PSMA PET/CT成像在前列腺癌诊断、分期和再分中的作用前列腺-特异性膜抗原 （PSMA） PET/CT 是一种用于检测和分期原发性或复发性病变的新型成像技术前列腺 癌症.早期的研究表明，与其他目前采用的成像技术（如多参数MRI，骨扫描，PET和CT）结合使用时，其灵敏度和特异性有所提高。然而，这些研究缺乏力量和信心意味着将PSMA PET / CT纳入临床指南和实践迄今为止受到限制。作为回应，最近出现了一些高质量的前瞻性研究，并反映了在之前的出版物中看到的令人兴奋的结果。在这里，我们叙述了一些关键的早期出版物，报告了最新研究的结果，并展望未来，讨论一些急切期待的正在进行的临床试验。
在PCa中领先的一种成像方式是前列腺-特异性膜抗原 （PSMA） PET/CT.PSMA 是一种细胞表面跨膜糖蛋白，存在于 90% 以上的前列腺 癌症水平为100-1000的细胞比正常细胞大，在较高等级的细胞中表达增加癌症 [5–7]。PSMA PET/CT是通过向PSMA靶向小分子注射附着的放射性标记物来进行的[8]。该复合物具有快速内化和血液清除功能，可产生较高的肿瘤背景比，随后可通过PET/CT扫描识别局部和转移性PCa位点[4，9]。目前推荐PSMA PET/CT用于局部治疗失败（即重整）后生化复发（BCR）患者[4]，研究还表明PCa管理的效用更广泛，特别是在诊断和初期分期期间。 有几种放射性标记的分子可用于PSMA成像，具有68镓-PSMA-11，18F-PSMA-1007 和18F-DCFPyl是最常见的。68镓（68-镓）和18F（18-氟化物）是指导致光子形成的不同放射性核素，从而实现PET成像。PSMA-11，PSMA-1007和DCFPyl是将放射性核素输送到PSMA狂热PCa位点的不同PSMA配体的例子。虽然68Ga-PSMA-11-PSMA PET/CT是研究最广泛、临床上集成的PSMA成像，人们对以下方面的兴趣日益浓厚。18基于F的放射性示踪剂（PSMA-1007和DCFPyl）。这是由于18F的物理特性（即较低的正电子能量和更长的半衰期），这些特性已被证明可以提高空间分辨率，并且可以克服中心缺乏现场发生器时带来的后勤挑战，从而解决了68Ga-PSMA PET / CT的一些当前局限性。18F-PSMA-1007 具有以下潜在优势18F-DCFPyl以肝胆排泄为主，而不是肾排泄。在输尿管或膀胱附近出现局部复发和病变的病例中，这自然会诱发较低的尿活动，并可改善病变检测[10，11]。迄今为止，研究18基于F的放射性示踪剂在很大程度上受到限制，仅包括少量患者数量和回顾性分析。尽管它们的结果表明两者具有相同的性能18F-PSMA-1007 和18F-DCFPyl在检测PCa方面与68Ga-PSMA-11 PSMA PET/CT [12–18]，最近的回顾性分析比较18F-PSMA-1007至68Ga-PSMA-11的假阳性率明显较高[19]。毫不奇怪，目前正在进行各种正在进行的前瞻性研究，希望通过比较来扩展上述研究。68镓-PSMA-11，18F-PSMA-1007 和18F-DCFPyl在大型前瞻性研究中[20-22]。 在这篇综述中，我们总结了和讨论了PSMA PET / CT的最新文献和指南，并强调了目前正在进行的一些临床试验。68Ga-PSMA-11 PSMA PET/CT 特征强烈，反映了已经完成或正在进行中的用于 PCa 诊断、分期和重新分期的研究的数量和强度。此外，还讨论了PSMA PET/CT在患者选择放射性核素治疗中的作用。EAU指南构成了研究中提及的临床建议的基础。 用于诊断的 PSMA PET/CT临床背景在前列腺 癌症诊断时，mpMRI 是当前推荐的影像学检查方式。这主要基于PROMIS和PRECISION试验的结果[23，24]。PROMIS试验显示，mpMRI的敏感性和特异性分别为88%和45%[25]。另一方面，PRECISION试验显示，与标准的系统性12核TRUS引导活检相比，MRI靶向活检可提高csPCa的检出率（从26%-38%），同时减少惰性PCa的检出率（从22%-9%）[24]。虽然这是一个重大的飞跃，但结果显示mpMRI的阳性预测值（PPV）较低（34-68%），导致不必要的活检[7，25]。因此，人们越来越关注PSMA PET/CT作为前列腺内病变诊断的一部分。 关键研究和局限性Eiber等人2016年的一项研究[26]涉及53例连续活检证明的PCa患者，以将mpMRI与68镓-PSMA PET/CT 到联合磁共振成像 +68镓-PSMA PET/CT.