Combination and Novel Pharmacologic Agents for OAB Cite this article Clearwater, W., Kassam, F., Aalami Harandi, A. et al. Combination and Novel Pharmacologic Agents for OAB. Curr Urol Rep 23, 129–141 (2022). https:///10.1007/s11934-022-01097-7
OAB 的组合和新型药物制剂
评估最近关于膀胱过度活动症 (OAB) 的联合和新型药物疗法的文献。 与单一疗法相比，联合治疗显示出更大的疗效，包括联合抗胆碱能药物、抗胆碱能药物加 β-3 激动剂，以及抗胆碱能药物联合行为矫正、经皮胫神经刺激或骶神经调节。 有希望的新疗法包括新的膀胱选择性抗胆碱能药、新的 β-3 激动剂和加巴喷丁。 OAB 是由控制排尿的相互连接的神经、肌肉和尿路上皮系统功能障碍引起的症状复合体。 尽管存在多个治疗目标和治疗选择，但并不总是能完全解决，药物治疗的停药率很高，很少有患者随后进展到三线治疗选择。 最近的文献表明，使治疗靶点多样化的联合疗法比靶向单一途径更有效，而针对其他途径的新疗法具有可喜的结果。
膀胱过度活动症（OAB）通常被定义为在没有尿路感染（UTI）的情况下“尿急，通常伴有尿频和夜尿，伴有或不伴有急迫性尿失禁” [。OAB 最常见的症状是尿急，其定义为“突然强烈的排尿欲望，难以推迟”。不太常见的相关症状包括尿频，通常定义为白天排尿次数超过 7 或 8 次，以及夜尿症，定义为排尿次数超过 1 次会中断睡眠 。 OAB 的患病率估计通常是通过自我报告的症状确定的，因此在研究中并不一致。 2001 年建立的全国膀胱过度活动症评估 (NOBLE) 计划利用一项全国电话调查，估计 18 岁以上女性的 OAB 患病率为 16.9%，男性为 16%。 此外，女性的 OAB 更常与急迫性尿失禁 (UI) (45%) 在男性中高于 OAB (16%) [ 4 ]。 2006 年尿失禁和合并症流行病学 (EPIC) 研究通过对瑞典、德国、意大利、加拿大和英国成年人的电话调查估计了 OAB 的患病率。 12.8% 的女性和 10.8% 的男性报告了 OAB，其患病率与高龄相关 [ 5]。 根据 EPIC 试验对地区年龄和性别人口统计数据的推断，2018 年全球估计有 5.46 亿人患有 OAB 。 由于相关的合并症，如尿路感染、皮肤感染、睡眠障碍、抑郁，以及可能更频繁的跌倒和髋部骨折 [ 7 ]，OAB 与显着负担和生活质量下降有关。与年龄和性别匹配的 OAB 阴性对照相比，当被问及身体功能（进行日常活动）、社会功能、心理健康和睡眠质量时，OAB 患者的生活质量显着降低。这些发现在患有急迫性尿失禁的 OAB 患者中更为明显 [ 4 ]。OAB 的心理影响已得到充分证明，从 2003 年到 2011 年，八项研究报告称，与 OAB 阴性对照相比，OAB 参与者的抑郁水平更高 [ 8]。根据系统文献综述 [ 9 ] ，OAB 占每人每年约 750 美元的医疗保健支出，或约占医疗保健总成本的 5% 。到 2020 年，美国 OAB 的总成本估计为 826 亿美元 [ 10 ]。 对于OAB 症状的病因学已经提出了许多机制。通常，尿液储存和排空是通过来自中枢和周围神经系统（图 1）和尿路上皮局部生化网络（图 2 ）的信号的组合来实现的。）。在储存期间，来自 T10-L2 脊髓的交感神经纤维形成下腹神经，在膀胱和尿道释放去甲肾上腺素 (NA)。NA作用于膀胱逼尿肌中的β-3肾上腺素能受体以放松平滑肌，并作用于尿道内括约肌的α-1肾上腺素能受体以收缩平滑肌。当脑桥排尿中心开始排尿时，阴部神经通过释放乙酰胆碱 (Ach) 来激活尿道外括约肌的松弛，从而激发横纹肌上的烟碱样受体 [ 11 ··]。来自 S2-S4 脊髓的副交感神经纤维在膀胱释放 ACh，其主要作用于 M3 毒蕈碱受体，通过细胞内 Ca 2+收缩逼尿肌 发布。M2受体的激活会抑制腺苷酸环化酶，从而通过抑制腺苷酸环化酶的交感神经激活来增强膀胱收缩，从而导致膀胱排空。
