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胸科之窗 这不仅仅是一个公众号....  马志明 广州市胸科医院
概述 隐球菌病是一种致死性真菌感染，主要由新生隐球菌与格特隐球菌引起。隐球菌病通常表现为中枢神经系统疾病或肺炎。隐球菌是一种机会性病原体，无论机体免疫力是否低下，都可能引起感染。 通常发生在免疫功能低下的患者，如人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、实体器官移植、自身免疫性疾病、皮质类固醇和其他免疫抑制剂的使用。 国外流行病学研究表明，从1999年到2006年，肺隐球菌病的发病率增加了六倍多，达到了每百万人38例，而且大多数增加的病例是艾滋病毒阴性者。 病原体的传播主要以含有隐球菌孢子的气溶胶的形式，沉积在肺泡中会导致肺内的潜在感染，并可能通过血液循环到中枢神经系统。
肺隐球菌病临床表现 肺隐球菌病临床表现缺乏特异性，从无症状的结节到严重的ARDS，其严重程度主要取决于机体免疫状态。 无免疫抑制的患者通常无症状或症状较轻，最常见的症状为咳嗽、咳痰、胸闷，发热等非特异性表现。免疫抑制者症状较多，病变广泛，易引起全身播散。部分患者表现为高热、气促和低氧血症，导致呼吸衰竭，死亡率较高。非HIV感染的部分免疫抑制患者可表现为无症状。
肺隐球菌病影像学表现 不同的免疫状态则肺隐球菌病的胸部CT表现则有所不同。免疫正常者—肺单发结节或肿块，实变少见。免疫低下者—结节、实变、粟粒性病变、空洞、胸腔积液及淋巴结肿大 。 免疫功能正常的肺隐球菌病患者肺部病灶大多数较局限，以单发或多发的周围型的结节团块及局限的肺炎样病灶最为多见。 结节团块型边缘可有毛刺和分叶改变，易误诊为肺癌。病灶大多分布于下肺外周呈宽基底状，紧贴胸膜，以右下肺较常见。 文献报道发现，如病灶范围较大(>5～10 cm)，常提示格特隐球菌感染的可能。 免疫抑制患者的影像学表现更广泛多变，除了结节团块病灶外，常见弥漫的、播散的肺炎样浸润和实变，容易形成空洞和晕征，其他的影像学改变还包括网格状浸润、肺门和纵隔淋巴结肿大、胸腔积液、弥漫粟粒影及磨玻璃样渗出影等。
肺隐球菌病诊断 经皮肺组织穿刺活检组织病理检查。肺活检组织亦可用于涂片及培养。 病灶内脓液穿刺标本的病原学涂片和培养：常规支气管镜下毛刷及BALF培养阳性率低，但隐球菌不是呼吸道的正常定植菌，一旦培养阳性可视为诊断的重要依据。 菌种鉴定与药敏试验：目前菌种鉴定的金标准为核糖体RNA基因间区(IGS)序列分析，需要使用PCR扩增及测序技术。基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)对隐球菌的菌种鉴定率为98.8%～100.0%[28]。隐球菌的体外药物敏感性试验应包括两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑，采用微量肉汤稀释法测定。 血清隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验阳性有临床疑似诊断价值。 组织病理学检查：是确诊肺隐球菌病的'金标准'。选择在CT或B超引导下经皮肺穿刺活检、经支气管镜肺活检及电视胸腔镜辅助肺活检等方法获取组织标本。 活检组织、病灶内脓液、BALF的mNGS检测。
肺隐球菌病的治疗
无免疫抑制宿主 对于无免疫抑制宿主，肺部病灶局限，极少出现隐球菌播散，有自限性倾向，但此类患者有全身播散的报道。因此，对于无症状患者更推荐积极治疗，可服用氟康唑治疗，200～400 mg/d, 6个月。 对轻中度症状的患者，推荐氟康唑400 mg/d，疗程6～12个月。 对于重度患者建议采用与播散性隐球菌病相同的治疗原则，分为诱导治疗、巩固治疗和维持治疗。诱导期首选两性霉素B(0.5～1.0 mg·kg－1·d－1)联合氟胞嘧啶(100 mg·kg－1·d－1)，疗程至少4周；巩固治疗建议使用氟康唑400 mg/d，8周，之后建议使用氟康唑200 mg/d维持治疗6～12个月。
