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2013年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家罗思曼、谢克曼以及德国科学家祖德霍夫，以表彰他们发现细胞的囊泡运输调控机制。美国抗衰老医学研究会主席Klatz博士称：“外泌体是干细胞技术的下一个发展方向”。 那么，人们面临衰老时，干细胞外泌体正在发挥着怎么样的作用？科学家们又是如何利用干细胞外泌体来对抗衰老以及产生的相关疾病？ 本期向大家介绍一项重要的专题：外泌体可减轻脂肪炎症和肥胖现象。 中国肥胖人数跃居世界第一 丰衣足食，曾是几辈中国人为之奋斗的生活目标，几十年来，中国经济的腾飞促使国人的生活水平有了快速提高。到如今，对于大多数国人来说，穿暖吃饱已经不再是问题。国人也一改面黄肌瘦、骨瘦如柴的形象，身宽体胖的男人和粗腰肥臀的女人在城市大街上已随处可见——富起来的中国人也胖了起来。 英国的著名国际医学权威期刊《柳叶刀》，早在 2016年上半年发表的全球成年人体重调查报告就显示，中国的肥胖人口总数已经超过美国，跃居世界首位，中国的“肥胖时代”已全面来临。 对刚刚解决温饱问题不久的国人来说，胖点也没什么不好，但这种象征温饱和生活富足的胖却接着又给我们带来了新的难题和困惑——今天的世界，脂肪已是全民公敌。 肥胖引起的严重问题 因肥胖而带来的诸如心脑血管疾病、糖尿病、关节病、不孕不育、各种癌症等健康危机；因肥胖而造成的社会保障负担、经济负担，已成为世界性难题。在早先发达起来的西方国家中，肥胖就已不折不扣地成为了一种社会问题乃至于政治问题。 肥胖与代谢紊乱联系起来的机制很复杂，但是，脂肪组织衍生的分子失调可能是一个重要因素。许多研究集中于激素（如瘦素和脂联素）和循环脂质（如游离脂肪酸）以及明确定义的靶组织和肥胖相关疾病发展中的信号通路的作用。 肥胖会促进白色脂肪组织（WAT）的低度慢性炎症，导致胰岛素抵抗和代谢综合征，从而增加许多危及生命的疾病如II型糖尿病、心血管疾病甚至癌症的风险。脂肪性炎症的特征在于免疫细胞的募集和浸润，其中包括脂肪组织中的巨噬细胞和T细胞。 来自肥胖个体的白色脂肪组织WAT中不仅有巨噬细胞数量的增加，而且巨噬细胞向表达高水平的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和肿瘤坏死因子（TNF）-α的经典激活M1型极化，从而驱动胰岛素抵抗。而在瘦个体的WAT中，大多数巨噬细胞表现出表达白细胞介素（IL）-10和精氨酸酶-1（Arg-1）的M2激活态，这有助于维持局部免疫和代谢稳态。 通过各种方法在肥胖个体中恢复M2巨噬细胞后，有助于改善相关炎症和胰岛素抵抗。新的证据表明M2型巨噬细胞直接参与代谢稳态。最近的研究报道，在WAT中会出现褐色脂肪组织，可防止肥胖、糖尿病和代谢性疾病。有趣的是，已发现M2巨噬细胞释放儿茶酚胺以激活WAT中棕色脂肪组织（BAT）特异性解偶联蛋白1（UCP1）的表达，由此促进脂肪的燃烧消耗额外能量。 脂肪来源的干细胞（ADSCs），也称为脂肪来源的基质细胞，是间充质干细胞（MSC）在脂肪组织的基质血管部分（SVF）中的间充质干细胞（MSC）。脂肪干细胞具有多向分化为不同类型细胞的能力，如脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞。除了在组织修复和再生中的潜在应用之外，ADSCs还具有很强的免疫调节能力，如调节炎症或自身免疫性疾病（包括关节炎、结肠炎和自身免疫性糖尿病）。 在此前，研究人员已经发现ADSCs在调控与肥胖相关的炎症和代谢紊乱中的关键作用。来自内脏的WAT的ADSC使极化的巨噬细胞向抗炎M2表型重塑，从而重塑WAT中的免疫和代谢稳态。ADSCs分泌的可溶性因子似乎也主导着M2巨噬细胞的极化。然而，ADSCs与巨噬细胞之间联系的潜在机制仍有待揭示。 外泌体是由多囊泡内体来源并由细胞分泌的纳米级囊泡。除了与外泌体相关的标志物如TSG101、CD9、CD63和CD81之外，外泌体还携带各种生物分子，包括蛋白质、脂质和RNA。通过将这些货物运输到不同类型的细胞，外泌体介导细胞间的通讯并影响生理和病理情况。 MSC被认为是外泌体的大量生产者。作为MSCs生物学作用的延伸，外泌体在生物能量学、细胞增殖和免疫调节中起作用，以旁分泌或内分泌的方式作用于临近和远端区域地区。例如，骨髓MSC来源的外泌体在动物模型中对心肌缺血/再灌注损伤（IRI）具有保护作用，并且脂肪来源的MSC和其外泌体的可联合保护肾脏免受急性IRI损伤。因此，探索ADSC衍生的外泌体在肥胖、脂肪炎症和代谢紊乱中的潜在作用是非常有意义的。 在这项研究中，来自山东大学基础医学院的研究人员发现来自WAT的ADSCs分泌外泌体使巨噬细胞向表达高水平的Arg-1和IL-10的M2极化，该过程主要依赖外泌体转移活性STAT3来实现的。值得注意的是，ADSC衍生的外泌体处理的肥胖小鼠后表现出WAT炎症的减少，改善的代谢稳态和延缓肥胖进展。ADSC衍生的外泌体在WAT中驱动M2巨噬细胞的极化，进一步促进了WAT的作用，从而产生了上述有益的效果。
