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糖尿病是一种多病因、多机制导致的，以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。随着病程进展，胰岛β细胞功 能衰竭，代谢紊乱进一步加重，出现糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病足、糖尿病神经源性膀胱等相关并发 症。目前糖尿病传统治疗药物的应用存在很大局限性，只能暂时控制血糖，而不能从根本上治愈。干细胞具有强大 的自我更新能力和多向分化潜能，因此在体内组织修复及再生方面发挥重要作用，为糖尿病治疗提供了新的思路及 可能发展方向。 国际糖尿病联盟指出，如果没有更有效的干预措施，全球糖尿病 患者预计2030年达到5. 78亿人，2045年将达到7亿人，其中 2 型糖尿病（T2DM）占比最高，达 90%~ 95%。目前的治疗方式控制饮食、加强运动、口服降 糖药物、胰岛素补充或替代治疗，都只能暂时保持血 糖的相对稳定状态，而不能从根本上解决高血糖及 长期高血糖引发的严重并发症。 胰岛移植或可解决 根本问题，但胰腺供体的有限来源及终身免疫排 斥问题又是诊治过程中难以解决的障碍。 而干细胞具有分化为产胰岛素细胞、改善胰腺再生和改善胰 岛素抵抗的潜能，为治疗糖尿病提供了可能的发展 方向。目前干细胞治疗2 型糖尿病的动物和人体研究取 得一定进展，各种干细胞来源不同其机制各异，间充质干细胞（MSCs）是研究最多的细胞，MSCs 治疗可 能代表了优化2 型糖尿病血糖控制的新途径。 间充质干细胞治疗糖尿病的可能机制 糖尿病是一种绝对或相对胰岛素缺乏导致的以 慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其中 2 型糖尿占比 90%～95%。 目前治疗药物包括磺脲类、双胍类、α 葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-Ⅳ抑制剂、SGLT-2抑制剂、 GLP-1受体激动剂、胰岛素等药物，但这些传统的治 疗方法存在各自的局限性，而且只能暂时控制血糖， 不能从根本上治愈 2 型糖尿病。 间充质干细胞治疗糖尿病是一 种基于细胞的治疗方法，其自身的可再生、分化潜能 以及免疫抑制特性，已在2 型糖尿病中显示出较好的治 疗效果，为治疗糖尿病提供了新的思路及可能的发 展方向。 大量动物实验及临床研究表明，间充质干细胞是治疗2 型糖尿病的新方法，其可能机制包括： ①逆转 β 细胞 去分化，从而减轻β细胞功能障碍、保护内源性胰岛 β 细胞； ②干细胞移植后归巢到受损胰腺并分化为 胰岛β细胞； ③向炎症微环境迁移，产生抗炎细胞因 子，减轻炎症反应，减少脂肪组织和肝脏中的脂肪含 量，增加胰岛β细胞数量； ④通过内皮细胞的分化潜 能及旁分泌作用促进胰岛细胞再生； ⑤改善胰岛素 抵抗； ⑥分泌多种细胞因子，进一步诱导胰岛α细胞 转变为 β 细胞，减少胰高血糖素分泌增加胰岛素分 泌以降低血糖。外泌体通过 AMPK 通路激活自噬， 改善2 型糖尿病大鼠肝脏糖脂代谢，需进一步验证。 间充质干细胞治疗糖尿病并发症的可能机制 间充质干细胞治疗糖尿病肾病的可能机制 糖尿病肾病是糖尿病主要 的微血管并发症之一，也是终末期慢性肾病的重要 死因之一。
2型糖尿病患者的早期杀手 虽然可通过严格控制血糖、血压可一定 程度上延缓糖尿病肾病的发生发展，但无法完全阻止疾病 的进展。近年来，间充质干细胞被认为是很有前景的治疗糖尿病肾病疗法之一。目前认为，间充质干细胞对肾脏保护作用的可能机制包 括：
