肾细胞癌的病理学 Cite this chapter Francis, F., Zhou, M. (2020). Pathology of Renal Cell Carcinoma. In: Libertino, J., Gee, J. (eds) Renal Cancer. Springer, Cham. https:///10.1007/978-3-030-24378-4_4
肾细胞癌的病理学
肾细胞癌（RCC）是由肾小管上皮引起的肿瘤。它包括一组具有不同临床、病理和分子特征以及不同预后和治疗反应的异质性病变。本文综述了2016年世界卫生组织（WHO）肾脏肿瘤分类认可的RCC主要组织学亚型的病理和分子特征及其临床意义。我们还讨论了几种新描述的RCC亚型和与遗传性癌症综合征相关的RCC。还强调了各种组织学参数的预后意义。 介绍 从肾肿瘤的常规病理学检查中获得的许多组织学参数提供了宝贵的预后价值。在目前的WHO分类中，主要的组织学变异，即透明细胞、状细胞、恐色性和肿瘤细胞瘤，占肾细胞肿瘤的90-95%[ 1 ]。该分类还包括一些不太常见的类型，其中几种如MiT家族易位，微管囊和琥珀酸脱氢酶缺乏的RCC被新引入2016年版的WHO分类和“未分类类型”。这些肿瘤类型代表了临床上最常见的RCC亚型。然而，许多其他不太常见的RCC亚型已被描述为具有不同的临床，病理和遗传特征，并且将来可能会发现其他亚型。随着肾肿瘤的分子机制越来越明确，分子分类可能最终取代形态学分类。临床，病理和遗传特征的结合最终将使泌尿科医生和肿瘤学家能够预测个体肿瘤行为，并将患者分层为更复杂的风险组，最终提供个性化和精确的管理和治疗方案。据估计，2018年美国有65，690例肾癌新发病例和14，970例死亡，分别是男性和女性中第六和第十常见的癌症类型[ 2]。肾细胞癌（RCC）起源于肾小管上皮细胞，占成人原发性肾肿瘤的90%以上。它包括一组具有不同临床，病理和分子特征以及各种预后意义和不同治疗选择和反应的异质性肿瘤。因此，准确分类肾肿瘤至关重要。在本章中，我们回顾了当前WHO 2016年肾肿瘤分类中公认的RCC主要组织学亚型的病理和分子特征[ 1]。我们还讨论了几种新描述的与遗传性癌症综合征相关的RCC和RCC亚型。还将强调各种组织学参数的预后意义。 RCC的病理分类 除了提供准确的诊断外，RCC的病理检查还为治疗提供了相关的预后信息和指导。 目前2016年世卫组织对RCC的分类[ 1 ]是早期海德堡[ 3 ]和罗切斯特分类[ 4 ]的后续，后者反过来代表了美因茨分类的扩展[ 5 ]。目前的分类强调RCC的异质性，并根据独特的形态学和遗传特征定义了不同类型的RCC。WHO分类代表了与早期分类的重大变化，在早期分类中，肿瘤被视为一个相对统一的组，并将遗传特征纳入分类。 在目前的世卫组织分类中，主要的组织学RCC亚型，即透明细胞、状和恐色性RCC，占肾癌的90-95%（表 4.1 ）。该分类还包括一些不太常见的类型，包括低恶性潜能的多房囊性肾肿瘤、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌相关的RCC、集束管癌、肾髓样癌、MiT家族易位癌、琥珀酸脱氢酶缺乏的RCC、粘液性肾小管和纺锤体细胞癌、肾小管和纺锤体细胞癌、小管囊性RCC、获得性囊性疾病相关性RCC和透明细胞状RCC。该分类中保留的一个重要类别是“未分类类型”，当肿瘤不容易适应任何公认的亚型时，就会分配该类别。这个未分类的组可用于定义一组肾癌，如果与其他组织学亚型明显不同，则该组的临床病理学和分子特征尚未明确定义。这14种肿瘤代表了临床上最常见的RCC亚型。然而，最近还描述了其他肾癌，其临床，病理和遗传特征与这14种肿瘤不同，并且将来可能会发现其他肾癌。随着肾肿瘤的分子机制越来越明确，分子分类将补充并最终取代形态学分类。 RCC亚型的病理和分子特征 肾细胞癌，透明细胞类型（CCRCC） 临床特征 CCRCC 是最常见的组织学亚型，占所有 RCC 的 60-70%。虽然它可能发生在所有年龄组，但它最常影响60至70岁年龄的患者，男女比例约为2：1[ 1 ]。大多数CCRCC偶尔出现;然而，2-4%的病例表现为遗传性癌症综合征的一部分，包括von Hippel-Lindau综合征、Birt-Hogg-Dube综合征和体质染色体3易位综合征[ 6 ， 7 ， 8 ]。一般来说，家族性CCRCC在较年轻时就诊，并且更有可能是多灶性和双侧的。 病理学 粗略地说，CCRCC通常表现为单侧和单中心，圆形和边界清楚的肿块，具有纤维囊。平均直径为6.2厘米;然而，由于广泛使用放射成像技术，越来越多的小病变被检测到。切割表面通常具有特征性的金黄色，具有不同程度的出血，坏死，囊性变性和钙化（图 4.1a ）。双侧和/或多中心性见于<5% 的散发性 CCRCC 病例，但更常见于遗传性癌症综合征。