它表明mpMRI，68Ga-PSMA PET/CT 和联合磁共振成像 +68检测到镓-PSMA PET/CT癌症分别在 66%、92% 和 98% 的患者中。此外，组合的mpMRI +68镓-PSMA PET/CT 表现优异68单独使用Ga-PSMA PET/CT和mpMRI，AUC为0.88、0.83和0.73[26]。最近，使用SUVmax 3.95截止值，Scheltema等人[27]证明了联合mpMRI/68在一项连续56例患者研究中，Ga-PSMA PET/CT分别为94%和100%，以检测中度水平前列腺内PCa[27]。在对205名接受mpMRI的患者进行的另一项回顾性综述中，68在mpMRI+PSMA PET联合组中，Ga-PSMA PET/CT和根治性前列腺切除术的指数病变检出率为89-91%[28]。在Perera等人更新的2019年系统综述和荟萃分析中，他报告了68Ga-PSMA PET/CT对90%的前列腺内疾病患者具有亲和力，前列腺内病变检出率也相当[29]。迄今为止，尚未进行高质量的前瞻性研究来确定前列腺内检测PCa的疗效68Ga-PSMA PET/CT 在活检前。 最新和即将到来的前瞻性研究PRIMARY试验是一项正在进行的研究，采用多中心、前瞻性配对队列研究设计[30]。它旨在提供所需的高质量证据，以便为以下方面的指南和临床实践提供信息：68对于接受疑似 PCa 诊断性病情检查的男性，活检前应将 Ga-PSMA PET/CT 添加到 mpMRI 中。此外，在试验中将招募多达600名男子。最初，受试者经历68Ga-PSMA PET/CT（指数测试）和mpMRI（标准测试），两者的进行和报告相互盲法。需要活检的患者随后接受经会阴活检，包括模板和靶向（68Ga-PSMA PET/CT 和/或 mpMRI）活检（参考试验）。试验的主要目的是确定68Ga-PSMA PET/CT 联合 mpMRI 用于根据当前风险计算（PSA、DRE、mpMRI）计划进行活检的男性活检前检测 csPCa。两者的敏感性、特异性、阳性预测值 （PPV） 和阴性预测值 （NPV）68镓-PSMA PET/CT 和 MPMRI 与靶向比较前列腺将测量和比较活检。重要的是，这将评估可以安全避免的男性比例。前列腺PI-RADS ≥3 病变的活检，但 PSMA PET/CT 阴性，最终无 csPCa。该试验有许多次要目标。首先，仅通过以下方式检测到的男性csPCa比例68将确定 Ga-PSMA PET/CT 或仅通过系统活检。这可以验证Eiber在2016年的研究，该研究显示，高诊断率68Ga-PSMA PET/CT在前列腺内PCa诊断中的应用[26]。二、模板活检与mpMRI或68镓-PSMA PET/CT 靶向前列腺活检（即阴性68将比较Ga-PSMA PET / CT和mpMRI但活检阳性），这将证明mpMRI和68Ga-PSMA PET/CT 成像可指导准确的靶向活检。另一个重要的次要目标是，它将评估健康经济利益或危害68通过执行具有成本效益的分析来进行Ga-PSMA PET / CT - 这是将结果纳入临床指南时的关键考虑因素。最后，该试验将开发一个结合临床，成像和生物标志物数据的列线图，以预测csPCa的概率，这对于指导临床整合和利用再次至关重要。图1显示了PRIMARY试验的两个具有代表性的极端例子，其中csPCa仅通过一种方式检测到，突出了结合调查技术的价值。
两名男性在活检前进行多参数 MRI 和 PSMA 顶排 PET/CT 表征的横镜图像（A–E）（A–E）显示，这名 58 岁的患者在 MRI 左侧过渡区有 PI-RADS 2 病变（分别为 A–C：T2、ADC 和 DWI）。PSMA PET/CT （D） 左顶端 （SUVmax 12.0） 的高度 PSMA 狂热焦点。MRI T2序列和PSMA PET（E）的融合图像。活检显示格里森3级腺癌。（F–J）1 例 69 岁患者，MRI（分别为 F–H：T2、ADC 和 DWI）显示外周区弥漫性浸润 （PI-RADS 5）。PSMA PET/CT （I） 正常，PSMA 摄取量低且均匀（SUVmax 3.1）。MRI T2序列和PSMA PET（J）的融合图像。活检显示格里森4级腺癌。 模数转换器：表观扩散系数;DWI：扩散加权图像;PIRADS：前列腺成像报告和数据系统;PSMA：前列腺-特异性膜抗原;SUVmax：最大标准单位值。 图片由A/Louise Emmett教授提供。 除PRIMARY试验外，奥地利维也纳目前正在进行一项单独的III期临床试验[31]。它涉及220名参与者进行前瞻性随机，多臂，多治疗研究设计。