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药物治疗是治疗前列腺癌的重要手段，本文根据欧洲泌尿外科学会（EAU）前列腺癌诊疗指南、美国国家综合癌症网络（NCCN ）前列腺癌诊疗指南、中国临床肿瘤学会（ CSCO ）前列腺癌诊疗指南以及相关研究文献，全面盘点治疗前列腺癌的有效药物。 前列腺肿瘤细胞的生长依赖于雄激素，而人体内雄激素大部分来源于睾丸，少部分来源于肾上腺，同时前列腺癌细胞自身也会分泌少量雄激素。如果失去男性体内雄激素的支持，那么前列腺癌细胞将迅速凋亡失活坏死，降低患者体内肿瘤负荷。 因此去除或抑制雄激素活性成为前列腺癌治疗的主要手段，这种手段称为雄激素剥夺治疗（Androgen Deprivation Therapy ， ADT），即前列腺癌内分泌治疗。 ADT 治疗的目的是使雄激素不与前列腺癌细胞上的雄激素受体结合，避免雄激素受体被激活，从而抑制前列腺癌的进展，达到治疗前列腺癌的目的。这些药物主要分为以下几类： 1. 雌激素：雌激素通过抑制脑垂体前叶释放促黄体生成素（ LH ），减少睾丸间质细胞合成雄激素。但由于会导致严重的副作用，尤其是血栓风险较大，这类药物通常不被视为一线药物。1 代表药物：己烯雌酚（Diethylstilbestrol） 2. 促黄体生成素释放激素类似物（LHRH 激动剂）：LHRH 由下丘脑产生，通过垂体调节黄体生成素及卵泡刺激素的分泌。LHRH 激动剂是一种 LHRH 的合成类似物。当 LHRH 激动剂进入人体后将会与垂体的 LHRH 受体结合，促使 LH 过度合成，导致短期人体内的睾酮激增，并引起初始急性反应。但在 LHRH 激动剂治疗大约 1 周后，将引起 LHRH 受体的下调，从而继发性抑制垂体 LH 的分泌和睾酮的产生。在使用 LHRH 激动剂 2 至 4 周后，人体内的睾酮将会达到去势水平。 需要注意的是，对于伴有严重尿道梗阻以及疼痛性脊椎转移的前列腺癌患者，LHRH 激动剂的初始急性反应会暂时加重患者的下尿路症状或转移性骨痛。因此对于此类患者，治疗前应先进行抗雄药物治疗，避免下尿路症状或转移性骨痛的加重。2 代表药物：戈舍瑞林（goserelin）、亮丙瑞林（leuprolide）、曲普瑞林（triptorelin）等 3. 促黄体生成素释放激素拮抗剂（ LHRH 拮抗剂）： LHRH 拮抗剂能够立即降低 LH 、 FSH 睾酮等激素水平，而没有 LHRH 激动剂在使用早期使睾酮激增的现象。3 代表药物：阿巴瑞克（aharelix）、地盖瑞克（degarelix）、瑞卢戈利（Relugolix）等 4. 甾体类抗雄药物：这类药物主要是羟孕酮的合成衍生物，其通过阻断雄激素受体和抑制雄激素合成而产生作用。4 代表药物：醋酸环丙孕酮（cyproterone acetate）、醋酸甲地孕酮（megestrol acetate）、醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate）等 5. 非甾体类抗雄药物：这类药物通过 AR 受体抑制剂通过药物与雄激素竞争雄激素受体，抑制雄激素与靶器官的结合，阻止细胞对雄激素的摄取，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。 代表药物： 第一代：比卡鲁胺（bicalutamide）、氟他胺（Flutamide）、尼鲁米特（nilutamide） 第二代：恩扎卢胺（enzalutamide）、阿帕他胺（apalutamide）、达罗他胺（Darolutamide） 6. 雄激素合成抑制剂：前列腺癌细胞的生长需要雄性激素的供给，雄激素合成抑制剂通过抑制雄激素合成过程中关键限速酶的活性，在阻断睾丸合成雄激素的同时，对肾上腺及前列腺癌细胞合成的雄激素也有同样的抑制效果。但这类药物在起作用的同时，可能会导致药物性醛固酮增多症，从而造成体内钠水潴留、排钾增多、肾素-血管紧张素活性系统受到抑制等不良反应、因此需配合泼尼松或泼尼松龙治疗。5 代表药物：醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate） 除了 ADT 药物外，还有一些药物在前列腺癌的治疗中发挥重要作用。 靶向药物：靶向药物通过干扰肿瘤各个过程中的特定分子从而抑制或阻断肿瘤进展的药物。靶向药物在目标区域形成相对较高的药物浓度，在提高药物疗效的同时减少对正常组织、细胞的伤害。目前，前列腺癌相关的靶向药物主要有以下几类。 