免疫抑制宿主 对于免疫抑制的肺隐球菌病的患者，治疗方案取决于肺部病变的严重程度。对于无症状、轻至中度症状但没有隐球菌播散的患者，建议接受6～12个月，400 mg/d氟康唑治疗。 对于严重肺部受累和重度症状的患者，即使没有隐球菌播散证据，也建议采用与播散性隐球菌病相同的治疗原则，分为诱导治疗、巩固治疗和维持治疗。 HIV感染患者诱导期首选两性霉素B(0.5～1.0 mg·kg－1·d－1)联合氟胞嘧啶(100 mg·kg－1·d－1)，疗程至少2周；巩固治疗建议使用氟康唑400 mg/d，持续至少8周；之后建议使用氟康唑200 mg/d维持治疗至少12个月或直至宿主免疫功能的恢复。 同样的方案用于患肺隐球菌病的器官移植患者，但推荐用两性霉素B脂质体复合物代替两性霉素B，两性霉素B脂质体复合物推荐3～4 mg·kg－1·d－1，而维持治疗建议氟康唑200～400 mg/d，6～12个月。 对于非HIV感染、非移植患者，诱导治疗建议两性霉素B(0.5～1.0 mg·kg－1·d－1)联合氟胞嘧啶(100 mg·kg－1·d－1)，疗程至少4周；巩固治疗建议使用氟康唑400 mg/d，8周；之后建议使用氟康唑200 mg/d维持治疗6～12个月。如果患者不能耐受两性霉素B，诱导和巩固治疗的其他方案包括：氟康唑(≥800 mg/d)联合氟胞嘧啶(100 mg·kg－1·d－1)治疗6周或氟康唑(≥1 200 mg/d)治疗10～12周。
肺隐球菌病的抗真菌治疗方案
肺癌合并肺隐球菌病 既往研究表明，晚期癌症可能导致免疫缺陷，然后引起隐球菌病。据报道，肺癌合并肺隐球菌病在组织学上主要诊断为腺癌，这两种疾病可能都发生在肺的周围。 一些病例报道，肺隐球菌病是在明确诊断为中央型肺癌后，通过对其中一个被认为是转移性肺结节进行活检被偶然发现。也有些病例是在其肺癌切除标本中发现隐球菌。
肺腺癌合并肺隐球菌病 Huang等报道8例经病理证实的肺腺癌与肺隐球菌病并存的病例。 1例患者既往有糖尿病病史，1例患者有手术史。7例表现为结节状阴影；仅1例显示两种病变合并在一起，在同一肺叶表现为大片状浸润影。所有患者的组织学类型均为肺腺癌。25.0%的病例为肺癌晚期（III-IV）。 接受手术和药物治疗的5例患者在手术后目前健康状况良好。2例患者术后发生肺癌复发和转移，经抗肿瘤治疗后肿瘤再次得到控制。1例晚期肺癌和肺隐球菌病患者接受了抗真菌治疗联合抗肿瘤化疗，但没有改善，在随访期间症状出现10个月后死亡。
Li报道了1例肺腺癌合并肺隐球菌病的病例。患者为免疫功能正常的女性，52岁。因主诉头痛和呕吐并伴有体位改变而带急诊室就诊。 根据实验室检查、胸部 CT和经皮肺活检结果而被诊断为肺隐球菌病。由于氟康唑治疗6个月疗效不佳，患者接受了第二次经皮肺活检，诊断为肺隐球菌病合并腺癌。恶性肿瘤延迟治疗导致淋巴结转移，病理分期较高，预后可能较差。 该病例提示不要忽略肺隐球菌病合并腺癌。
肺鳞癌合并肺隐球菌病 Yao等报道1例肺鳞癌合并肺隐球菌病患者。患者男性，72岁，反复干咳半年以上。胸部CT显示左肺门不规则团块，右肺见两个小结节，被认为是左中央型肺癌伴右肺转移然而，根据实验室检查、经皮肺活检、纤维支气管镜检查和外科病理结果，患者被诊断为肺隐球菌病与中心型肺癌并存。 患者接受了左中央型肺癌的手术切除，病理诊断为鳞癌。右下肺背段结节CT引导下经皮肺穿刺病理证实为肺隐球菌感染，此后接受了氟康唑治疗。肺癌手术后5年，病人复发，但肺隐球菌结节消失。 结果显示中央型肺癌伴多发肺结节的CT表现不一定是转移，但可能是同时存在肺隐球菌病。肺隐球菌病的CT表现呈多样性，无明显特征，因此很难与转移性肿瘤相鉴别。CT引导下经皮肺活检是一种简单有效的鉴别方法。