随机分配到第 1 臂的患者接受标准针刺活检，而第 2 组接受影像引导活检。该试验旨在评估使用多参数代谢混合成像氟乙基胆碱（FEC），PSMA PET，MRI）进行图像引导的活检在疑似PCa男性中的优于经直肠超声，估计将于2021年底结束。 目前，EAU 指南中不推荐将 PSMA-PET/CT 作为 PCa 的主要诊断影像学检查方式，而是根据临床风险分层，mpMRI 可发挥这一作用，建议在活检前对所有患者进行。对于 PI-RADS ≥3 mpMRI 的未进行活检的患者，建议进行靶向和系统性联合活检。然而，对于既往活检结果为阴性的患者，阳性mpMRI（PI-RADS ≥3）应仅进行靶向活检，对于临床高度怀疑仍高度怀疑的mpMRI阴性（PI-RADS 2）患者，应保留全身活检[4]。PRIMARY和奥地利试验的结果及其对临床指南的潜在影响将受到热切期待。 PSMA PET/CT 用于原发分期临床背景在中危或高危 PCa （ISUP GG ≥3） 的组织诊断后，建议对局部淋巴结和骨病进行影像学分期。这对治疗决策至关重要，通常依赖于腹部CT和骨扫描[4，32]。然而，在初次诊断时CT拾取淋巴结转移的敏感性和特异性分别仅为8.8%和98%[33]，而对于骨扫描，在一级诊断时拾取骨转移的敏感性和特异性分别仅为79%和82%[34]。这激发了对合并的兴趣68Ga-PSMA PET/CT 作为检测局部和远处 PCa 扩散的更有针对性的成像方式。 关键研究和局限性淋巴结疾病检测一些支持使用68Ga-PSMA PET/CT 用于中危和高危 PCa 最近发表。在更新的2019年系统评价和meta分析中，Perera等人报告称，每病灶和每患者分析的汇总敏感性分别为75%和77%，13项研究的特异性分别为99%和97%，其中5项研究与盆腔淋巴结清扫术（PLND）具有组织病理学相关性[29]。Kim等人[35]在一项针对298名接受中高危PCa患者的六项研究分析中显示出类似的发现。68根治性前列腺切除术和 PLND 之前的 Ga-PSMA PET/CT。淋巴结疾病检测的汇总敏感性和特异性分别为71%和95%[35]。此外，Hope等人[36]在一项5项研究中报告了74%的汇总敏感性和96%的特异性，对接受治疗的男性进行了266例患者分析。68根治性前列腺切除术前的 Ga-PSMA PET/CT 和中高风险 PCa 的 PLND。此外，PPV和NPV分别为93%和85%，与淋巴结组织病理学相比，诊断准确率为86%[36]。在一项针对122例患者的前瞻性单机构研究中，Grubmuller等人[37]显示其略低68与上述 Meta 分析相比，Ga-PSMA PET/CT 对盆腔淋巴结转移的敏感性为 68.8%。同样，Yaxley等人[38]在一项208例患者研究中显示较低的NPV（80.8%），在172例淋巴结转移患者中，每淋巴结敏感性低得多，为24.4%。尽管越来越多的证据支持纳入68Ga-PSMA PET/CT进入初级分期，缺乏高质量证据，这意味着它尚未纳入局部淋巴结疾病的临床指南[4]。 检测骨病Zacho等人2017年的一项系统综述[39]证明68Ga-PSMA PET/CT 优于锝-99m-甲基二膦酸盐 （99米Tc-MDP）骨闪烁显像在四项研究中，敏感性（100% vs 57%）和特异性（100% vs 96%）均得到改善。分析中的研究被认为是低水平证据;然而，Lengana等人最近的一项前瞻性研究[40]涉及113名患者，在比较时分别为96.2%对73.1%和99.1%和84.1%相似。68Ga-PSMA PET/CT 到骨扫描，用于检测骨转移。此外，Kuten等人的发现也赞成68Ga-PSMA PET/CT 骨扫描，26 例 （69%） 骨转移中有 18 例由68镓-PSMA PET/CT [41]。尽管有越来越多的证据表明68Ga-PSMA PET/CT在PCa原发分期中的应用，指南仍推荐进行骨扫描以检测中高危PCa的骨转移[4]。 最新和即将到来的前瞻性研究在最近的一项多中心、前瞻性验证研究中68Ga-PSMA PET/CT， van Kalmthout et al. [42]在103例新诊断的中高风险人群的初始分期背景下发表了他们的研究结果。前列腺 癌症病人。在检测淋巴结转移时，他们报告了基于每位患者的敏感性，特异性，PPV和NPV分别为41.5，90.9，77.3和67.6。重要的是，由于一些转移瘤的检测超出了标准的扩展PLND模板，PSMA PET / CT结果导致12.6%的患者的治疗发生变化。