清除细胞肾细胞癌。（a ）严重地，肿瘤是一个限制良好的固体肿块，具有特征性的亮金黄色。（b ）透明细胞RCC由肿瘤细胞的致密巢组成，其透明细胞质由精细的树枝化脉管系统分离 在显微镜下，肿瘤细胞排列在紧凑的巢，片状或肺泡或腺泡结构中，由薄壁血管隔开。肿瘤细胞具有透明的细胞质（图 4.1b ），因为在组织加工和载玻片制备过程中损失了丰富的细胞质脂质和糖原含量，从而赋予了空洞或清晰的外观。在高级别和分化不良的肿瘤中，细胞不再显示细胞质清除，而是获得颗粒状嗜酸性细胞质。在高级别地区，典型肺泡或腺泡生长模式的丧失是相当常见的，并且可能发现实性组织学，有时是横纹样，状或结节样组织学。约 5% 的病例发生结节样分化，被认为是预后不祥的高级别肿瘤。 分子遺傳學 近90%的散发性CRCCC携带染色体3p改变，包括几个重要基因的缺失，突变或启动子甲基化，包括染色体3p25-26上的von Hippel-Lindau （VHL ）基因。基因组分析最近发现，3p位置还包含其他重要的肿瘤抑制基因，这些基因在15-40%的散发性CRCCs中丢失或突变[ 9 ]。这些基因主要参与染色质重塑复合物，包括PBRM1 、SETD2 和BAP1 基因[ 10 ]。BAP1突变的CCRCC往往等级较高，临床病程积极，结局较差[ 11 ]。CCRCC中与较差结局相关的其他细胞遗传学改变包括染色体14q、4p和9p的丢失[ 12 ]。 在 18%-82% 的散发性 CCRCC 病例中发现了 VHL 基因的体细胞突变。据报道，高达98%的病例在VHL 位点杂合性丧失[ 13 ， 14 ， 15 ]。在 5-20% 无基因改变的患者中检测到导致基因失活的 VHL 基因启动子的高甲基化。绝大多数显示体细胞VHL 突变的CCRCC在第二个VHL 位点也表现出等位基因丢失或杂合性（LOH）丢失，这与Knudson的肿瘤发生双命中模型一致。 VHL蛋白在细胞对缺氧的反应中起关键作用[ 16 ]。缺氧诱导因子（HIF）是一种转录因子，其细胞水平受VHL调节。在正氧条件下，HIF被羟基化，野生型VHL蛋白结合并靶向这种形式的HIF，用于蛋白酶体中泛素介导的降解。因此，在正常氧条件下，HIF水平在正常细胞内保持低水平。然而，在缺氧条件下，HIF不羟基化，不能被VHL识别，因此会积聚。这反过来又激活了许多下游缺氧驱动的基因，包括促进血管生成（血管内皮生长因子[VEGF ]和血小板衍生生长因子β[PDGF-β ]），细胞生长或存活（转化生长因子α[TGF-α ]），厌氧代谢（Glut-1 ），酸碱平衡（CA IX ）和红细胞生成（促红细胞生成素）的 基因).在此过程中，许多细胞内信号转导途径被激活，包括PI3激酶-Akt-mTOR途径和Ras/Raf/ERK/MEK途径，它们参与各种细胞过程，包括细胞增殖、存活和分化[ 16 ， 17 ]。这些信号转导途径通过刺激应对缺氧的正常细胞的血管生成和代偿性代谢变化而起着有益的作用。当VHL 基因通过突变或启动子高甲基化而失活时，不会产生功能性VHL。最终结果是上述细胞过程的激活，这些过程不再受正常生理机制的控制，因此有助于肿瘤发生和CCRCC的许多临床表现。这些机制的阐明使得开发在这些途径中特异性起作用的靶向疗法成为可能。这些靶向这些途径关键成分的药物已经在临床试验中进行了研究，并被批准用于晚期CCRCC患者，并且它们还使用中和抗体贝伐珠单抗靶向VEGF[ 18 ];VEGFR和PDGFR使用酪氨酸激酶的小分子抑制剂，如索拉非尼和舒尼替尼;EGFR使用厄洛替尼;和使用替西罗莫司的mTOR[ 19 ， 20 ]。最近，靶向程序性细胞死亡1受体的nivolumab等免疫检查点抑制剂已被批准作为晚期CCRCC的二线治疗[ 21 ]。 预后 在CCRCC中，约50%为I期和II期，45%为III期，不到5%为IV期。CCRCC 患者的预后最准确由分期确定。在阶段内，等级（核级）具有很强的预测能力。曾经被认为是组织学类型的结节样转化，现在被认为是高级别进化的反映，当存在时，对生存率有显着的不利影响，很少有患者存活到5年。 肾细胞癌， 乳头状 类型（状RCC，PRCC） 临床特征 PRCC是第二常见的RCC类型，占RCC的15%左右。虽然性别和年龄分布与CCRCC相似，但形态学外观和预后却大不相同。状RCC预后更好，5年生存率接近90%[ 22 ]。绝大多数肿瘤偶发，但有些肿瘤在遗传性状肾癌（HPRCC）家族成员中发生[ 6 ， 7 ]。 病理学 粗略地说，PRCC通常表现为封闭在假荚膜内的严格限制的肿块。一些肿瘤出现完全坏死和易碎（图 4.2a ）。PRCC 比其他类型的 RCC 更可能是双侧和多灶性的。
乳头状 肾细胞癌。（a ）严重肿瘤具有厚的纤维囊，并且具有广泛的坏死性。（b ） 1型PRCC由组成，被单层肿瘤细胞覆盖，细胞质稀少，细胞核较低。（c ）2型肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性粒细胞质和大的假分层核，核仁突出 在显微镜下，PRCC由不同比例的，肾小管和小管组成（图 4.2b ）。偶尔，它具有紧密包装的小管或，并赋予固体外观。的特征性包含由泡沫组织细胞浸润的脆弱纤维血管核心。坏死、出血、急性和慢性炎症、含铁血黄素沉积和假单胞菌体常见。根据组织学，PRCC进一步细分为2个形态变异[ 23]。占PRCC的约2/3，1型肿瘤含有细小的，衬有单层肿瘤细胞，细胞质稀少和低级别细胞核（图 4.2b）。相比之下，2型PRCC中的很大，并且衬有具有丰富嗜酸性粒细胞质的细胞和具有突出核仁的大假分层核（图 4.2c）。