胃粘膜活检肿瘤非肿瘤性病变的诊断与鉴别诊断
—分化型早期胃肿瘤诊断的基本流程及思路
Introduction 区别肿瘤性/非肿瘤性病变的重要性
第一部分 活检病理诊断基本流程和思路
什么叫分化梯度？
萎缩肠化时分化梯度的判断
结合流程图判断肿瘤性病变的几种情况
放大后可见深染腺体形与正常腺体形态差别较大，腺体有杆状核：
会诊结果：一名专家诊断为高级别，另一名专家诊断为萎缩肠化。
该病例如何诊断？
肿瘤or非肿瘤？是否所有形态异常的腺体都是肿瘤？
如果是肿瘤，低瘤or高瘤or癌？
小群讨论：大部分人认为是肿瘤tub1或胃底腺型胃癌
请大家先进行思考，学习完分化型早期胃肿瘤的分析诊断思路后再回答～
按日本标准，分化型肿瘤（Lauren分型中的“肠型肿瘤”）主要分为：pap、tub1、tub2，对应WHO中的乳头状腺癌、高分化管状腺癌、中分化管状腺癌。
在肿瘤分类上，日本标准与WHO标准存在差异，见下表：
两种分类方法看上去差别很大，但如果以肿瘤性病变/非肿瘤性病变作为划分标准，则两种标准完全一致：
本次讲课重点：区别肿瘤性病变和非肿瘤性病变（暂不涉及是低瘤、高瘤还是癌的鉴别诊断）
结构异型：腺体不规则，拥挤、背靠背、筛状、出芽
细胞异型：核浆比增高，核增大、深染、染色质增粗、核分裂像、核复层、核极性
问：如果表现出细胞、结构异型，否一定是肿瘤性病变？
答：不确定一个病变是否是肿瘤时，结构、细胞异型（核增大、大小不一、深染、极性消失、腺体不规则等）不是诊断肿瘤性病变的决定性因素，这些表现反而可能提示该病变是反应性、非肿瘤性病变（多克隆性增生）。
高倍镜下观察，该病例具备典型的结构异型、细胞异型特征；
但结合低倍镜视野和内镜报告可知，该病例仅为萎缩肠化：
具备典型的结构异型、细胞异型特征（腺体异型、核大、深染、核分裂象等），但非肿瘤：
另一病例细胞异型远不如前一病例，但为肿瘤性病变，细胞单纯，核位于基底，胞浆丰富：
可见，在胃黏膜活检中需要注意：不能先以教科书上所描述的“结构、细胞异型”作为判断肿瘤性病变的唯一依据。
首先区别是否是肿瘤性病变是非常重要的（依据边界、分化梯度等指标），否则在错误的前提上判断低瘤/高瘤/癌没有意义。
评估“是否是肿瘤性病变”时的参考依据如下，按重要性排序：
边界
分化梯度有无
腺颈部腺体的结构
炎症背景
细胞的单克隆性增生
细胞和结构异型（最不重要）
不管肿瘤的分化如何，早期还是进展期，肿瘤的边界都是很清晰明显的：
一般我们会认为，肿瘤的发生会经历 非癌→异型→癌的中间过程；但鉴于肿瘤性病变边界清晰的特性，实际上在胃黏膜活检中，一张病理切片上基本不会出“异型”的中间过渡状态，只有明确的癌/非癌状态。
根据上述诊断思路，可以总结出分化型胃癌活检病理诊断基本流程图：
分化梯度代表细胞分化成熟的能力。腺颈部相当于胃粘膜的干细胞带，向上分化为胃小凹上皮、向下分化为固有腺的趋势即分化梯度。
正常腺颈部腺体：结构不规则、核深染，向上逐渐分化为细胞单层、胞浆丰富的胃小凹上皮，核位于基底：
以图形表示，正常细胞中从腺颈部到胃小凹呈现有梯度的缓慢变化，而在肿瘤细胞中没有梯度：
正常腺颈部细胞向上分化为成熟的胃小凹上皮，向下分化为固有腺体：
变化没有正常细胞明显，表示失去了一部分细胞成熟能力，但还有一定的渐变趋势：
细胞有正常的分化：增殖细胞带的细胞表层分化，分化成小凹上皮（成熟现象）
有边界，分化梯度消失，结合流程图，该病例为肿瘤性病变：
有分化梯度，但分化成熟能力减弱，容易诊断为低瘤/超高分化。
结合流程图，有边界，分化梯度存在→非肿瘤，该病例为萎缩肠化：
有两种可能情况：视野内没有肿瘤细胞；或肿瘤较大，取材位置在肿瘤中央，看不到正常细胞，视野内全是肿瘤细胞。由于没有边界和分化梯度，就要通过细胞异型性来鉴别诊断是否是肿瘤性病变：
结合流程图，没有明确边界、看不到分化梯度→无明显炎症背景→细胞和结构有不典型→不确定，高度怀疑肿瘤性病变：
正常背景胃小凹上皮光滑，如果炎症背景重；出现虫噬样改变，提示HP感染：
没有明确边界，看不到分化梯度→有明显炎症背景→细胞和结构有不典型→非肿瘤或不确定：
严重的HP感染、溃疡情况也会出现分化梯度消失、细胞不典型的表现，因此该情况下不要轻易打肿瘤。
没有明确边界，腺体不规则，核复层、深染，但可见分化梯度：
腺颈部结构无爬行、吻合、牵手等特点，结合流程图，诊断为非肿瘤性病变：
腺颈部腺体无明显细胞异型，但结构异型明显，有吻合、牵手特征，分化梯度存在：
无明确边界+分化梯度存在→腺颈部腺体结构明显异常，细胞无明显异型→有吻合牵手存在→高度怀疑肿瘤：
在无明确边界、分化梯度消失、确定肿瘤很艰难的情况下，看细胞的克隆性很重要：
肿瘤细胞具有单克隆特点，分化较好时，细胞形态相对比较一致；
细胞越来越乱、越来越杂，反而提示是非肿瘤：
细胞大但排列很乱，多克隆，高级别的癌或反应性多克隆增生，不足以诊断肿瘤：
对于边界的判断，个体差异比较大，需要反复训练
如何判断是否有边界？
没有边界的情况：
胃溃疡，核深染腺体，腺体不规则，有小槽腺体，容易诊断癌：
张黎主任诊断：下图两个框中腺体差异不明显，有渐变过程，无骤然变化：
右侧从腺颈部到胃小凹，复层变单层，分化梯度正常，为非肿瘤性病变：
除菌后表面覆盖正常的小凹上皮，如何区分分化梯度的有无？
这时可以借助免疫组化，MUC5AC-可以很好地勾勒出肠型肿瘤：
除菌后表面可以覆盖正常的上皮，类似有“表面成熟”，注意观察突然变化（边界）、分化梯度，若无法辨别，则看肿瘤的单克隆性，可以用MUC5AC验证。
表面有正常的小凹上皮，是否算有分化梯度（细胞成熟分化）呢？
选择免疫组化MUC5AC后，除菌后胃癌表面可覆盖正常的胃小凹上皮，多伴会有露头（马赛克样）清晰的边界、骤然的变化也提示梯度的消失：
牵手癌在高倍镜下很难分清每一个腺体，需要用低倍镜弱放大，找到大致位子；
边界是很重要的一条，在牵手癌中其实也是有边界的：
► 流程图可以解决大部分胃分化型肿瘤的活检病理诊断；
► 病理诊断也需要一个基本思路，分清主次，边界和分化梯度比细胞和结构异型更重要；
► 横切、表面组织缺失的标本会给诊断带来一定困难。