因此，高特异性但中度敏感性提示，对于初始分期，PSMA PET/CT 可以识别应省略 PLND 延长的转移性播散患者，但该方式可能无法取代延长的 PLND。然而，存在一些局限性，例如研究动力不足，PSMA PET / CT解释的读卡差异在第二阶段（临床决策后）得到解决，以及由于多中心设计而导致的临床决策，成像，手术和病理学的差异。 其他研究仅研究了如何68Ga-PSMA PET/CT影响管理策略。Roach等人描述了以下管理意图的变化68Ga-PSMA PET/CT在108例前瞻性队列中占21%[43]。同样，在一项针对173例患者的前瞻性研究中，Basha等人[44]报告称，28.6%的患者改变了治疗意图，其中17.9%的患者PCa上行，10.7%的患者降低。Yaxley等人进行的一项1253例患者队列研究[45]，其中超过98%的患者患有中高风险PCa，12.1%的患者在PSMA狂热性转移68镓-PSMA PET/CT.在12.1%的病例中，盆腔淋巴结疾病占8.5%（70%），重要的是，在扩展PLND场以外的淋巴结中检测到大约一半。这意味着68Ga-PSMA PET/CT在指导中高危PCa的适当干预方面可发挥重要作用。尽管PSMA PET/CT在中高风险PCa的初级分期中肯定显示出取代传统成像的令人兴奋的潜力，但目前的EAU指南仅建议进行CT和骨扫描[4]，因为回顾性单中心研究的PSMA PET/CT证据有限，无法与传统成像进行比较。 最近发表的proPSMA试验[46]提供了高质量的证据，支持在中高危PCa的初级分期中转向PSMA PET / CT以及远离CT和骨扫描。在澳大利亚10家医院的试验中使用了一项多中心，双臂前瞻性随机研究设计，涉及302名具有活检证明的PCa和高风险特征的男性。患者被随机分配到常规影像学检查（CT和骨扫描）或68Ga-PSMA PET/CT，然后在 14 天内交叉，除非发现 3 个或更多明确的远处转移。由于组织病理学确认无法在所有情况下进行并解决采样误差偏倚，因此在6个月的随访中完成了包含组织病理学，影像学和生化学的预定义参考标准。在295例随访患者中，87例（30%）患有盆腔淋巴结或远处转移性疾病。其中，与传统影像学（CT和骨扫描）相比，PSMA PET/CT在识别局部和远处转移性疾病方面的准确性提高了27%（95%CI：23-31）（92 [88–95]vs 65% [60–69];p < 0·0001）。图2显示了PSMA PET/CT精度更高的两个例子。PSMA PET/CT 的敏感性和特异性高于常规成像，分别为 85% vs 38% 和 98% vs 91%。亚组分析还表明 PSMA PET/CT 优越性，在盆腔淋巴结转移患者中，接收器操作特征曲线下面积为 91% vs 59%，远处转移患者为 95% vs 74%。此外，与传统成像相比，PSMA PET/CT 赋予的管理变化明显更多（28 % vs 15%），并且发现模棱两可的结果更少（7 vs 23%），报告者同意率更高。重要的是，从患者安全的角度来看，辐射暴露68观察到Ga-PSMA PET / CT显着低于传统成像（8.4 vs 19.2 mSv）。该试验的结论是，PSMA PET/CT在PCa初级分期中表现出优于传统成像的诊断准确性，是传统成像的合适替代物。此外，其增强的安全性和成本效益有利于纳入临床指南[46，47]。
基线常规影像学检查结果正常的两名男性的图像。（A）PSMA PET-CT显示第一例患者右髂骨转移，全身治疗后6个月的随访影像学检查显示PSMA PET-CT结果在CT上进展性硬化的消退。此外前列腺在6个月的随访中，两种患者均未检测到特异性抗原。 PSMA：前列腺-特异性膜抗原。 该图由Michael S Hofman教授提供[46]。 除proPSMA外，还进行了多项III期和IV期临床试验评估68处于原发分期的Ga-PSMA PET/CT目前正在美国进行。加州大学旧金山分校正在进行一项已完成招募的299名受试者的III期研究[48]，其主要目的是确定PSMA PET / CT的敏感性，特异性，PPV和NPV以检测淋巴结转移。这将得到美国斯坦福大学另一项200名受试者的试验的补充[49]，该试验旨在评估mpMRI/68Ga-PSMA PET/CT 用于检测计划进行根治性前列腺切除术和淋巴结清扫术的患者的区域和远处转移。该试验的目的是提高我们对68Ga-PSMA PET / CT通过计算敏感性，特异性，PPV和NPV来检测病理确认的淋巴结转移的转移。 PSMA PET/CT 用于重温临床背景尽管在初期分期和干预期间做出了广泛的努力，但大约27-53%的PCa患者经历了PCa的生化复发（BCR）。