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根据世界卫生组织的数据，全球大约有5000万 癫痫 患者，其中30~40%的患者对药物治疗反应差。切除性手术治疗是难治性癫痫有效方法，如颞叶癫痫切除术后的Engel I 级的比例接近70%。但是对于全面性癫痫患者，主要采用胼胝体切开、迷走神经刺激、脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）等姑息性治疗方法。 丘脑中央中核（centromedian thalamic nucleus，CMT）作为脑深部电刺激的靶点之一，应用于临床已有30余年历史。虽然这些研究的样本量不是很大，但是其对某些全面性发作有着较好的效果。近几年，随着丘脑前核（anterior nucleus of the thalamus，ANT）DBS治疗癫痫的适应症在各国获批，丘脑中央中核脑深部电刺激（CMT-DBS）也再次成为研究热点之一。本文就CMT的解剖、功能及与癫痫相关的应用进展进行综述。 1.CMT的解剖和功能 CMT属于丘脑内髓板内核团，由Luys在1865年首次详细描述。在解剖上，位于在背内侧核后部的腹外侧和腹后核的内上方。CMT与位于内侧的束旁核（parafascicular nucleus，Pf）一起称为CMPf复合体，构成了板内核群的后群，也是丘脑内最大的细胞复合体。CMT在细胞形态上可以分化为两个区域：位于内侧的小细胞区或CMT 固有核以及位于外侧的大细胞区或中央外侧核。CMT与大脑皮层有广泛的相互连接，主要包括前运动区、初级运动区和初级体感区、前岛和岛盖等区域。 与CMT 有联系的与皮质下结构包括：背侧纹状体、苍白球外侧部和内侧部、网状黑质、丘脑底核背外侧、杏仁核、 海马 和伏隔核；以及丘脑腹外侧核、室旁核、连 结核 、网状核和脑干等。由于CMT内皮质丘脑投射的数量超过丘脑皮层的投射，CMT 被认为信号传递到皮层的调节中心，整合信号并定向传递到特定的皮层和皮层下结构。目前，对CMT功能的研究发现其参与了多种功能，这可能与CMT的多种纤维联系有关。 概括起来，CMT 主要具有以下功能：①感觉运动功能。CMT通过丘脑纹状体环路在控制感觉运动功能中起重要作用。②疼痛和伤害感受中的作用。CMPf复合体是处理疼痛情感成分的古脊髓丘脑疼痛网络的组成部分。内侧和外侧脊髓丘脑束和脑干网状结构投射到CM-Pf复合体上，后者再投射到纹状体。最近的动物研究表明，CM-Pf复合物为纹状体神经元提供了相关感觉事件的注意力定向，包括疼痛体验。③注意力和觉醒中的作用。CMT除了接收多模态感觉输入外，还接收来自网状激活系统的输入。CMT不仅直接与额顶叶皮层的运动和感觉区相联系，还通过其他丘脑核团间接地与广泛的大脑皮层和前脑相连。 1943年，Dempsey等报道了在猫的中线和髓内丘脑区域进行8-12Hz电刺激后，会在脑表面产生弥漫性、节律性的皮层电活动，并在连续几次刺激后，这些“募集波”会累积到最大值。1949 年，Moruzzi等报道，中脑网状结构区域的高频电刺激可以将动物从自然睡眠中唤醒并诱导脑电去同步化。 Hunter等报道称，双侧高频刺激麻醉状态动物的板内核后群可以将其唤醒并诱发皮层脑电去同步化，而在清醒动物中使用双侧低频刺激会使动物出现停止反应、头部节奏性摇晃和脑电图双侧纺锤波，这类似于典型失神患者的临床和脑电图表现。在后期的临床研究中也有类似的结果。通过DBS电极低频刺激双侧CMT，可引起患者出现以动作停止为特征的典型失神发作。 2.CMT-DBS的临床运用 DBS已被广泛用于治疗各种慢性神经系统疾病，例如运动障碍、癫痫、神经性疼痛、强迫症和药物成瘾等疾病。就治疗难治性癫痫方面，目前报道的脑深部刺激靶点包括了ANT、CMT、丘脑底核和海马杏仁核等。墨西哥Velasco团队在CMT-DBS治疗癫痫领域进行了多年探索。 1987年，他们首次报道了5例难治性全面性或多灶性癫痫患者接受CMT电刺激的临床结果。在3个月的观察期中，5例患者的全面性发作减少80%~100%，部分性发作减少60%~100%，同时神经心理表现也明显改善。在2000年，他们总结了13例患者12~94个月长期随访结果。该研究把患者分为以不典型失神发作为主的Ⅰ组（9例患者）和以复杂部分性发作为主的Ⅱ组（4例患者）。 在接受CMT-DBS治疗后，Ⅰ组发作平均减少81.6%，Ⅱ组发作平均减少57.3%。同时研究还发现CMT-DBS对全身强直阵挛发作（generalised tonic-clonic seizure，GTCS）和不典型失神的改善更为显着，尤其是Lennox-Gastaut综合征（Lennox Gastaut syndrome，LGS）患者，但对颞叶内侧癫痫和局灶性意识障碍性发作的改善较少。 随后，Velasco等又报道了大宗病例的长期随访结果。在49例患者中，22例为LGS，16例为复杂部分性发作，6例为双侧额叶发作，5例为持续性部分性癫痫。经过平均41 个月的随访，发现CMT-DBS对持续性部分性癫痫、LGS、GTCS和伴有强直或阵挛成分的不典型失神效果较好。同时研究发现CMT参与了大多数发作类型的传播，也参与了其中一些发作类型的产生过程。这些研究结果提示CMT-DBS的治疗方向提供了依据。