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烟雾病是一种慢性进行性颈内动脉远端或大脑中动脉、大脑前动脉近端狭窄闭塞性疾病，伴有异常的烟雾病侧支血管，无相关其他疾病。由于放射诊断技术的进步和健康检查的增加，这种疾病的报道越来越多。近年来关于发病率、流行率、自然临床过程、疾病进展和手术治疗结果的研究越来越多。然而，这种疾病的确切机制仍在研究中。此外，种族的异质性、不同的就诊年龄、不同程度的血流动力学损害、手术技术如直接搭桥或间接搭桥手术，以及相对较小的样本量可能导致有争议的结果。本章提供对该疾病的病理生理学的见解，包括组织病理学特征、遗传学、环指蛋白 213、microRNA、分子生物标志物、血管内皮祖细胞、蛋白质组学、代谢组学和相关的自身免疫性疾病。烟雾病（MMD）的特征是远端颈内动脉远段（ICA）或大脑前动脉（ACA）和大脑中动脉（MCA）近端慢性进行性狭窄闭塞性疾病，伴有异常的烟雾血管。MMD在东亚发病率很高，特别是日本和韩国。在日本，估计患病率已从1994年的3900例增加到2003年的7700例。韩国的患病率也从2005年的6.6上升到了2013年的19.5。MMD表现为大约2:1的女性优势和双峰年龄模式。据报道，MMD 的疾病进展范围为 14.6% 至 50%。尽管患者无症状，但估计的年卒中风险率为 3.2%。因此，MMD 具有动态性质，需要手术治疗。在本章中，我们将深入了解该疾病的病理生理学，包括组织病理学特征、遗传学、环指蛋白 213、微小 RNA、分子生物标志物、血管内皮祖细胞、蛋白质组学、代谢组学和相关的自身免疫性疾病。 主要病理改变为平滑肌细胞（SMC）异常增殖引起的内膜偏心性纤维肌增厚、中膜变薄、内弹力层明显弯曲、外径减小。Moyamoya血管有多种组织病理学变化，如中膜变薄、动脉壁纤维蛋白沉积、弹力层碎裂、中膜变薄和微动脉瘤。Kaku等人在稳态MR成像中通过三维成像显示烟雾病患者ICA和MCA动脉外径变窄。他们提出，受累动脉的收缩性重塑是 MMD 与动脉粥样硬化性狭窄区别的主要区别。 遗传学 通过待选的基因关联研究(包括人类白细胞抗原(HLA)基因分型、全基因组连锁分析和全基因组关联研究(GWAS))，采用遗传学方法来理解烟雾病。Aoyagi 等人发现 HLA-B51-DR4 组合在日本 MMD 患者中越来越受到关注。HLA-B35 等位基因在韩国 MMD 患者中也很明显，尤其是晚发性 MMD 的女性。Hong 等人认为 HLA-DRB1(*)1302 和 DQB1(*)0609 单倍型可能与内膜纤维化和动脉闭塞有关。Inoue 等报道早发性 MMD 显示 DRB1(*)1501 和 DQB1(*)0602 增加。关于金属蛋白酶组织抑制剂 (TIMP) 基因与 MMD 之间的关联，存在相互矛盾的结果。在家族性MMD中显著观察到TIMP-2启动子区-418位的G/C杂合基因型。在家族性MMD中显著观察到TIMP-2启动子区-418位的G/C杂合基因型。他们认为TIMP-2启动子区-418位的G/C杂合基因型可能是通过影响Sp1结合和随后的TIMP-2转录而成为家族性MMD的遗传易感因子。相反，Paez 等未发现 MMD 患者 -418 位杂合基因型的显着差异。特别是，只有一个家族性 MMD (1/7, 14.3%) 显示出 G/C 杂合基因型。Andreone 等人在单卵双胞胎的 TIMP-2 基因启动子区也没有发现 G/C 杂合基因型。对于全基因组连锁分析，据报道，3p24-26、6q25、8q23、12p12 和 17q25 等几个位点与 MMD 相关。然而，17q25 基因座仅在其他系列中得到证实。全基因组连锁和关联分析显示环指蛋白 213 (RNF213) 是 MMD 的易感基因。与非家族性 MMD (73%) 或对照组 (1.4%) 相比，经常在RNF213 变体家族性 MMD中观察到c.14576G>A (p.R4859K)(95%) 。Liu 等人还揭示了 p.R4810K RNF213 变体与亚洲 MMD 患者之间的关联。95.1%的家族性烟雾病、79.2%的非家族性烟雾病和1.8%的对照组存在纯合子c.14576G>A RNF213变异。纯合子比杂合子和野生型与烟雾病发病早、预后差相关。Wu 等人报道了 p.R4810K RNF213 变异率：家族性 MMD（n = 4，80%)、非家族性 MMD (n = 18, 10.9%) 和对照组 (n = 2, 0.39%)。