在这种情况下，临床指南建议对适合靶向挽救治疗的患者进行影像学重建[4]。这是治疗决策的关键步骤，因为对于局部疾病，建议进行局灶性或挽救性治疗，而对于远处转移，则建议进行全身治疗。由于阳性扫描的概率较低（CT为11-14%，骨扫描为<5%），因此不再推荐使用CT和骨扫描进行复诊[4，50，51]。同样，尽管胆碱PET/CT显示出较强的敏感性（86-89%）和特异性（89-93%），但当PS <A为1ng/mL时，其检出率较低，仅为5-24%。此外，Calais等人最近进行的一项前瞻性单中心、开放标签、单臂比较研究显示，PSMA PET/CT的检出率较高，而不是PSMA。18F-氟西洛平 PET/CT 在低 PSA 水平的背景下，也说明了常规影像学中的这种缺陷。因此，68尽管回顾性研究的大部分证据显示，在BCR（PSA >0.2 ng/mL）患者中，现在推荐使用Ga-PSMA PET/CT而不是胆碱PET/CT[4]。 关键研究和局限性2013年的一项早期回顾性研究[56]比较了PSMA与胆碱PET/CT在识别初级治疗失败后PCa复发部位的敏感性。在纳入的37例患者中有32例（86%），共发现78例PCa可疑病变68Ga-PSMA PET/CT 与 26 例胆碱 PET/CT 患者中仅有的 56 个病变（70%）进行比较。重要的是，所有检测到的胆碱 PET/CT 病变均由68镓-PSMA PET/CT.因此，该研究得出的结论是：68与胆碱PET/CT相比，Ga-PSMA PET/CT在检测PCa病变特征方面的敏感性显著提高，尤其是PSA水平<1 ng/mL时[56]。后来通过对1007例连续患者的大型回顾性分析证实，BCR患者中至少一个可疑PCa病变的检出率为79.5%;然而，PSA的中位数较高，为2.8 ng/mL[57]。 最近的几项研究强调了BCR中PSA水平与PSMA PET / CT检测率之间的一致性。2018年的一项前瞻性研究纳入了223例BCR男性患者，平均/中位PSA为0.84/0.61 ng/ml，结果显示，当PPV为96.2%时，检出率仅为53.6%[58]。此外，一项前瞻性的单中心研究[59]，涉及314例BCR患者（中位PSA 0.83 ng/mL），结果显示，每位患者的PSMA PET/CT检出率接近63%，优于传统的胆碱PET/CT，后者有88名患者返回胆碱PET/CT扫描阴性，但阳性68镓-PSMA PET/CT [57]。Fendler等人2019年的一项前瞻性多中心试验[60]显示，在PSA中位数为2.1 ng/mL时，BCR男性的PPV为68Ga-PSMA PET/CT，总体检出率为75%。这些检测率随着PSA浓度的升高而显着增加，并且与Perera等人报告的结果相似。s更新的2019年meta分析（表 1）[29]。最后，一项前瞻性分析纳入了223例BCR患者，PSA<1.5 ng/mL（PSA中位数=0.65 ng/mL），结果显示病变检出率仅为39.9%[61]。
压敏胶：前列腺-特异性安吉根。 数据取自[29，60]。 还进行了研究，以检查PSMA PET / CT对BCR男性治疗决策的影响程度。Han等人最近的一项系统综述和荟萃分析[62]讨论了68Ga-PSMA PET/CT对PCa患者管理的影响。此外，它还包括来自15项回顾性和前瞻性研究组合的1163名患者。在 BCR 男性中，观察到以下管理变化68Ga-PSMA PET / CT的放射治疗（从56%增加到61%），手术（从1%增加到7%），局灶性治疗（从1到2%）和多模式治疗（从2%增加到6%）有所增加。此外，接受全身治疗（从26%到12%）和没有治疗（从14%到11%）的患者比例在以下情况下下降68镓-PSMA PET/CT [62]. 最新和即将到来的前瞻性研究为了进一步说明68Ga-PSMA PET/CT在BCR治疗决策中的应用，Fendler等人[63]最近提出了一项针对635例患者的新的前瞻性多中心分析。在PET前（Q1），PET后（Q2）和治疗后（Q3）阶段向转诊医生发送了三份问卷。这些调查问卷记录了复发地点以及打算和实施的管理。收集了382/635（60%，预期队列）的PET前和后反应（Q1-Q2），并完成了206名患者的所有问卷调查（32%，实施队列）。该研究发现，预期的治疗变化发生在260/382（68%）的患者中。此外，在176/382（46%）患者中，预期的变化被认为是显着的，这最常见于PSA在0.5至2.0ng / ml之间的男性中。