1. 聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂： PARP 抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA 损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。BRCA 基因缺陷是 PARP 抑制剂发挥作用的因素。BRCA 基因的正常功能是双链 DNA 断裂后的高保真同源修复，因此对 BRCA 基因突变的肿瘤细胞，使用 PARP 抑制剂可形成协同致死性，导致肿瘤细胞死亡。6 代表药物：奥拉帕利（Olaparib）、卢卡帕尼 （rucaparib） 2. 蛋白激酶 B（AKT）抑制剂：在肿瘤细胞中，PI3K–AKT–mTOR 信号通路被异常激活，影响肿瘤细胞的生长、转移与扩散。其中 AKT 有许多结合位点，通过抑制 AKT 能够阻断 PI3K-AKT-mTOR 信号通路，从而抑制肿瘤生长。7 代表药物：（ipatasertib） 3. PD–1 抑制剂：PD–1 ，即程序性死亡受体 1 ，是一种重要的免疫抑制分子。当 PD–1 被激活，就会启动一系列连锁反应，抑制 T 细胞活性。目前 PD–1 免疫疗法已被批准为前列腺癌患者的一线治疗，但 PD-L1 在前列腺癌中的调节机制尚不清楚。NCCN 指南建议针对错配修复缺陷及微卫星高度不稳定的前列腺癌患者可以考虑 PD–1抑制剂。8 代表药物：帕博利珠单抗（Pembrolizumab） 4. CTLA-4 抑制剂：CTLA–4 ，即细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4，是 T细胞上的一种跨膜受体， CTLA–4 通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而 CTLA–4 抑制剂通过抑制 CTLA–4 分子，则能使 T 细胞大量增殖来攻击肿瘤细胞。9 代表药物：伊匹单抗（ipilimumab） 细胞毒性药物： 1. 紫杉烷类药物：这类药物通过与微管蛋白结合阻碍肿瘤细胞的有丝分裂过程，最终诱导肿瘤细胞凋亡，达到抗肿瘤的效果。但与此同时会导致骨质抑制、腹泻、疲劳等不良反应。其中以多西他赛为基础的化疗时转移性去势抵抗前列腺癌的标准化疗手段。 代表药物：多西他赛（docetaxel）、卡巴他赛（cabazitaxel） 2. 蒽环类药物：这类药物通过与癌细胞 DNA 结合，通过抑制癌细胞核酸合成达到抗肿瘤的目的。 代表药物：米托蒽醌（mitoxantrone） 铂类：铂类药物通过进入肿瘤细胞与 DNA 形成 Pt–DNA 加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡。以铂类为基础的化疗方案可应用于单纯神经内分泌或小细胞癌的去势抵抗前列腺癌患者。10 代表药物：顺铂（Cisplatin）、卡泊（Carboplatin）等 前列腺癌疫苗：前列腺癌疫苗可以刺激机体产生特异性的抗肿瘤免疫反应，同时最大限度地减少对人体正常组织的损伤。11 代表药物：Sipuleucel–T 骨转移放射性药物：这类药物进入体内后，可选择性浓聚于肿瘤细胞代谢异常的区域，通过释放出的 α 或 β 射线直接杀伤肿瘤细胞。12 代表药物：氯化锶 89（trontium-89 Chloride）（β 射线）、氯化镭 223（Radium-223 chloride）（α 射线）、镥氧奥曲肽（Lutathera）（β 射线）、 225 Ac（α 射线） 骨转移其他相关药物：前列腺癌患者发生骨转移的比例较高，骨转移引发骨相关事件，如病理性骨折、高钙血症等，严重影响患者生活质量。双磷酸盐类药物可通过抑制破骨细胞活性，改善骨转移患者症状，减少或推迟骨相关事件。在最新研究中， RANKL 抑制剂可显著减少或消除破骨细胞样肿瘤相关巨细胞，被视为精准的骨靶向药物。13 代表药物：双膦酸盐类：唑来膦酸（zoledronic acid）、伊班膦酸钠（Ibandronate Monosodium）、阿仑膦酸钠 （Alendronate Sodium）等 骨靶向药物：地舒单抗（Denosumab） 本文主要总结了前列腺癌指南以及相关药物研究文献，简述了前列腺癌治疗有关药物的主要机制并列举了常用药物的名称，希望对大家有所帮助。  |
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