然而，最近的研究发现，2型PRCC是一个异质性群体。一些具有特定遗传改变的肾脏肿瘤，如 HLRCC 相关 RCC、MiT 家族易位 RCC、TSC 突变的 RCC 和富马酸水合酶缺乏的 RCC，可能具有一些 2 型特征，在诊断为 2 型 PRCC 之前，应考虑并排除这些肿瘤。 分子遺傳學 7三体性或四体性、17三体性以及Y染色体丢失（男性）是PRCC最常见的细胞遗传学改变[ 24 ]。3号、12号、16号、20号染色体和其他染色体的额外增益通常与肿瘤进展有关。1 型和 2 型 PRCC 具有不同的遗传特征。最近的TCGA研究[ 25 ]证实，1型PRCC的特征在于涉及MET 基因的细胞信号传导改变。MET 基因突变或其他影响其活性的改变在81%的1型PRCC中被发现。这一发现表明，有可能使用MET细胞信号通路的特异性抑制剂治疗1型PRCC，包括MET/VEGFR抑制剂前替尼，目前正在PRCC和其他癌症类型的II期临床试验中进行测试。发现2型PRCC在遗传上更具异质性，其特征在于CDKN2A 沉默，SETD2 突变和NRF2-抗氧化反应元件途径的表达增加。在 2 型 PRCC 的不同亚组中发现了 CpG 岛甲基化表型 （CIMP），该亚组与最不利的结局相关。在检查的所有2型PRCC中，25%的CDKN2A表达降低，CDKN2A 是一种调节细胞周期的肿瘤抑制基因。CDKN2A表达的丧失也与较差的结局相关。 预后 乳头状 RCC 在肾切除术后肿瘤复发和癌症死亡的总体风险较低。1 型 PRCC 患者比 2 型肿瘤患者预后更好。然而，结局的预测因子似乎与分期和核分级有关，而乳头状 RCC 本身的形态学细分似乎并不能提供显著的预测潜力。然而，认识到具有状结构的RCC内的多样性，特别是遗传差异，可以更好地理解该亚型并导致更好的分类系统。 肾细胞癌，嫌色细胞 （嫌色细胞 RCC，ChRCC） 临床特征 ChRCC约占RCC的5%，据信起源于聚集管的插层细胞[ 29 ]。ChRCC 可发生于年龄范围较广的患者。男性和女性受到的影响几乎相同。预后明显优于CCRCC，<5%的患者可复发，大多数病例偶发，而一些家族性病例与Birt-Hogg-Dube综合征相关。 病理学 ChRCC通常是一种孤立的，限制良好的非包封质量，具有均匀的浅棕色固体切割表面。出血和/或坏死不常见。在大肿瘤中可见中央星状瘢痕（图 4.3a ）。
嫌色 肾细胞癌。（ a ） 粗略地说，它是一种有限制的、非包封的物质，具有均匀的浅棕色切割表面。（ b ）大肿瘤细胞和多边形肿瘤细胞具有细网状细胞质，细胞边缘突出，核不规则，核周清除 在显微镜下，肿瘤细胞通常排列在具有微管囊结构的固体片中。典型的ChRCC肿瘤由大细胞和多边形细胞组成，由于许多细胞质微囊泡和突出的“植物细胞样”细胞膜，具有细网状细胞质。细胞核通常不规则、色素沉重，并伴有核周晕纹（图 4.3b ）。肿瘤主要由具有强烈嗜酸性粒细胞质的细胞组成，称为嗜酸性粒细胞变异。然而，两种变异之间的临床特征没有实质性差异。 分子遺傳學 ChRCC存在广泛的染色体丢失，最常见的是Y、1、2、6、10、13、17和21号染色体[ 32 ]。偶尔，ChRCC发生在Birt-Hogg-Dube综合征中，其特征在于编码蛋白卵泡蛋白的17p11.2上的Birt-Hogg-Dube （BHD） 基因突变[ 33 ]。然而，BHD 突变很少见于散发性ChRCC。有人提出，ChRCC可能在获得额外的细胞遗传学异常后从肿瘤细胞瘤演变而来[ 34 ]。TCGA最近进行的全面分子分析发现，在一个重要病例亚群中，存在涉及线粒体DNA以及P53 和PTEN 基因的多个体细胞突变，TERT 启动子区域的重排。 预后 这些肿瘤的预后通常被认为是有利的，除非在一小部分可以显示侵袭行为并伴有局部复发，转移和/或疾病死亡的亚群中。具有不良结局的亚组按系列（部分与病例选择有关）变化，疾病死亡率从无到15%不等。在多因素分析中，肌瘤样转化、显微镜肿瘤坏死和较高的pT分期被确定为侵袭性生物学行为的独立预测因子 肾细胞癌的其他不常见亚型 其他亚型的RCC不常见，总共占肾脏RCC病例的<5%。然而，它们具有与前面讨论的更常见类型不同的临床，病理和遗传特征。表 4.2 总结了这些不常见的RCC亚型的临床，病理和遗传特征。还有其他几个实体是最近才确定的和/或数据有限，因此未列入2016年世卫组织分类。表 4.3 中回顾了其中几个实体。 表4.2 2016年WHO分类中不常见RCC亚型的临床、病理和遗传特征 表 4.3 新发和临时性肾细胞癌（2016年WHO分类 肾细胞癌，未分类类型 RCC，未分类类型，是RCC名称的术语，不适合世卫组织分类中任何公认的RCC类别。重要的是要了解这是一个诊断类别，而不是一个真正的生物实体。这些肿瘤代表一个异质性组，具有定义不明确的临床，形态学或遗传特征，因此不能使用当前标准进行分类。大多数（但不是全部）未分类的肿瘤分化不良，并且与预后不良有关。随着我们对RCC的理解的提高，这一类别注定会减少，甚至可能最终消失。 