② 间充质干细胞可明显改善肾脏纤维化延缓肾损伤； ③通过调节炎症 和免疫反应、旁分泌多种细胞因子而延缓肾脏损 害； ④脂肪来源的间充质干细胞释放的外泌体中 miR-26a5p，可通过靶向 TLR4、钝化 NF-κB 通路和下调血管 内皮生长因子 A（VEGFA）来保护高糖诱导的 MP5 细胞免受损伤； ⑤ 间充质干细胞治疗糖尿病肾病可能亦与维持M1/M2 巨噬细胞平衡、抑制炎症、外泌体诱导的自 噬保护作用相关。 间充质干细胞治疗视网膜病变的可能机制 视网膜病变是一种因高血 糖及随之发生的代谢异常引起的微血管病变，严重 者会导致失明。 目前的治疗包括改善代谢异常、维 持血流动力学稳定、后期激光光凝、眼内抗血管内皮 生长因子等治疗，但疗效有限，而且多数是针对疾病 晚期的相关干预措施。
视网膜病变 研究者通过构建视网膜病变早期模 型，利用间充质干细胞特点研究 间充质干细胞在视网膜病变中的疗效。目 前认为，间充质干细胞对视网膜保护作用可能机制包括： ① 间充质干细胞通过特定条件下微环境诱导生成视网膜神经 样细胞以替代凋亡细胞，同时间充质干细胞通过旁分泌作 用产生神经保护因子，达到视网膜神经保护作用； ②干细胞是一种能将自身正常线粒体转移至周围受 损线粒体的细胞，可影响受损靶细胞的增殖、分化及 衰老，进而对视网膜起到保护作用； ③有尚未完全阐 明的免疫调节作用，包括 间充质干细胞介导的生长因子、趋 化因子等活性物质的分泌、细胞—细胞直接接触、 抑制 T 细胞增殖作用、抑制 CD4 + T 细胞分化为促炎 性细胞系，改善破坏性炎症反应； ④ 间充质干细胞能分 化为内皮样细胞、分泌血管生成相关因子调节视网 膜病变的血管形成起到保护视网膜血管的作用； ⑤ 间充质干细胞分化成胰岛素分泌细胞降低血糖、抑制炎 症反应、免疫调节作用； ⑥间充质干细胞 来源的外泌体 具有延迟炎症反应和血管形成、修复和保护视网 膜作用。 间充质干细胞治疗糖尿病足的可能机制 糖尿病足是糖尿病危害 最大、花费最高的慢性并发症之一，严重者需截肢。目前治疗措施主要是控制血糖、局部清创换药、抗炎、改善供血、营养神经、负压吸引、高压氧治疗、严 重者行下肢血流重建，但对于严重患者治疗效果 有限。大量动物实验及临床研究表明，间充质干细胞是治疗 糖尿病足的新方法，其可能机制包括：
①间充质干细胞抑制促炎型 T细胞并分泌白细胞介素 1α或 1β、肿瘤坏死因子 α 等细胞因子抑制 T 细胞激活、分泌免疫球蛋白在伤 口处对抗炎症、减少促炎型 M1 型巨噬细胞增加抗炎型 M2 型巨噬细胞、减少活性氧簇等途径发挥免 疫调节作用； ②归巢效应直接分化伤口组织促进 伤口愈合； ③间充质干细胞通过自分泌及旁分泌血管内皮生 长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、表皮 细胞生长因子（EGF）等直接或间接促进血管新生， 恢复血供、刺激肉芽组织增生； ④间充质干细胞 分化为内 皮细胞及角化细胞促进上皮细胞再生，通过趋化因 子受体及蛋白激酶信号通路迁移到伤口修复损伤组织； ⑤间充质干细胞 分泌一种良好的运输载体—外泌体， 在组织修复过程中发挥重要作用。 目前研究来看，脂肪来源的间充质干细胞虽然具有更好的抗凋亡特性，但是不易提取，数量有限；脐带来源的间充质干细胞倍增所需时间短，存活时间较长，分布广泛、易于提取，是当前间充质干细胞的主要来源；骨髓来源的 MSCs 无免疫限制，且肌肉注射效果好，但随年龄增长其分化潜能和数量呈下降趋势，所以尽量避免从年老体弱者提取间充质干细胞。 综上所述，糖尿病及相关并发症危害巨大，目前 传统治疗效果有限，且价格昂贵。近年伴随干细胞 的深入研究，利用干细胞治疗恢复胰岛功能为糖尿 病患者带来新的希望。其中 MSCs具备强力自我增 殖、分化潜能、免疫调节等特点，且易于在体外分离 和扩增，培育周期较短，免疫原性低，免疫排斥少，作 为成体干细胞规避了伦理问题，使其成为细胞治疗 的理想选择，或进一步发掘像间充质干细胞衍生的外泌体及与之联合等新的治疗方法。 |
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