这些研究为CMT治疗癫痫提供了早期的临床数据。 目前关于CMT-DBS治疗癫痫的对照研究并不多。Fisher团队在1992年报道了第一个小样本双盲对照研究结果。在双盲对照期，6例患者在刺激开期（1分钟on，4分钟off，2h/d）和关期的发作减少分别为30%和8%，没有统计学差异。在随后的开放标签随访期，改为连续刺激，3例患者的发作平均减少>50%。该研究的效果不佳可能与其中3例患者为颞叶癫痫有关。 2013年欧洲的一项单盲对照研究分析了CMT-DBS在6例全面性癫痫和5例额叶癫痫之间效果的差异。在单盲期，1/5例额叶癫痫患者发作频率下降>50%，6例全面性癫痫患者发作频率下降均>50%。在开放标签期，2/5例额叶癫痫患者发作频率下降>50%，5/6例全面性癫痫患者发作频率下降均> 50%（1例无发作，1 例发作减少>99%，3 例发作减少60% ~95%）。该研究结果提示，CMT-DBS对全面性癫痫的疗效优于额叶癫痫。同时其他单中心研究也提示CMT-DBS对难治性癫痫的有效性。 在2016年，韩国学者报道了14例患者的临床结果。该研究中包括4例LGS患者和10例多灶性癫痫患者，在平均随访18个月后，发作频率平均减少68%，其中11例发作频率降低>50%。在随后针对10例患者进行的脑电和影像学研究中，他们对CMT进行低频刺激（5Hz），并在头皮脑电上进行激活溯源定位。结果发现前扣带回可能是CMT电刺激在双侧大脑皮层传播的核心皮质结构。 2009年，Cukiert等报道了4例胼胝体切开术后接受CMT-DBS治疗的全面性癫痫患者的效果。这些患者在平均治疗1.5年后，发作减少65%~95%，注意力水平也有所提高，同时发作间期尖波频率减少25%~95%。2020年，他们又报道了20例全面性癫痫患者接受CMT-DBS治疗后的长随访结果。平均随访2.5年后，强直发作、不典型失神发作、失 张力 发作和GTCS的频率下降均有统计学意义。其中1例患者无发作，且90%患者发作频率减少>50%。 难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）是一种高死亡率的临床危重症，对多种抗癫痫药物反应差，临床处理非常棘手。多篇病例报道显示CMT-DBS对RSE 也有较好的效果。2012年，Velasco等人报告首例接受CMT-DBS后完全控制的RSE病例。 在开启刺激后，患者不仅GTCS发作消失，脑电图中全面性放电也同时消失。另外1例免疫相关性 脑炎 后的RSE患者，在CMT-DBS治疗后中止发作，并在停止刺激后再次出现持续状态。而最近2篇与 发热 感染相关性癫痫综合征相关的RSE病例报道中，3例患者在接受CMT-DBS治疗后RSE均有效控制。 另外1例RSE患者也在接受CMT-DBS持续状态中止，并在随后的评估中确认了致痫灶位置并接受了切除性手术。此外，CMT-DBS不仅能减少发作，对脑电也有明显的影响。这种作用可以分为及方面：①与不用的发作类型有着不同的联系，CMT中的放电与广泛的皮层放电、全面性发作（痉挛性或非痉挛性）相关，与部分性发作不相关；②对不同脑区有着不同的影响，电刺激可以减少广泛性放电和额叶的局灶性放电，但是对颞叶放电没有影响；③不同刺激频率有着不同的影响，低频刺激（2~6HZ）可以观察到脑电募集现象，而高频刺激（20~130HZ）可以使脑电背景活动去同步化，并伴有发作间期痫样放电的减少，同时脑电改变现象主要出现在刺激侧半球。 3.CMT靶点和刺激参数 CMT核团在结构影像上属于不可视核团，手术时需要依靠解剖图谱和经验坐标。一般认为电极头端坐标为：X：10±2mm，Y：2mm±1mm（后联合前），Z：0mm±1mm。但近期研究表示使用索贝尔算子边缘检测方法的双磁化准备快速获得梯度回波序列以及定量磁敏感成像可以清楚的显示CMT。刺激参数和临床效果有很大的关系，但尚无推荐性刺激参数。在早期研究中，采用了周期性刺激（刺激1分钟，关闭4分钟）。这有可能导致刺激效果不佳。而在后期的研究中均采用了连续刺激。 大部分研究采用高频刺激（60~130HZ），近期也有低频刺激频率的报道出现。还没有关于CMT 与其他刺激靶点的对照研究。最近一项研究包含了11例CMT与ANT联合刺激以及5例单独刺激CMT的癫痫患者。在平均随访80 月后，共有10 例患者发作减少超过50%，且两组在癫痫控制方面无统计学差异。 4.CMT-DBS的安全性和副作用 在目前的报道中，没有出现与CMT-DBS相关的严重不良事件。在开始刺激时，患者会有对侧肢体的麻木或不适感，一般会在数分钟后缓解。常见的手术相关的副作用为皮肤破损和局部感染。如文献中报道的，很多接受手术的患者年龄<14岁，甚至有5~6岁儿童接受手术的情况。对于这些患者，使用成人的脉冲发射器会增加切口相关的并发症。 5.结论 CMT-DBS被认为是难治性癫痫的安全、有效方法之一，尤其是全面性发作（GTCS，不典型失神，强直发作等）和LGS等。目前缺乏大样本的随机对照研究，以及与其他神经调控方法或如ANT等其他靶点的对照研究，有必要对这两个问题进行下一步研究。 简讯｜服务临床研究 e研通神经学科版上线 神外前沿 E-mail：shenwaiqianyan@qq.com;   |
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