遗传性癌症综合征中的肾细胞癌 不到5%的RCC发生在遗传性癌症综合征的情况下，包括von Hippel-Lindau病（VHLD）、遗传性状肾细胞癌（HPRCC）、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）、Birt-Hogg-Dube（BHD）综合征，以及其他诸如家族性嗜铬细胞瘤副神经节瘤综合征和结节性硬化症复合体.每种遗传性癌症综合征都使患者易患不同的RCC亚型，这些亚型通常发生在较年轻时，并且双侧和多灶性发生率高于散发病例。 冯·希佩尔-林道病 VHLD是一种常染色体显性遗传性疾病，伴有红斑病，包括CCRCCs、中枢神经系统血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺囊肿和内耳淋巴囊肿瘤[ 38 ]。它是由VHL 基因中的种系突变引起的。VHLD患者出生时在其中一个等位基因中具有种系缺陷，第二个等位基因被体细胞突变失活。VHLD 的肾脏病变始终为 CCRCC，并且倾向于双侧和多灶性。在切除的肾脏标本中可以鉴定出数十个甚至数百个微观肿瘤病灶。VHLD 相关 RCC 发生早期，平均发病年龄为 37 岁，而散发性 CCRCC 为 61 岁。虽然转移通常只发生在肿瘤大于3 cm时，但RCC仍然是这种综合征的主要死亡原因。然而，肾受累的VHLD患者在10年生存期方面的表现优于散发性患者。 遗传性状肾细胞癌 （HPRCC） HPRCC是一种遗传性肾癌，其特征是易患1型组织学的多个双侧状肾肿瘤。迄今为止，肾脏是这些患者唯一受累的器官[ 40 ]。HPRCC 与染色体 7q31 上 c-met 原癌基因的酪氨酸激酶结构域中的种系突变有关。c-met 基因编码肝细胞生长因子（HGF）的细胞表面受体蛋白，并具有酪氨酸激酶活性。功能获得突变导致有助于癌变的激活细胞过程，包括血管生成，细胞运动，增殖和形态分化。MET的酪氨酸激酶结构域是一个有希望的治疗靶点（图 4.4 ）。
几种不常见的肾细胞癌亚型。（a ） 集集性导管癌由高级肿瘤细胞组成，这些肿瘤细胞形成复杂的小管或肾小管结构，嵌入在明显可变形的基质中。（b ） 粘液性肾小管和纺锤体细胞癌由细长的脊髓和塌陷的小管组成，其狭缝状空间嵌入浅嗜碱性粘液样背景中。肿瘤细胞具有低等级的核特征。（c ） Xp11.2/TFE3易位性肾细胞癌，其特征性状结构衬有肿瘤细胞，具有丰富的部分透明、部分嗜酸性粒细胞质和高级别细胞核。也存在假单胞菌钙化。（d ） 肾小管囊肾细胞癌由紧密排列的小管和囊肿组成，由薄的纤维隔隔。衬里肿瘤细胞具有霍布蜗外观和突出的核仁（插入，高放大）。（e ） 透明细胞状肾细胞癌包括小管和短，内衬有透明细胞质和低级别细胞核的细胞，后者的特征是朝向腔内表面排列。（f ） 获得性囊性疾病相关性肾细胞癌由具有丰富嗜酸性粒细胞质的细胞簇状巢组成。具有“太阳爆裂”外观的草酸钙晶体经常在肿瘤中发现 遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC） HLRCC是一种常染色体显性遗传性癌症综合征，其特征为皮肤平滑肌瘤和早发性子宫平滑肌瘤、偶发性子宫平滑肌肉瘤和RCC。这些患者的肾肿瘤具有侵袭性，即使肿瘤很小，也可能出现早期转移。根治性肾切除术（包括肾上腺切除术和局部淋巴结切除术）是治疗选择。肿瘤通常表现为侵袭性，频繁转移到局部淋巴结、肾上腺、肝脏或肺[ 41 ， 42 ， 43 ]。严重的是，肾肿瘤通常是孤立的和单侧的，并形成一个固体肿块，具有频繁的次要囊性成分。组织学上，肿瘤特征性地表现出状、肾小管状、肾小管状、实性和囊性结构的混合结构[ 41 ， 42 ]。有时，也可观察到集合管癌样或肾小管囊癌样模式[ 42 ]。具有突出嗜酸性粒细胞核的大核最典型的特征病灶被透明晕（巨细胞膜包涵体样）包围（图 4.5a ）[ 41，42 ， 43 ]。这些核特征也可能在子宫平滑肌瘤中观察到。免疫组织化学方面，HLRCC肿瘤显示弥漫性、强核和细胞质S-（2-琥珀酸）-半胱氨酸（2SC）蛋白（图 4.5b ），这种染色模式在其他高级别RCC中不存在，被认为是HLRCC的诊断[ 42 ]。然而，这种抗体在市场上没有。在遗传学上，除1号染色体上的FH种系突变（1q42.3–43）外，还观察到富马酸水合酶（FH）基因的体细胞突变或杂合性丧失[ 41，42 ， 43 ]。在克雷布斯循环中，需要FH将富马酸盐转化为苹果酸盐，FH 的失活会损害它，从而激活厌氧代谢并上调HIF和缺氧诱导基因。最近有人提出“FH缺乏”RCC一词，用于那些具有上述典型组织形态和免疫组化特征但缺乏或不确定的临床或家族史和遗传状态信息的肿瘤[ 44 ]。疑似病例应通过FH基因测序进行确认。