在临床表现方面，缺血性 MMD 与 p.R4810K 变异相关，而出血性 MMD 是非 p.R4810K 变异，在中国 MMD 患者更特意的变体是A4399T。关于韩国 MMD 患者，早发性 MMD（<5 岁）和脑梗死与纯合子 c.14429G>A (p.R4810K) 变体有关。然而，p.R4810K 变体可能对东亚 MMD 患者更敏感。然而，p.R4810K 变体可能对东亚 MMD 患者更敏感。Cecchi 等人发现 p.R4810K 变异在美国 16 名亚裔 MMD 患者中观察到 56%，在 94 名非亚裔 MMD 患者中观察到 0%。Wang等评估了中国人群中PDGFRB(血小板衍生生长因子受体beta) (rs3828610)、MMP-3(基质金属蛋白酶)(rs3025058)、TIMP-2(金属蛋白酶组织抑制剂)(rs8179090)和RNF213 (rs112735431和rs148731719)对MMD发展的相互作用。研究报告说，RNF213 可能对 MMD 发育有显著影响；然而，其余三个基因座与 MMD 没有显著相关性。因此，这五个基因多态性不能对中国人群的MMD产生独特的交互作用。然而，在 MMD 发生中，RNF213 多态性的确切机制仍然未知。RNF213敲除斑马鱼表现出不规则的动脉壁和异常的血管芽，尽管突变等位基因不影响转录或泛素连接酶活性。然而，缺乏RNF213基因或RNF213基因R4859K突变的小鼠并没有表现出典型的烟雾病血管。因此，需要进一步研究RNF213在烟雾病发病机制中的作用及其与烟雾病表型的关系。据报道，微RNA (miRNA) 是一种小的非编码 RNA，它通过与特定 miRNA 的 3'-非翻译区结合来调节转录后水平的基因表达，与缺血性卒中有关。Liu等报道miRNA-424通过抑制氧化应激对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。全基因组 miRNA 分析表明，miRNA-106b、miRNA-130a、miRNA-126 和 miRNA125a-3p 通过抑制导致血管生成缺陷的 RNF213 和 BRCC3 蛋白表达与 MMD 发展相关。Park 等人报道，在 MMD 患者中越来越多地观察到 miR-196a2C>T 中 SNP rs11614913 的 GT+CC 基因型。因此，血清 miRNA 在 MMD 发病机制中的作用需要进一步研究，重点关注治疗靶点。 分子生物标志物 动脉和血管的发生是烟雾病研究的主要课题。我们对动脉重塑通路中的各种酶、生长因子、粘附分子和炎症进行了研究(表1)。与对照组相比，MMD患者基质金属蛋白酶(MMP)-9、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)、白细胞介素-1ß、血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子BB (PDGF-BB)水平较高，TIMP-1和TIMP-2水平较低。Johnson等人报道MMP-9基因缺陷导致内膜增生和SMC粘附明胶的形成减少。因此，MMP和TIMP之间的平衡被破坏，而TIMP是MMP的抑制剂，会导致SMC过度迁移和增殖，导致内膜增生。MCP1与动脉发生的起始有关。缺血状态下VEGF向内皮祖细胞(EPCs)转移。因此，MCP1 和 VEGF 都可能与血管祖细胞的募集和随后的 MMD 血管形成有关。MMD 患者的肝细胞生长因子 (HGF) 和转化生长因子 ß-1 也增加。然而，尚不清楚炎症蛋白是否对 MMD 本身具有特异性，而不是反映脑缺血状况（图1）。 表 1 烟雾病（MMD）生物标志物的相关研究 