其中，大多数用于在未知疾病部位进行主动监测（47%）（27%），局部/局灶性治疗（56%）用于局部区域疾病（33%），全身治疗（69%M1a;43%M1b / c）用于转移性疾病（40%）。根据治疗后问卷（Q3）的回答，在78%的患者中实施了预期的治疗。这导致150项诊断性检查减少，包括CT（n = 43，29%）、骨扫描（n = 52，35%）和活检（n = 44，60%）[63]。该研究的结论是，尽管68Ga-PSMA PET / CT减少了诊断测试的使用，它提高了诊断性检查的质量，而不是损害它。根据转诊临床医生的反应，疾病部位未知的患者比例从大约三分之二减少到三分之一。总体而言，根据临床医生的反馈，68Ga-PSMA PET/CT 在一次治疗失败后，超过一半的 BCR 患者获得了治疗改变。这些变化是否转化为生存获益尚未得到证实，需要更多具有长期随访的前瞻性试验来验证这些发现[63]。此类研究的一个例子是一项260名受试者的前瞻性多中心试验，涉及患有BCR的男性在用PSMA PET / CT重新复育后接受挽救性放疗。在研究中进展为挽救性放疗的186名患者中，64.5%的患者在3岁时实现了无进展（FFP）。在该队列中，81% 的 PSMA-PET CT 扫描阴性或窝局限性疾病的男性在 3 岁时达到 FFP，而只有 45% 的男性前列腺窝疾病也取得了同样的成就。研究得出结论，PSMA PET/CT结果可预测3年时的FFP[64]。为了进一步评估长期随访和结局，目前正在进行一项为期5年的随机前瞻性试验，以评估基于PSMA PET/CT的挽救性放疗的成功率，联合和不进行计划[65]。 加州大学旧金山分校目前正在进行其他大规模临床试验，以进一步评估Bcr中Ga-PSMA PET/CT的诊断能力[66，67]。这些试验的目的是通过报告重要的诊断参数来验证上述一些研究，包括检出率（按PSA分层）、敏感性和PPV，每个患者和每个区域，并进行组织学验证。还将评估每个区域的互读者协议，以及以下情况改变临床管理的参与者百分比68镓-PSMA PET/CT. PSMA PET/CT用于患者选择放射性核素治疗临床背景在精准医学时代，治疗方法是根据基因组学和生物标志物的个体变异性量身定制的，而不是一刀切的方法。这样可以为患者选择最合适的治疗方法，充分利用医疗资源并优化患者治疗效果。治疗诊断学是核肿瘤学中的一种方法，使医生能够更好地识别将从放射性核素治疗（RNT）中受益的患者。此外，治疗诊断新词是治疗和诊断的结合，其中肿瘤靶向生物标志物可用于分子成像（即18F 或68Ga 标记的 PSMA PET/CT），并专门向这些目标提供高剂量的辐射（即177Lu-PSMA RNT）。在 PCa 背景下，进行 PSMA PET/CT 筛查以确定疾病部位是否存在高 PSMA 表达。测量的吸收越高，可以传递到以下部位的辐射就越高177Lu-PSMA RNT.Violet等人证明了这一原理[68]，证实了治疗前筛查PSMA PET / CT上的SUVean与肿瘤和正常组织治疗后成像计算的吸收剂量之间存在显着相关性。后者也与12周时的PSA反应有关，因此接受<10 Gy的患者不太可能达到显着的反应。在 PSMA PET/CT 之前筛查177Lu-PSMA RNT使医生能够看到我们治疗的内容，为最佳患者选择提供了独特的机会。 此外，PCa被认为具有显著的分子异质性，患者间具有不同的基因型和表型[69，70]。患者内部的变异性也存在，Wei等人[71]在根治性前列腺切除术标本中表现出相当大的肿瘤内和肿瘤间异质性。Gundem等人[72]使用全基因组测序来绘制转移扩散和多克隆播种的基因组进化图，证明了转移瘤之间存在实质性的住院异质性。因为在转移灶的所有部位进行活检是不可行的前列腺 癌症，使用不同PET示踪剂的分子成像可以作为替代物，进一步表征个体的癌症异质性。18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT是一种葡萄糖类似物，用于对各种癌症，通常表现为分化不良和高度增殖性病变，预后不良[73]。虽然PSMA PET / CT通过转移性PCa的PSMA表达强度来确定治疗的资格，但FDG PET / CT能够可视化硬币的另一面。正如Thang等人[74]在转移性去势抵抗患者队列中揭示的那样。前列腺 癌症（mCRPCa），PSMA表达低或FDG-avid-avid病不一致的影像学表型与预后不良和生存期短（中位总生存期2.5个月）相关。这支持了PSMA和FDG PET / CT筛查可能起到预后作用，并允许最佳的患者选择177Lu-PSMA RNT. 