遗传性平滑肌瘤病/肾细胞癌综合征中的肾细胞癌。（a ）肿瘤细胞具有大核，具有突出的嗜酸性粒细胞核，周围有清晰的光晕。（b ） 免疫组织化学上，肿瘤细胞表现出弥漫性和强核和细胞质S-（2-琥珀酸）-半胱氨酸（2SC）蛋白 遗传性嗜铬细胞瘤副神经节瘤综合征中的肾细胞癌 遗传性嗜铬细胞瘤副神经节瘤综合征是一种外显不完全的常染色体显性遗传综合征，由形成线粒体内膜上线粒体复合物2的琥珀酸脱氢酶（SDH）4个亚基之一的种系突变引起。SDH复合物在克雷布斯循环中起着至关重要的作用。四个亚基（SDHA、B、C 或 D）中的任何一个的突变都会导致遗传性副神经节瘤/嗜铬细胞瘤综合征，使患者易患嗜铬细胞瘤、副神经节瘤或胃肠道间质瘤和 RCC。SDHB在绝大多数情况下是突变的。这种肿瘤往往会影响年轻人。肿瘤被严重限制，切口表面呈现棕褐色至棕色。可见囊性改变。组织学上，肿瘤由具有嗜酸性粒细胞质的立方体至椭圆形细胞组成，并且由于存在胞浆内液泡（图 4.6a ），超微结构研究表明其为巨型线粒体。其形态可让人联想到肾肿瘤细胞瘤，但核异型性通常大于肿瘤细胞瘤，并且缺乏均匀的细胞质粒度。细胞核通常为低级别，但可能发生包括结瘤样改变在内的高级别细胞核。在免疫组化方面，肿瘤细胞对 PAX8 和 AMACR 呈阳性，但对 SDHB 染色呈阴性。由于任何SDH亚基中的突变都会破坏线粒体复合物2的稳定性并导致SDHB蛋白的丢失，因此SDHB IHC已被证明是筛选SDH突变的非常有效的方法（图 4.6b ）。手术切除是治疗的选择。无高级别成分或凝血性坏死的肿瘤表现为惰性，但去分化或年轻成人的肿瘤可能表现为侵袭性。
琥珀酸脱氢酶缺乏性肾细胞癌。（a ）肿瘤由具有嗜酸性粒细胞质的立方体至椭圆形细胞组成，并且由于存在胞浆内液泡而出现“气泡状”外观。（b ） 肿瘤细胞免疫组化染色SDHB阴性。注意血管内皮细胞的 SDHB 呈阳性，伴有棕色块状颗粒染色 结节性硬化症复合体（TSC）中的肾肿瘤 结节性硬化症复合物（TSC）是一种常染色体显性遗传综合征，伴有肿瘤抑制基因TSC1 和TSC2 的灭活突变，影响中枢神经系统和其他器官[ 49 ， 50 ]。在肾脏中，TSC最常与血管肌脂肪瘤的发展有关（在约80%的病例中）。RCC发生于2-4%的患者[ 51 ， 52 ， 53 ]，年轻时以女性为主，半数患者出现多发性病变。这些患者表现为多种肿瘤，包括透明细胞 RCC、状 RCC、嗜色性 RCC、未分类 RCC 和肾肿瘤细胞瘤，以及新描述的实体，如肾血管肌腺瘤（或 RCC 伴平滑肌基质）、疏色 RCC 样、嗜酸性粒细胞-固体囊性形态和混合性肿瘤/嗜铬细胞/恐色性肿瘤 （HOCT）。并发肾血管肌脂肪瘤很常见（另请参见下文“血管肌脂肪瘤”中的讨论）。免疫组织化学方面，肿瘤细胞对PAX8、细胞角蛋白7、CD10、维门汀和碳酸酐酶IX显示阳性染色，但HMB45、SDHB、TFE3和AMOCR染色的染色呈阴性[ 51 ， 52 ]。通过FISH分析，在少数情况下观察到7号和17号染色体的增益。对于治疗，已经对大多数患者进行了手术切除。这些肿瘤通常追求惰性临床病程，但已有淋巴结转移的报道。最近，据报道，在TSC中具有与RC相似的形态特征的散发性肾肿瘤在TSC1，TSC2和mTORC1基因中具有体细胞突变，并且被认为是TSC中RCC的散发对应物。 Birt-Hogg-Dube Syndrome （BHD） RCC也是Birt-Hogg-Dube综合征的一部分，这是一种常染色体显性疾病，其特征为良性皮肤肿瘤（纤维滤泡瘤、毛囊毛滴虫和皮肤标签）、肾上皮肿瘤、肺囊肿和自发性气胸[ 54 ]。肾肿瘤通常是多灶性和双侧肿瘤，最常见的是混合性肿瘤（50%），同时具有ChRCC和肿瘤细胞瘤的特征，但两者均无诊断[ 55 ]。肾肿瘤还可以包括 ChRCC （33%）、肿瘤细胞瘤 （5%），偶尔还包括 CCRCC 或 PRCC。BHD 是与该综合征有关的基因，位于17p11.2上，是一种潜在的肿瘤抑制基因，编码蛋白滤泡蛋白。肿瘤（杂交性肿瘤、ChRCC 和肿瘤细胞瘤）通常具有良好的预后。 常见的良性肾肿瘤 状腺瘤 根据2016年WHO的定义，状腺瘤是未囊化的上皮肿瘤，大小可达15mm（1.5 cm），具有状和/或肾小管结构，由具有低级别核的肿瘤细胞组成[ 1 ]。最大尺寸从先前定义的5 mm增加到WHO最新定义的15 mm，因为高达15 mm的肿瘤几乎从不转移。 临床特征 状腺瘤是最常见的肾细胞肿瘤，常被视为肾切除术标本或尸检时的偶然发现。在一项尸检研究中，在 70 岁以上的患者中，高达 40% 的患者发现了状腺瘤。其发病率随着年龄的增长而增加，在长期透析的患者中也随之增加。 病理学 状腺瘤表现为小（<15 mm），范围良好，肾皮质中的黄色或白色结节。它们具有状、管状或肾小管状状结构，类似于状 RCC，但通常未囊化。肿瘤细胞具有均匀的小核和不显眼的核仁，相当于WHO / ISUP 1级或2级核。 分子遺傳學 腺瘤与PRCC有许多共同的遗传改变。两者都有7号和17号染色体的增益以及男性Y染色体的损失。PRCC 获得额外的遗传改变，包括 12、16 或 20 三体性。细胞遗传学发现支持状腺瘤是PRCC前兆的假设。 肾肿瘤细胞瘤 临床特征 肾囊细胞瘤占手术切除的非尿路上皮肾肿瘤的 5%。患者的年龄差异很大，在生命的七十年中发病率达到峰值。男女比例为2：1。大多数病例为散发性病例，但据报道家族性病例与 Birt-Hogg-Dube 综合征和家族性肾肿瘤细胞瘤综合征相关。 病理学 肿瘤细胞瘤通常是孤立的，并且具有良好的局限性，并且具有不同程度的包膜。切割表面呈现出特征性的均匀桃花心木棕色（图 4.7a ）。在1/3的病例中可以看到中央星状瘢痕，更常见于较大的肿瘤。超过 10% 的病例为多灶性或双侧。