图1一名30岁女性，突然出现右侧肢体无力及构音障碍。MR弥散显示左侧额叶前边缘区急性梗死(a)。血管造影显示左侧ICA远端闭塞几乎完全闭塞(b)。单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显示左侧额区灌注缺损，静息状态下基础灌注减少，乙酰唑胺激发试验显示血管储备能力下降(c和d)。 据报道，维甲酸信号通路与 MMD 发病机制有关。在儿科和成人 MMD 患者中均观察到较高水平的细胞维甲酸结合蛋白-I (CRABP-I)。研究假设，CRABP-I通过增强生长因子抑制类维生素a活性，从而导致新生内膜增厚。特别是对于成年人来说，CRABP-I的增加与典型的双侧烟雾病有关。此外，较高的CRABP-I与搭桥术后基底侧支血管的减少有关。因此，将维甲酸作为烟雾病治疗靶点的研究有待进一步深入。目前已经建议循环内血管内皮细胞作为 MMD 的致病标志物。Sugiyama 等人使用 CD34、CD133 和血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR2) 的抗体直接染色 ICA 远端标本，以定位两名成人 MMD 患者的循环血管内皮细胞。组织病理学分析显示，CD34和VEGFR2+细胞广泛存在于内膜增厚的标本中。然而，EPCS 在 MMD 发病机制中的作用仍存在争议。Jung 等人报道，与对照组相比，MMD 患者在 7 天的培养中显示出明显减少的集落形成单位 (CFU) 数量和在 2 个月的培养期间增加的生长细胞。同样，儿童烟雾病中CD34+、CD133+和KDR+细胞水平下降，与管状形成减少和衰老样表型增加有关。内皮集落形成细胞视网膜醛脱氢酶2 (RALDH2)异常与儿童烟雾病患者血管生成缺陷有关。相反，烟雾病患者的循环EPCS水平较高。Yoshihara等人发现，CD34+细胞增加可能是烟雾病患者缺血性损伤部位血管新生的原因。Ni 等人还提出循环 CD34+、CXCR4+ 和 SDF-1α 水平升高与 MMD 血管生成有关。种族、患者年龄和实验方法的异质性可能导致研究结果存在争议；因此，需要进一步的研究来确定 EPC 在 MMD 发病机制中的作用。MMD 的特征是受影响动脉中 SMC 的增殖。因此，特定平滑肌祖细胞 (SPC) 的分离及其差异表达基因 (DEG) 分析可以成为 MMD 研究的动态模型。Kang 等人从 MMD 患者（n = 25）的外周血中纯化了 SPC，并研究了 DEG。与健康对照组相比，MMD患者的SPC生长细胞显示出较高的α-平滑肌肌动蛋白、肌球蛋白重链和钙调蛋白表达，而CD 31的表达较低，SPC小管不规则和增厚。DEG 分析还显示 MMD SPC 中与细胞粘附、细胞迁移、免疫反应和血管发育相关的基因表达增加。需要进一步研究以确定与 MMD 发病机制中 SPC 特定变化的关系。使用表面增强激光解吸/电离飞行时间质谱 (SELDI-TOF-MS) 和代谢组学已发表了两项用于识别 CSF 生物标志物的研究。Maruwaka 等人报道 SELDI-TOF-MS 在 20 名 MMD 患者（11 名儿童和 9 名成人病例）中增加了 4,473 Da、4,475 Da 和 6,253 Da 的三种肽。特别是4473 Da肽与术后血管生成高度相关，在年轻的烟雾病患者中峰值更高。尽管 4,473 Da 肽的确切作用尚不清楚，但他们认为 4,473 Da 肽可能与 MMD 发病机制中的抗缺氧作用或炎症程度有关。Jeon 等人使用氢 1 核磁共振波谱比较了成人双侧 MMD 与单侧 MMD 和动脉粥样硬化的 CSF 代谢物。双侧 MMD 显示谷氨酰胺水平高于动脉粥样硬化狭窄。考虑到谷氨酰胺增加与颈动脉内膜中层厚度和冠状动脉疾病之间的关联，他们假设 MMD 中谷氨酰胺增加可能与 SMC 增殖异常和内膜厚度有关，而不是动脉粥样硬化性狭窄疾病，尽管确切的机制尚不清楚。一些研究已经阐明了烟雾病和并发的自身免疫性疾病，特别是甲状腺疾病。目前认为T 细胞失调或对血管交感神经系统的敏感性增加是 MMD 中异常 SMC 增殖和侧支血管形成的病理机制。Kim 等人发现 MMD 患者的甲状腺自身抗体显著增加。他们假设与甲状腺自身免疫相关的免疫异常可能在 MMD 发病机制中起作用。最近，Chen 等人报告说，在单侧 MMD 中观察到的整体自身免疫性疾病明显高于双侧 MMD。然而，自身免疫性疾病在 MMD 发展中的实际致病机制仍然知之甚少。然而，自身免疫性疾病在 MMD 发展中的实际致病机制仍然知之甚少。因此，需要进一步研究MMD发展中的自身免疫机制，特别是甲状腺自身抗体升高在MMD发展和进展中的作用及其治疗靶点。 结论 虽然我们已经对烟雾病有了更好的了解，但烟雾病的病理生理学仍然完全了解。种族、患者就诊年龄和小样本量的异质性可能导致有争议的结果。因此，有必要采用高通量技术来寻找烟雾病的有效生物标志物，特别是疾病严重程度或更均质条件下的治疗结果。
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