关键研究和局限性回顾性研究自2014年以来，主要位于德国的医疗中心提供了177Lu-PSMA RNT 通过对已用尽已批准治疗方案的 mCRPCa 患者进行富有同情心的通路。这导致了几项回顾性研究，证明了177Lu-PSMA RNT [75–92].虽然许多这些研究的患者人数很少，但Rahbar等人[75]和Heck等人[76]分别回顾性地分析了145名和100名患者。PSMA PET/CT在治疗前进行，纳入了“PSMA靶向成像确定的大多数病变的PSMA表达”的患者[75]和PSMA“肿瘤病变的摄取率至少与肝脏一样高”[76]。这些研究都没有进行FDG PET / CT筛查。然而，他们获得了≥50%PSA的生化反应，分别降低了45%和38%。 Kim等人2018年的一项荟萃分析[93]包括10项回顾性研究，共有455名患者接受至少1项。177Lu-PSMA RNT 循环。34.45%的患者的汇总生化反应为≥50%PSA。最近，van Kalmthout等人[83]发表了一项针对30例mCRPCa患者的回顾性队列分析，其中57%的患者的生化反应为≥50%PSA下降。他们的PSMA PET / CT筛查需要高PSMA表达（视觉评估;肿瘤摄取>>正常肝实质），并且没有进行FDG PET / CT。除了回顾性之外，这些初始研究需要注意的重要局限性是异质性患者选择，特别是考虑到在筛查PSMA PET/CT时定义高PSMA表达的可变阈值，缺乏互补的FDG PET/CT表征以及大多数患者数量有限的研究。 前瞻性研究首次前瞻性单臂、单中心、II期研究177Lu-PSMA RNT涉及30例mCRPCa患者（LuPSMA试验），由Hofman等人领导[94]。在一组接受大量预治疗的 PCa 的男性队列中，患者在177Lu-PSMA（≥57% 患者的 PSA 下降 50%），毒性水平低，生活质量得到改善。重要的是，对患者进行PSMA PET / CT资格筛查，要求疾病部位表达高PSMA摄取。这被定义为SUVmax≥肝脏SUVmean的1.5倍。此外，还进行了FDG PET/CT筛查，排除了FDG摄取率高、PSMA表达低或缺失的患者。LuPSMA试验扩大到50例患者[95]，证实了研究结果，PSA下降≥50%为64%。此外，在LuPSMA试验中，通过筛查PSMA和FDG PET/CT来选择最有可能有反应的患者的独特方法[94，95]充分利用了治疗诊断学。与之前的回顾性研究相比，生化反应率更高，尽管是最初的单臂研究，但表明适当选择是一个优势。在177Iravani等人的Lu-PSMA治疗诊断学综述[96]，对结合PSMA和FDG PET/CT特征的不同成像表型进行了优雅的说明。图 3 反映了 PET 成像患者，他们适合177Lu-PSMA RNT 和图 4 表示影像学表型不符合纳入标准，且预后不良。
具有合适的PSMA和FDG PET / CT成像表型的患者的图像，并根据受累器官进行分组。所有PSMA和FDG图像的统一SUV开窗阈值分别为15和10。 FDG：18F-氟脱氧葡萄糖;LN：淋巴结;PSMA：前列腺-特异性膜抗原;SUV：标准化的吸收价值。
PSMA 和 FDG PET/CT 纳入标准符合前期治疗的患者影像符合：PSMA （A）、FDG （B） 和相应的 PET/CT 影像在具有相似或更高 FDG 亲和力的弥漫性骨转移瘤中 PSMA 表达较低。骨骼中不和谐的非PSMA-avid/FDG-avid（C&D）：骨转移的异质性PSMA嗜性，通常具有较高的FDG亲和力和空间不一致的非/低PSMA-avid/强烈FDG-avid病的区域。软组织中不和谐的非PSMA-avid/FDG-avid（E&F）：骨转移瘤中的PSMA亲和力高，但多个空间不和谐的非PSMA-avid/强烈FDG肝转移。 FDG：18F-氟脱氧葡萄糖;PSMA：前列腺-特异性膜抗原。 图片由A/Amir Iravani教授提供[96]。 最新和即将到来的前瞻性研究自LuPSMA试验[94，95]以来，其他前瞻性II期研究也已发表[97-102]。在LuPSMA试验发表后不久，Emmett等人[97]发表了他们类似的前瞻性II期试验的结果。177Lu-PSMA RNT在14 mCRPCa患者中。有趣的是，还与PSMA和FDG一起进行了PET / CT筛查，以选择可能从治疗中受益的患者。36%的患者的生化反应率达到≥50%PSA下降。这种低于LuPSMA试验报告的值可以通过在筛选PET / CT（需要SUVmax的肿瘤≥肝脏SUV）上定义高PSMA表达的较低阈值来解释。本研究强调了筛查PSMA PET / CT对患者选择的重要作用。