肾上腺细胞瘤。（a ） 粗略地说，它是一个孤立的、有良好限制的、非包封的块状物，具有均匀的深褐色切割表面。（b ）它由嵌套在松散基质中的明亮嗜酸性粒细胞组成。肿瘤细胞均匀，圆形至多边形，具有颗粒状嗜酸性粒细胞质和规则的圆形细胞核 在显微镜下，肿瘤细胞瘤的特征在于明亮的嗜酸性粒细胞，称为肿瘤细胞，排列成与松散的细胞下细胞和透明质化基质相关的巢状，腺泡或微囊模式（图 4.7b ）。有时可见肿瘤细胞瘤向肾周围脂肪的扩张，或很少扩散到血管间隙，并且不会对病变的良性预后产生不利影响。 分子遺傳學 大多数肿瘤细胞瘤由具有正常和异常核型的混合细胞群组成[ 57 ]。1 号染色体和 X/Y 染色体联合丢失是最常见的染色体异常。还报告了涉及11号染色体的易位，断点在11q12-13。其他罕见的染色体重排已有报道，例如t（1;12）（p36;q13）、14号染色体丢失和12号染色体增大[ 58 ]。肿瘤细胞瘤可能是Birt-Hogg-Dube综合征的一种表现。 肿瘤细胞瘤和ChRCC是否相关仍存在争议。它们不仅具有重叠的形态学特征，而且还具有一些共同的细胞遗传学变化，例如1号染色体处杂合性丧失[ 59]。然而，2号、10号、13号、17号和21号染色体的单体性仅见于ChRCC[ 60]。 血管肌脂肪瘤 临床特征 血管肌脂肪瘤 （AML） 是一种肾间充质肿瘤，由不同比例的脂肪组织、平滑肌束和血管组成。尸检的患病率分别为 0.3% 和超声筛查患者的 0.1%。它占手术切除的肾肿瘤中所有肾肿瘤的0.3-3%。AML与结节性硬化症（TS）密切相关，其中大多数人将有多个影响两个肾脏的血管肌脂肪瘤。TS 患者更早发生 AML（使用 TS 时的平均诊断年龄为 25-35 岁，而无 TS 的患者为 40-45 岁）。手术系列中的男女比例为4：1。AML，特别是与 TS 相关的 AML，通常无症状，可通过影像学检查发现。破裂引起的腹腔内出血在最初或随访期间可能是一种不常见的表现。 病理学 AML 通常是限制良好的非包膜肿块，伴或不伴小叶，有时具有细微的浸润边缘。切割表面取决于三种组织成分的相对量。顾名思义，AML由厚壁血管，具有平滑肌特征的纺锤体细胞和可变比例的成熟脂肪组织组成（图 4.8）。血管通常具有偏心增厚的壁，纺锤形细胞从壁上旋转出来。梭形细胞的范围从成熟的平滑肌细胞到未成熟的纺锤体细胞，上皮样细胞，甚至是具有非典型核特征的奇异细胞。成熟脂肪组织可能有细胞学异型。经典的AML是良性的;然而，1/4 至 1/3 的上皮样 AML 是恶性的，伴有局部和远处转移。与不良结局相关的病理特征包括大面积、肿瘤坏死、非典型有丝分裂和弥漫性非典型细胞核。黑素细胞标志物（包括 Melan-A 和 HBM-45）在 AML 中呈阳性，通常用于确诊。
肾血管肌脂肪瘤由厚壁血管、具有平滑肌特征的梭形细胞和不同比例的成熟脂肪组织组成 分子遺傳學 AML的起源和遗传基础尚不确定。TSC中的AML显示出TSC1 或TSC2 基因双等位基因失活的证据，对应于这些个体中存在的种系突变。随着TSC2 区域杂合性丧失，在大多数散发性AML的发病机制中，TSC2 突变失活可能是必要的遗传事件。 肾细胞癌的病理预后参数 阶段 AJCC/UICC 肿瘤淋巴结和转移 （TNM） 分类中定义的分期作用已得到充分验证，并被广泛接受为 RCC 的关键预后参数。随着较高阶段，淋巴结浸润和转移到其他器官，预后逐渐恶化，生存期缩短。TNM分类的关键是肿瘤大小。一些研究发现，恶性肿瘤的风险随着占位性病变的大小而增加。在对2700多名接受肾切除术治疗肾肿瘤的患者的分析中，Frank等人 。发现，虽然所有<1厘米的肿瘤中有近一半是良性的，但只有6%的>7厘米的肿瘤是良性的。体积每增加1 cm，肾肿瘤恶性肿瘤发生的可能性增加17%[ 64 ]。在另一项研究中，尺寸被证明与较高的分级相对应，使得大小每增加1厘米，患高分级肿瘤的可能性增加25%。这转化为肿瘤中高级别特征的发生率为0%<1 cm-59%，>7cm肿瘤[ 65 ]。 当前的 2017 年 AJCC TNM 分期系统与 2010 年的分期系统基本相同，只有细微的变化（表 4.4 ）[ 66 ]。“严重”一词从肾静脉受累的描述中去掉了，“肌肉包含”改为“节段静脉”。此外，对腭骨系统的侵袭被添加为T3a病。虽然大小为>7厘米的器官局限性肾肿瘤被分期为pT2，但这些在常规实践中并不常见。研究表明，当进行仔细的粗取样时，大肾肿瘤非常频繁地显示肾外浸润，通常在肾窦中[ 67 ， 68 ]。对肾周脂肪和肾窦脂肪的侵袭均表现为pT3a。然而，最近的研究表明，肾窦的侵袭在预后上更不祥。 表 4.4 原发性肾细胞癌的病理分期（AJCC 2017） 世卫组织/ISUP核仁分级 2012年，肾脏肿瘤的核分级发生了重大变化，当时已有30年历史的福尔曼系统被国际泌尿病理学家学会（ISUP）分级系统所取代[ 71 ]。这种新的分级系统从福尔曼分级用于定义1级，2级和3级的三个核特征中选择预后相关性最高的标准，即核仁突出程度（见表 4.5 ）。4级肿瘤仍然需要严重的核多态性和/或结节样/横纹样改变才能在新的ISUP系统中进行分级，类似于在Fuhrman分级系统中。这种简化的方法还具有减少福尔曼系统观察到的观察者之间变异性的优点。这一新的分级系统被2016年世卫组织RCC分类采用，通常被称为世卫组织/ISUP分级系统。