肺结节常被认为是原发性肺肿瘤或转移性癌。孤立性肺结节常被诊断为原发性肺部肿瘤。另一方面，多发结节则被疑似为转移性病变而不是原发性肺肿瘤。 Yamagata等报道1例口腔癌和肺癌并肺隐球菌的病例。患者68岁，女性。患者肺癌病变经胸腔镜行右下叶切除术和纵隔淋巴结清扫术,病理诊断为鳞癌。下牙龈癌采用下颌骨切除术、颈部淋巴结清扫术和放化疗后重建术治疗。 术后1个月胸部CT显示左肺背段（S6）出现20mm空洞结节。由于疑似肺转移，给予经胸腔镜左下叶部分切除术。病理结果显示假性上皮肉芽肿伴坏死，许多酵母样真菌伴荚膜。病理诊断为隐球菌感染。 患者被给予抗真菌药物氟康唑，静脉注射1周后该口服氟康唑12个月。1.5年后未见隐球菌感染复发。
肺隐球菌病与肺癌—同影异病？ 免疫功能低下患者的胸部x线表现通常为弥漫性肺浸润。但在正常宿主中，有时发现与肺癌相似的肺部团块影。因此，肺部团块影的正确诊断对于适当治疗至关重要。 Kanjanapradit等报道7例肺隐球菌病，其影像学表现为肺部团块影。本研究的目的是复习表现为肺部团块影的肺隐球菌病患者的临床资料、放射学表现、肺组织学结果和肺隐球菌病的治疗。 女性2例，男性5例，年龄37 ~ 79岁。1例为免疫功能低下的宿主。4例出现呼吸困难、咯血和慢性咳嗽。最常见的肿块部位是左下叶 (71%)。4例有鸟类接触史。3例 (42%) 行肺叶切除术，所有患者均口服氟康唑。隐球菌引起的肺内肿块主要见于免疫功能正常的患者。抗真菌药物氟康唑治疗非常有效。
Taniwaki等报道1例疑似肺癌的肺部团块影患者。患者77岁，男性，无吸烟史，因咳嗽和低热而到诊所就诊。既往右气胸和肋骨骨折的病史。 CT显示右肺团块影，疑似肺癌。PET/CT检查显示团块病变呈高摄取。 肿瘤标志物CEA (3.3 ng/mL)，细胞角蛋白19片段 (1.6 ng/mL)，前胃泌素释放肽 (31.7 pg/mL) ，未见升高，但乳胶凝集试验检测到隐球菌抗原。 行支气管镜检查。活检病理诊断为肺隐球菌病，未发现肿瘤细胞。 服用几种抗真菌药物: 口服氟康唑200 mg/日9天，伏立康唑600 mg/日1天，然后400 mg/日13天。静脉注射两性霉素B脂质体，每日400 mg，共17天。然而，治疗效果不佳，因为在应用两性霉素B第12天后，患者胸片和CT均显示团块增大。CT引导下肺团块进行重复活检，确诊为肺隐球菌病。 肺结节阴影常见于肺隐球菌病患者，但肺团块影非常罕见。当发现肺部团块影时，首先怀疑肺癌; 然而，在鉴别诊断中应考虑感染性疾病，如肺隐球菌病。
肺新生隐球菌多发性结节或肿块是原发性肺隐球菌病的一种，是由新生隐球菌引起的肺部疾病，肺内病变数 ≥ 2，最大结节直径 <3cm，最小团块直径 ≥ 3cm。 肺癌肺内转移表现为肺内多发结节或肿块，CT表现为分叶状、边缘不规则、毛刺状、血管聚集征和胸膜凹陷征。 由于 CT缺乏典型的征象，本病容易被误诊为肺癌并伴有肺内转移或肺结核。Wang等通过比较20例患者的CT征象和病理结果，进而用病理结果来解释CT征象，以提高对本病的认识。 根据CT征象，8例患者被误诊为肺癌并伴有肺内转移，3例患者被误诊为肺结核。 主要CT表现为胸膜下2cm内的一簇结节或肿块，沿支气管分布。共有9例患者的原发病灶直径为1.1-2.0cm，12例患者的卫星病灶直径为0.1-1.0cm。 在治疗方面，5例患者接受了手术单一治疗，12例患者接受了抗真菌单一治疗，3例患者接受了手术联合抗真菌治疗。 HE染色显示新生隐球菌被巨噬细胞吞噬，巨噬细胞被大量浸润的淋巴细胞和大量纤维组织包围，形成多核巨噬细胞或肉芽肿。PAS染色阳性，抗酸染色阴性。 综上所述，CT征象与肺隐球菌病伴多发结节或肿块的病理表现的比较表明，病理结果可能解释某些影像学征象。CT和病理检查相结合，可以加深对本病的认识，提高诊断的准确性。
Qiu等报道1例免疫功能正常的肺隐球菌病患者误诊为肺癌。 肺隐球菌病患者为52岁男性，曾被误诊为肺癌。当病人的免疫功能正常，发现孤立的肺结节时，临床医生需要考虑肺隐球菌病的可能性和肺活检的重要性。 本病例也间接说明了孤立性肺结节患者经皮肺活检的重要性。