Yadav等人[100]后来发表了一项更大的前瞻性，单臂，单中心研究177Lu-PSMA RNT 在 90 mCRPCa 进展性疾病患者中。他们在PET / CT上高PSMA摄取的阈值为“在大于或等于肝脏的病变中摄取软组织病变，在骨骼转移中摄取大于椎骨”。合格标准不包括筛查FDG PET / CT.无论如何，45.5%的患者的生化反应率为≥50%PSA下降。在已发表的前瞻性研究中，在筛查PSMA PET/CT的患者选择方面存在一些异质性，大多数研究没有FDG PET/CT和不同的治疗方案（即周期数、给药剂量和周期间隔）。重要的是，PSMA PET/CT 可能解释了生化反应率的一些差异，但高 PSMA 表达的最佳阈值仍有待确定。 目前，有两项备受期待的随机前瞻性试验177用于mCRPCa患者的Lu-PSMA RNT（LuPSMA）正在进行中 - TheraP [103]和VISION [104]。TheraP 是一项包含 200 名患者的前瞻性多中心随机 II 期试验，旨在比较 LuPSMA 与卡巴他赛在多西他赛后 mCRPCa 进展的男性中的疗效和安全性。主要终点是PSA反应率（PSA降低≥50%），次要终点包括疼痛反应、客观肿瘤反应率（完全或部分）、无进展生存期（PSA、疼痛或影像学进展）、健康相关的生活质量、总生存期以及与卡巴他赛相关的不良事件的严重程度/频率。目前，招聘已经完成，初步结果最近在ASCO 2020上公布。观察到LuPSMA组的PSA50-RR明显高于卡巴他赛组（65/99 [66%;95% CI：56-75]，而37/101 [37%;95%CI 27-46];p <0.001），III-IV级不良事件较少（31/98或32%LuPSMA治疗男性vs2/85或49%），表明与卡巴他赛治疗的男性相比，疗效和安全性均有所改善。VISION是一项前瞻性多中心随机III期试验，招募了750多名受试者，调查了LuPSMA在1至2次紫杉烷方案（例如卡巴他赛）后PSMA狂热的mCRPCa患者中的疗效和安全性。除了最佳支持性治疗外，主要结局是评估LuPSMA治疗后的总生存期，许多次要终点评估治疗效果以及安全性和健康经济性。尽管TheraP和VISION试验在患者选择标准上存在差异，但PSMA PET / CT阳性的定义差异很大。TheraP明确定义了SUVmax值以实现PSMA PET / CT阳性，而VISION试验依赖于视觉标准。 总之，新兴研究177Lu-PSMA RNT表明，这代表了一类针对男性的有效疗法。前列腺 癌症.PSMA PET / CT的合格性最佳阈值仍然是一个未解答的问题，进一步的理解可能来自Therap和VISION试验。 结论对于受益于PSMA PET / CT可用性的临床医生来说，这种高度灵敏的成像技术可以更好地看到以前不可见的。尽管大多数研究是在BCR环境中进行的，并且在设计上是回顾性的，但已经做出了持续的努力，以进一步确定其在PCa诊断中的作用（作为独立检查或补充mpMRI）以及中高危患者的初级分期。通过实现更准确的分期和随后的治疗管理决策，PSMA PET/CT 应转化为改善患者的预后。此外，在个性化医疗时代，RNT最佳患者选择的关键作用将有助于确定最有可能受益的患者。 虽然目前的指南仅推荐在 BCR 初始治疗失败后重生的情况下进行 PSMA PET/CT，但最近的出版物强烈支持其在 PCa 的初始诊断和初级分期中的作用（除了 BCR 后再度发生）。此外，目前正在进行多项III期和IV期临床试验，预计将验证这些研究。我们不想本末倒置[105]，但PSMA PET / CT使我们能够消除闪光灯并扩大我们的视野。随着我们努力通过准确的分期来最好地了解患者的状况，最近发表和即将进行的前瞻性试验将继续阐明PSMA PET / CT在PCa管理中的作用。 未来展望在一系列新颖的研究中，以增强诊断和预后能力的诊断和管理前列腺 癌症PSMA PET/CT是放射成像的先驱。 PSMA PET/CT 继续在以下领域展示令人兴奋的实用性：前列腺 癌症管理，从一期诊断到转移性疾病。目前，在临床指南中，PSMA PET /CT的推荐使用是有限的;然而，根据一些最近和正在进行的研究，修订的建议可能会在未来的临床指南中。 前列腺-特异性膜抗原 PET-CT
PSMA PET/CT 用于诊断
PSMA PET/CT 用于原发分期
PSMA PET/CT 用于重温
PSMA PET/CT用于患者选择放射性核素治疗
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