自最初提出以来，大型研究已经证实，在透明细胞[ 72 ]和状肾细胞癌方面，该分级优于Fuhrman分级系统[ 73 ]。先前的研究表明，核分级并不能预测恐色性RCC行为[ 74 ]。WHO/ISUP分级系统尚未针对其他新描述的变异进行验证，并且有人认为它可能在某些变体中不那么有用[ 75 ]。在一些肿瘤中，例如通常具有突出的核仁的肾小管囊性RCC，基于核仁突出的分级系统可能不适用。 结节样和横纹样分化 约5%的RCC存在结瘤样分化，在任何RCC亚型中均可见[ 76 ]。因此，结节样RCC不被认为是RCC的独特亚型;相反，它被认为代表了一个高等级和差别分化的成分。具有结瘤样分化的RCC通常具有其他不良病理特征，包括肿瘤大小大，扩散到脑周脂肪和血管中，以及存在出血和坏死。它还与远处转移和癌症特异性死亡的可能性增加显着相关。它是单变量和多变量分析中的不良独立预后指标[ 77， 78]。任何具有结节样分化的RCC均被分配为WHO / ISUP 4级。最近的一项大型研究表明，肌瘤样分化的程度是多变量分析的独立预后变量。RCCs中结节样分化≥30%的患者死于该病的可能性比<30%的结节样分化患者高出52%[ 79]。结节样成分通常表现为肿瘤内凸起的、小叶状的区域，具有白色至灰色、坚硬和纤维状的切口表面。组织学上，肉瘤样成分的范围从恶性纺锤体细胞到偶尔类似于平滑肌肉瘤，纤维肉瘤，血管肉瘤，横纹肌肉瘤和其他肉瘤的细胞。共存的 RCC 组分，包括透明细胞、状细胞、恐色性 RCC，有时是集合管 RCC，通常可以识别并用于具有结瘤样分化的 RCC 亚型。极少数情况下，当肌瘤样组分超过RCC上皮组分时，这种亚型可能无法进行。 在大约 5% 的 RCC 中，肿瘤细胞具有较大的偏心核、大核仁和突出的嗜酸性球状细胞质，可识别横纹样蛋白分化。横纹肌成分的存在也与高等级和高阶段有关，伴有频繁的肾外伸展。横纹样病灶可能占肿瘤面积的 5%-90%。它是转移高风险和预后不良的标志，即使横纹肌成分有限 61 .最近的一项研究证实，横纹肌分化是一种不良预后变量，与肿瘤分级、分期以及坏死或转移的存在无关，并导致死亡风险增加（风险比为5.25）[80]。 肿瘤坏死 对于CCRCC，通过宏观或显微镜下发现的肿瘤坏死是一种不良病理因素，并且在单因素和多变量分析中都与较差的临床结局相关。梅奥诊所的研究清楚地表明，与无坏死的患者相比，组织学坏死与癌症特异性死亡率的两倍相关[ 22 ]。CCRCC患者组织学坏死的存在和程度是局部但非转移性病例生存的独立预测因素，但最近的一项研究显示预后价值有限[ 81 ]。梅奥诊所的SSIGN（分期、大小、分级和坏死）和纪念斯隆凯特琳癌症中心的术后结果列线图这两种结局预测模型都将肿瘤坏死纳入其模型中[ 82 ， 83 ]。一些研究还报告说，坏死的比例程度与清除细胞RCC中较差的结局和癌症特异性死亡相关[ 84 ， 85 ]。因此，ISUP建议记录微观肿瘤坏死的存在和程度[ 86 ]，这已被纳入当前的病理报告模板。最近的一些研究表明，与单独分级相比，通过纳入肿瘤坏死的存在和程度来修改WHO/ISUP分级系统可提供额外的预后信息[ 86 ， 87 ]。关于肿瘤坏死在非透明细胞RCC中的预后作用的数据是有限的。 微血管浸润 微血管浸润 （MVI） 定义为通过显微镜检测侵入血管壁的肿瘤细胞或肿瘤内血管中的肿瘤栓子，存在于 13.6–44.6% 的 RCC 中。在高级、高品位、大尺寸的RCC中更常见。其他恶性肿瘤的一个重要预后因素包括肝脏、睾丸、膀胱和上尿路上皮癌，然而，MVI在RCC中的预后作用是有争议的。与大血管浸润不同，MVI 的存在不会改变 RCC 的病理分期。需要进一步的研究来更好地定义其预后意义。一些研究表明，MVI在调整其他临床和病理学协变量后，可能对疾病复发或癌症特异性死亡率具有独立的预测作用[ 88，89 ， 90 ]，而其他研究尚未发现此类预后值[ 91 ]。 局部和转移性 RCC 中的组织学亚型 关于组织学亚型的预后效用的问题仍然存在争议，一些人相信亚型的独立预后接受，而另一些人则不相信。然而，在过去的几十年中，基于RCC亚型的系列和累积报告，RCC组织学分型的预后价值已被广泛接受。一般来说，恐色性RCC被认为是一种惰性的低期肿瘤，复发风险低。状 RCC 表现为复发风险略高，但低于透明细胞类型。此外，收集管肾细胞癌被认为是一种高度侵袭性的肿瘤，预期结果比CCRCC更不利。应该提到的是，虽然组织学类型之间存在明显的生物学差异，但需要从同时检查其他相关临床数据的大型队列研究的评估中证明预后的重要性[ 92 ]。在新发现的RCC亚型中，一些肿瘤如HLRCC相关RCC似乎具有侵袭性行为和不良结局;随访数据有限。 RCC 类型的生物学和遗传学差异表明，组织学亚型在转移性 RCC 中具有预后和治疗潜力。在大多数研究中，与透明细胞 RCC 相比，转移性状细胞和恐色性 RCC 的预后似乎更差。在一系列转移性RCC[ 93 ]中，64例患者（小于10%）为非透明细胞类型。这些被发现对全身细胞因子和常规治疗（特别是免疫治疗）有抵抗力，生存率低（总生存期为9.4个月，缺色者为29个月，收集管为11个月，状RCC患者为5.5个月）。