肺隐球菌病 (PC) 通常在免疫功能正常的患者中表现为单个或多个肺结节 (PNs)，在临床和影像学上很容易与肺癌混淆，导致许多不必要的手术。为了解决这个问题， Mao等建立并验证了一个临床模型，用于从疑似恶性 PN 中识别 PC。 纳入对象包括疑似恶性PNs患者，随后的手术病理诊断为PC。疑似恶性PNs和手术病理诊断为恶性PNs的患者。根据logistic回归确认下列 PC 预测因子：男性 (OR: 1.95, 95%CI: 1.08- 3.52), 位于下叶 (OR: 2.72, 95%CI: 1.50-4.92), 形态不规则 (OR: 7.06, 95%CI: 3.73-13.36), 晕征 (OR: 33.62, 95%CI: 15.58-72.56) 和血管滋养征 (OR: 2.34, 95%CI: 1.26-4.32)，部分实性 (OR: 5.99, 95%CI: 1.82-19.76)或实体型(OR: 41.73, 95% CI：12.68-137.32)。 根据logistic模型估计的β 回归系数建立RAS评分（放射影像、年龄和性别）。RAS 评分范围为 -6 至 13 分，分数越高，PC发生率越高。经验证，RAS评分表现出良好的辨别力。其AUC 为 0.982 (95%CI: 0.971-0.993) 。此外，校准图的目视检查和曲线显示，对于PNs, RAS评分预测PC概率和PC 的实际患病率之间一致性较高。 在这项研究中，疑似恶性PNs患者中隐球菌病的更强预测因子是胸部CT图像中存在晕征和实性密度。晕征被描述为结节周围的GGO，可能由肺部炎症浸润引起。Halo征对隐球菌病无特异性，在组织学检查中表现为肉芽肿性炎症。隐球菌病的预测因素中，另一种实体密度占主导地位，表明HRCT在区分恶性肿瘤和良性结节，尤其是类似恶性肿瘤的隐球菌病方面起着重要作用。 值得注意的是，本研究中结节大小并不是区分恶性肿瘤和隐球菌病的预测指标，主要是因为隐球菌病的结节大小通常从微小结节到肿块不等。然而，结节大小是临床实践中经皮肺活检或手术切除等医疗选择的影响因素之一，如经皮肺活检或手术切除。在决定创伤性介入之前，医生应该综合考虑所有相关指标，而不是只关注结节的大小，这可以为这些患者提供更好的个体化方案。 RAS临床模型能准确地识别隐球菌病和疑似恶性PNs。在全面评估病人的生活环境和疾病的动态过程的同时，可用于疑似恶性结节中鉴别隐球菌病，这可能有助于避免不必要的手术和指导决策。
小结 隐球菌病是由新生隐球菌与格特隐球菌引起感染，可以发生在免疫功能低下者也可以发生在免疫功能低下者。 肺隐球菌病临床表现缺乏特异性，从无症状的结节到严重的ARDS，其严重程度主要取决于机体免疫状态。 不同的免疫状态则肺隐球菌病的胸部CT表现则有所不同。免疫正常者—肺单发结节或肿块，实变少见。免疫低下者—结节、实变、粟粒性病变、空洞、胸腔积液及淋巴结肿大 。 肺癌，尤其是晚期肺癌可能会合并肺隐球菌病，因为晚期癌症可能导致免疫缺陷，然后引起隐球菌病。 肺癌合并肺隐球菌病在组织学上主要诊断为腺癌，这两种疾病可能都发生在肺的周围。两种疾病影像学主要表现为结节或团块。 肺鳞癌也可以合并肺隐球菌病。中央型肺癌伴多发肺结节的CT表现不一定是转移，但可能是同时存在肺隐球菌病。肺隐球菌病的CT表现呈多样性，无明显特征，因此很难与转移性肿瘤相鉴别。CT引导下经皮肺活检是一种简单有效的鉴别方法。 免疫功能正常的宿主其肺隐球菌病表现多为结节和团块影，影像学上很难与肺癌鉴别。目前通过EBUS-TBNA、TBLB、电子导航等多种介入放射学手段所进行的病理活检，提高了诊断率。但可能一部分患者没有阳性结果，为避免不必要的手术，对于疑似恶性肿瘤性结节，很有必要通过临床模型来识别是否为感染性病变。 END |
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