图：ADSC衍生的外泌体可改善高脂饮食喂养小鼠的WAT动态平衡。 另一项研究来自于南京医科大学附属妇产医院郭锡熔教授（目前单位上海交通大学医学院附属同仁医院）、季晨博教授2019年在自然杂志子刊Nature Reviews Endocrinology杂志（影响因子24.646）上发表综述，回顾了外泌体循环miRNA在代谢器官交流中作用的最新研究进展。讨论了外泌体循环miRNA的临床潜力，将其作为可行的生物标记物用于评估未来代谢性疾病的风险，以及作为肥胖症和相关疾病的治疗靶标。
越来越多的证据表明，外泌体miRNA可以作为一类新的内分泌因子。miRNA被定义为包含19-22个核苷酸的单链非编码RNA，在所有的真核细胞和某些病毒中都可以发现miRNA，它们通过与靶mRNA互补结合，在转录后水平上对基因表达产生负调控。成熟的外泌体miRNA在细胞内部形成，并在细胞质中发挥功能，并释放到动物的循环系统和各种体液中（例如尿液、唾液和淋巴液）。 值得注意的是，外泌体miRNA可以包装在称为细胞外囊泡的结构中。这些囊泡，包括外泌体和微囊泡，是细胞衍生的膜状结构，其中包含许多外泌体miRNA，并在细胞之间转移，从而建立细胞间通讯以及在远处的器官之间传播以促进器官间的物质和信息交流。另外，通过与RNA结合蛋白形成复合物以及围绕囊泡的脂质保护外泌体miRNA免受RNase降解。细胞外囊泡通过受体介导的内吞作用、吞噬作用或与靶细胞质膜的直接融合促进外泌体miRNA转运至远端器官和/或细胞。 重要的是，据报道患有代谢异常（例如，肥胖和T2DM）的患者与健康个体之间存在不同的循环外泌体miRNA谱。因此，循环外泌体miRNA有可能成为肥胖和相关代谢异常的生物标志物。与代谢作用及其组织和细胞来源相关的特定循环miRNA已引起研究人员的极大关注。此外，外泌体miRNA携带在细胞外囊泡中，可以影响邻近和远端细胞的各种功能。外泌体miRNA在代谢器官交流中的潜在作用为我们了解各种器官中与肥胖相关的并发症的机制提供了新的视角，并可提供新的和改进的治疗方法。 要点
图：循环miRNA是促进代谢器官交流的内分泌因子。脂肪组织被认为是循环miRNA的主要来源，miRNA的分泌主要包含在细胞外囊泡中进入循环。除了在脂肪组织中具有旁分泌作用的循环miRNA外，有证据表明它们还可以作为内分泌因子，影响远处器官的代谢状况，并促进脂肪组织、肝脏、骨骼肌、胰腺、心血管系统和肝细胞之间的代谢器官交流。对于进行性肥胖，脂肪组织的扩张和功能障碍将改变分泌的miRNA谱，从而影响循环的miRNA，并可能导致其他代谢器官的病理变化。在该图中，不包括已知从其他代谢器官（例如肝脏、骨骼肌和胰腺）分泌的miRNA，但值得在代谢器官交流中进行进一步研究。具有深橙色背景的miRNA是与肥胖相关的循环miRNA，但组织来源尚未明确。已知miR-92a（浅橙色）由棕色脂肪组织分泌。 表：肥胖和代谢性疾病中差异表达的外泌体循环miRNA
表：临床试验中基于外泌体miRNA的治疗方法
参考文献：Zhao H, Shang Q, Pan Z, Bai Y, Li Z, Zhang H, Zhang Q, Guo C, Zhang L, Wang Q. Exosomes From Adipose-Derived Stem Cells Attenuate Adipose Inflammation and Obesity Through Polarizing M2 Macrophages and Beiging in White Adipose Tissues. Diabetes. Ji C, Guo X. The clinical potential of circulating microRNAs in obesity. Nature Reviews Endocrinology. 2019 Oct 14. doi: 10.1038/s41574-019-0260-0. [Epub ahead of print] |
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