在一项关于IL-2的研究中，评估了组织学类型对治疗反应的影响，发现非透明细胞类型对治疗的反应较差[ 94 ]。随着转移性RCC的治疗从细胞因子转向抑制血管生成生长因子的靶向药物，组织学类型的评估有望在确定治疗中发挥越来越重要的作用。早期的试验将靶向药物的治疗限制为清除细胞类型;然而，随后的研究显示，转移性状细胞或恐色性RCC对索拉非尼或舒尼替尼的反应[ 95 ]。最近的一项系统评价和meta分析纳入了批准用于CCRCC的非透明细胞RCC靶向治疗的文献，结果显示，与CCRCC相比，反应率显著降低，无进展生存期和总生存期较差[ 96 ]。正在等待进一步的研究，以确定与组织学类型相关的最合适的治疗策略。前瞻性对照研究可能使预测模型的数据能够将组织学类型纳入列线图中，以治疗转移性疾病。 每种组织学类型的RCC显示病理学和临床参数的差异，包括预后相关性;然而，结果预测的类型程度仍然存在争议。大多数研究表明，当通过单因素分析与生存率相关时，每种组织学类型的结局都具有相关性;然而，一旦考虑了其他关键的预后属性（如分期和等级）（使用多变量分析），只有少数研究能够显示结局的差异。这些具有不同结果的研究强调了证明结果相关性的挑战，例如需要大队列规模以允许足够的统计强度和标准化病理学审查的重要性，这在汇总的多机构数据集中经常缺失。在单机构大型队列系列中可以看到这方面的证据，这些系列显示了亚型的独立价值，而汇总的研究则没有。随着对RCC的更多了解，正在出现更新的实体，这些实体可能会将病例的分布（例如状RCC和未分类的RCC）转移到其他亚型，从而可能加强实体分离的预后价值。尽管亚型在结局预测方面的独立价值存在争议，但将RCC分离为亚型仍被广泛接受，并证实了临床、生物学和分子差异[ 92 ]。 总结 肾细胞癌包括一组具有不同临床、病理和分子特征以及不同预后和治疗反应的异质性肿瘤。目前2016年世卫组织的分类主要基于形态学，但肾肿瘤的遗传特征已越来越多地纳入分类方案。 从肾肿瘤常规病理学检查中获得的许多组织学参数提供了宝贵的预后值。临床，病理和遗传特征的组合最终将使泌尿科医生能够预测个体肿瘤行为，并将患者分层为更复杂的风险组，最终提供个性化的管理和治疗选择。 RCC subtype Clinical features Pathology Genetics Prognosis Reference Grossly Microscopically Thyroid-like follicular carcinoma Very rare; mean age 45 years Wide size range; tan to brown; well-circumscribed Prominent Limited data; no distinctive IHC or molecular marker Mostly indolent, with rare cases reporting distant metastases [ 44 , 100 , 108 , 109 ] ALK-rearrangement-associated RCC Rare and diverse tumor; wide age range, children to >50 years; M:F = 1.4:1 3.0–7.0 cm; often medullary location; white to whitish-grey, solid or solid-cystic Morphologic similarity to renal medullary carcinoma but low KI-67 and SMARCB1 (INI1) expression retained; large polygonal/spindle cells with eosinophilic cytoplasm and intracytoplasmic lumina; abundant mucin ALK rearrangement with vinculin (ALK-VCL) or other fusion partners Diverse clinical behavior, not fully established with limited follow-up; potentially treated with ALK inhibitors [ 110 , 111 ] RCC with (angio)leiomyomatous stroma Variable Variable Clear tumor cells; low grade; arranged in tubulopapillary pattern; prominent smooth muscle and vascular stroma Negative for 3p deletions and trisomy 7, 17; association with TCEB1 gene mutations described Mostly favorable prognosis [ 44 , 109 ]
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