肿瘤相关巨噬细胞的两种来源及异质性

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）作为肿瘤微环境(TME)中最丰富的先天免疫群体，约占局部造血细胞的50%，同样具有从抗肿瘤到促肿瘤的异质性和可分化的可塑性。

抗瘤TAMs保留抗原提呈细胞(APC)的特性，包括高表达MHCII，吞噬和肿瘤杀伤活性，并分泌支持和激活适应性免疫细胞的促炎细胞因子。

促瘤TAMs则具有免疫抑制作用，其特点是MHCII低表达，PD-1、PD-L1、VISTA、B7-H4、Tim3等抑制分子高表达。

TAMs的两种来源

目前认为，TAM来源包括主要两种：

（1）骨髓(BM)髓系祖细胞产生的单核细胞：包括经典Ly6C 单核细胞和非经典Ly6C-巡逻单核细胞。这些单核细胞离开循环后在组织中进一步分化为巨噬细胞。

（2）早期胚胎来源：卵黄囊或胎肝。同样在组织中进行分化，其分化出的巨噬细胞成为组织驻留巨噬细胞（TRMs），存在于各种健康组织中，参与癌症生长和转移。

二者的分化和扩散均受到CSF1R及其配体IL-34和CSF1的调控。

1. BM来源的单核细胞

正常情况下，BM髓系祖细胞接受PAMPs介导的强刺激信号，进行短期增殖和分化，产生成熟的Ly6C 经典单核细胞。但在肿瘤来源的生长因子、细胞因子和DAMPs介导的持续性、低水平刺激信号的驱动下，髓系祖细胞的正常分化进程会受到限制，导致髓系源性抑制细胞（MDSCs）积聚。这是一类具有免疫抑制和肿瘤促进作用的髓系细胞。

小鼠和人体中MDSCs的表征均主要包含单核MDSCs和多核MDSCs两种亚群。

小鼠

单核MDSCs：CD11b Ly6C^hiLy6G−

多核MDSCs：CD11b Ly6C^hiLy6G

二者分别类似正常单核细胞和中性粒细胞。

人

单核MDSCs：CD11b CD14−CD15 /CD66b

多核MDSCs：CD14 CD15−HLA-DR^lo–

单核MDSCs依赖CCL2、CCL5和CXCL12等肿瘤早期产生的趋化因子从而被募集到原发肿瘤部位的TME中。

非经典的巡逻单核细胞标志物：

小鼠：CX3CR1hiLy6C-；

人：CX3CR1^hiCD14^dimCD16 。

巡逻单核细胞具有抗肿瘤活性，并介导转移免疫监视。在荷瘤宿主中，巡逻单核细胞聚集在转移部位，并协调IL-15介导的NK细胞招募与激活，从而抑制癌症的侵袭和生长。缺乏巡逻单核细胞的小鼠模型中可见NK细胞的激活和积累受损，并发生多发性肺转移。

不过，虽然巡逻单核细胞在聚集初期可以起到保护作用，但BM来源的TAMs逐渐成为主导，导致原发性和转移性肿瘤的进展。在这种情况下，抑制BM来源的单核细胞募集可以减少肿瘤原发和转移的疾病负担。

BM来源的单核细胞是如何募集并分化为TAMs的呢？

需要整合素的激活。

TME中的细胞因子和趋化因子，如GM-CSF、IL-1β、SDF1α、VEGF、CSF1和CCL2可通过激活受体介导的信号，诱导a₄b₁整合素由内向外改变构象，促进紧急骨髓生成、白细胞向肿瘤的运输和外渗。阻断这一途径可抑制肿瘤炎症和生长。

IL-1β、SDF1α和VEGF还特异性激活G蛋白偶联受体(GPCRs)、受体酪氨酸激酶(RTKs)和TLR/IL-1R，从而激活Ras及其下游靶点PI3Kγ。PI3Kγ激活后信号级联放大，抑制转录因子NF-κB的激活并促进c/EBPβ介导的信号转导，从而介导TAMs产生。抑制这种信号级联可减少肿瘤中单核细胞募集和TAM的聚集。

分化后的TAMs亚群之间可能受到不同的调控作用而存在差异化的促瘤能力。例如：

表达血管生成素受体Tie2的TAMs亚群聚集在血管周围区域，用于血管生成、肿瘤增殖和化疗后复发；

转录因子IRF8可调控TAMs亚群阻止肿瘤远端转移；

REDD1上调可使低氧环境下的TAMs阻止糖酵解，促进异常血管形成和肿瘤转移。

2. 组织驻留巨噬细胞（TRMs）

TRMs受到肿瘤产生的可溶性因子和其他TME损伤的影响。它们经历早期炎症改变，协助BM来源单核细胞的募集，并促进TAMs生成。

在肾、肝、脑和肺等器官中，BM来源巨噬细胞和胚胎来源TRMs共存。但部分特定巨噬细胞组成的组织则由胚胎造血系统直接原位分化，在胚胎发育阶段就已经定植到组织中，并且在组织中自我更新和维持。包括大脑中的小胶质细胞、表皮中的朗格汉斯细胞、肝脏中的Kuffer细胞和肺泡中的巨噬细胞等。

TRMs在不同肿瘤中参与进展的程度具有一定的器官特异性

乳腺癌模型：随着时间的推移，TRMs的数量逐渐减少，而BM来源单核细胞产生的TAMs的数量同时增加。在这种情况下，降低TRMs不影响肿瘤生长，而消融经典单核细胞可导致肿瘤尺寸缩小。

胰腺癌模型：与乳腺癌恰恰相反，TRMs在肿瘤进展过程中增殖，并获得了有利于胰腺癌纤维化的转录谱，减少BM来源的TAMs不影响这一过程，但可通过破坏TRMs而逆转。

肺癌模型：两种来源的巨噬细胞都促进了肿瘤的生长和进展。

根据TRMs的特性，研究人员基于模型结果提出一种假说：TRMs由于具有自我更新能力和组织特异性，可能在肿瘤细胞增殖前就出现在目标转移器官中，并可能介导局部组织转变为更适合转移。

肺癌模型：肺泡巨噬细胞耗竭可逆转免疫抑制，增强局部Th1细胞反应，减少转移部位肿瘤负担。

原发性和转移性脑癌：胶质母细胞瘤由TRMs、小胶质细胞和BM来源TAMs组成，后两者被明确定位于异质细胞内。转移性脑肿瘤主要由BM衍生的TAMs组成。胶质母细胞瘤的TME对小胶质细胞和BM来源巨噬细胞施加了不同的基因调控模式。

参考资料

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