2022年CPIC指南更新：CYP2C19基因型和氯吡格雷治疗

remember草木 2022-08-12 发布于陕西

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2022年1月16日临床药物遗传学实施联盟（CPIC）在线更新了CYP2C19基因型和氯吡格雷治疗的临床指南，这是继2011年和2013年后再次更新该指南。本指南扩展了基于CYP2C19基因型抗血小板治疗的适应症，增加了CYP2C19基因型为中间代谢型的推荐强度等。

氯吡格雷通常用于降低急性冠状动脉综合征（ACS）和/或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后患者发生心肌梗死(MI)和卒中的风险。尽管有更有效的药物（如普拉格雷和替格瑞洛），但氯吡格雷仍然是北美治疗ACS和PCI最常用的抗血小板药物。氯吡格雷也适用于近期心肌梗死、近期中风或已确诊的外周动脉疾病的患者。氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类药物，需要在肝脏经生物转化以形成活性代谢物，选择性且不可逆地抑制血小板表面的P2Y12受体，从而在血小板寿命（约10天）内抑制血小板聚集。研究发现，只有15%的前药可用于转化为活性药物；剩余的85%被羧酸酯酶-1（CES1）水解为无活性形式。将氯吡格雷转化为其活性代谢物需要两个连续的氧化步骤，涉及几种CYP450酶（例如，CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5）。然而，大部分基因变异并没有获得一致的重复性结论。CYP2C19依然是氯吡格雷反应最重要的遗传决定因素。因此，氯吡格雷抗血小板治疗指南仅限于CYP2C19变异等位基因的指导。

CYP2C19基因简介

细胞色素P450，家族2，亚家族C，多肽19（CYP2C19）酶主要在肝脏中表达，在小肠中有较少表达，参与了大量临床相关药物和种类药物的代谢，例如抗血小板前药氯吡格雷、伏立康唑、质子泵抑制剂 (PPI) 、抗抑郁药等。CYP2C19基因位于染色体10q23.33上的一组细胞色素P450基因内，呈现高度多态性，目前已定义超过35个星型(*)等位基因，与其他CYP450基因一样，CYP2C19基因多态性及其可变的肝脏表达，可导致个体间CYP2C19底物代谢表型的差异。本次指南在2013版的CPIC指南（涉及到CYP2C19*2、*3和*17位点）基础之上，增加了CYP2C19*9、*12和*14位点，具体基于CYP2C19基因型的表型定义如下：

表1 基于基因型的CYP2C19预测表型的分配

基于CYP2C19基因型在心血管疾病和神经血管疾病中的推荐CPIC指南旨在帮助临床医生了解如何使用可用的基因检测结果来优化药物治疗，而不是推荐应该在谁身上进行药物遗传学检测。表2和表3分别总结了在考虑使用氯吡格雷治疗时，基于CYP2C19状态的抗血小板治疗心血管和神经血管适应症的治疗建议。治疗的选择将取决于个体患者的治疗目标和不良事件的风险。

表2 考虑氯吡格雷用于心血管指征时，基于CYP2C19表型的抗血小板治疗建议

备注：红色标注的文字是较前版指南变化的地方；a包括外周动脉疾病等；

表3 考虑氯吡格雷用于神经血管适应证时，基于CYP2C19表型的抗血小板治疗建议

备注：红色标注的文字是较前版指南变化的地方；b神经血管疾病包括急性缺血性中风或短暂性脑缺血发作、中风的二级预防或在神经介入手术（如颈动脉支架置入术和支架辅助盘绕颅内动脉瘤）后预防血栓栓塞事件；

值得关注的是，CPIC指南本次更新中，针对神经血管疾病的新证据主要来自我国CHANCE-2研究^[2]。CHANCE-2研究是一项多中心、随机、双盲、平行对照、III期临床试验（国际临床研究注册号：NCT04078737），旨在比较“替格瑞洛-阿司匹林”vs“氯吡格雷-阿司匹林”在携带CYP2C19功能缺失等位基因的急性高危非致残性缺血性脑血管病（High-Risk Non-Disabling Ischemic Cerebrovascular Events, HR-NICE）患者中的有效性和安全性。研究显示，对于发病24小时内的HR-NICE患者进行快速基因分型检测，在携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者中使用CHANCE-2治疗方案，可在不增加中重度出血风险的同时，使卒中复发风险相对降低23%。

氯吡格雷不常用于儿科患者群体。本指南所依据的临床数据来自成人研究。鉴于这种基因-药物相互作用的典型药代动力学基础以及在2-3月月龄后存在完全成熟的CYP2C19酶活性，有必要时可以将本指南中提出的建议外推给儿童患者。此外，高龄、体重指数、慢性肾病和糖尿病与治疗后高残留血小板活性有关。此外，使用某些抑制CYP2C19酶活性的质子泵抑制剂也可能影响氯吡格雷代谢反应。这些因素联合CYP2C19基因型的影响值得进一步研究。

总之，氯吡格雷低反应性客观存在，与临床预后及缺血事件的复发密切相关，临床上应给与足够重视，基因检测联合血小板功能监测指导个体化抗血小板治疗策略是未来精准抗血小板治疗的方向。

参考文献：

[1]Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther. 2022;10.1002/cpt.2526.

[2]Wang Y, Meng X, Wang A, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA. N Engl J Med. 2021;385(27):2520-2530.