下尿路的传出通路。下尿路的传出通路。（ 一个 ) 女性下尿路的神经支配。交感神经纤维（以蓝色显示）起源于脊髓的 T10-L2 节段，穿过肠系膜下丛（IMP）和腹下神经（HGN）或通过椎旁链进入脊髓底部的骨盆神经。膀胱和尿道。副交感神经节前纤维（以绿色显示）起源于 S2-S4 脊柱节段，并在骶根和骨盆神经 (PEL) 中传播到骨盆丛 (PP) 和膀胱壁中的神经节。这是向膀胱提供副交感神经支配的节后神经出现的地方。供给外尿道括约肌横纹肌的躯体运动神经（以黄色显示）来自 S2-S4 运动神经元，并通过阴部神经。（ 乙 ) 调节下尿路的传出通路和神经递质机制。盆腔神经中的副交感神经节后轴突释放乙酰胆碱 (ACh)，通过刺激膀胱平滑肌中的 M3 毒蕈碱受体产生膀胱收缩。交感神经节后神经元释放去甲肾上腺素 (NA)，其激活 β3 肾上腺素能受体以放松膀胱平滑肌，并激活 α1 肾上腺素能受体以收缩尿道平滑肌。阴部神经中的体细胞轴突也释放 ACh，它通过激活烟碱型胆碱能受体产生外括约肌横纹肌的收缩。副交感神经节后神经还释放刺激膀胱平滑肌的 ATP 和放松尿道平滑肌的一氧化氮（未显示）。L1，第一腰根；S1, 第一骶根；SHP，上腹下神经丛；SN，坐骨神经；T9，第九胸根 (216)。图改编自 de Groat、William C 等人。“下尿路的神经控制。” 综合生理学卷。5,1（2015 年）：327–96。 https:///10.1002/cphy.c130056
尿路上皮感觉网。描述膀胱传入神经、尿路上皮细胞、平滑肌细胞、间质细胞和血管之间可能相互作用的假设模型。尿路上皮细胞也可以是从神经或其他细胞类型释放的递质的目标。尿路上皮细胞可以通过自分泌（即自动调节）或旁分泌机制（从附近的神经或其他细胞释放）激活。膀胱拉伸释放 ATP，ATP 作用于传入末端或间质细胞上的 P2 受体和尿路上皮细胞上的 P2 受体。Stretch 还释放作用于传入末端、间质细胞或尿路上皮细胞上的毒蕈碱受体 (M3) 的 ACh。后一个动作可以释放NO。肾上腺素或去甲肾上腺素也通过激活 β3 肾上腺素能受体从尿路上皮细胞中释放 NO。图改编自 de Groat、William C 等人。“下尿路的神经控制。” 综合生理学卷。5,1（2015 年）：327–96。https:///10.1002/cphy.c130056 这种协调信号的中断会导致 OAB。2019 年的一项系统评价提出了 OAB 的几种病理生理表型，包括异常逼尿肌功能、尿路上皮功能障碍、自主神经系统功能障碍、代谢综合征、性激素缺乏、尿微生物群变化等 [ 12]。在肌源性假说中，由尿动力学充盈期逼尿肌不自主收缩定义的逼尿肌过度活动可能归因于平滑肌细胞的异常电耦合，使得生理微收缩触发不自主收缩。尿路上皮发生假说将紧迫性归因于尿路上皮的异常感觉功能，并且通常与 OAB 相关，而没有尿动力学证据表明逼尿肌过度活动。神经源性假说表明传入感觉信号的功能失调整合与排尿反射的脊髓上抑制控制的作用，这可能存在或不存在逼尿肌过度活动。 基于这些提出的病因，已经提出了几个治疗 OAB 的治疗目标。一线治疗包括行为改变，例如膀胱训练、盆底肌锻炼、减肥和避免膀胱刺激物/限制咖啡因。二线治疗包括靶向 M2 和/或 M3 受体的抗毒蕈碱药物，这些受体通过副交感神经兴奋负责逼尿肌收缩。β-激动剂用于靶向负责逼尿肌松弛的 β-3 受体。三线治疗包括骶神经调节、经皮胫骨神经刺激或肌内肉毒杆菌毒素-A 注射。在本文中，我们回顾了 OAB 管理中的联合用药和新型药物。 OAB 组合剂 尽管有许多 OAB 治疗方案，但很少能完全解决 [ 13 ··] 并且医疗管理的停药率约为 70% [ 14、15、16 ]。只有 5-10% 的患者随后进展为三线治疗方案 [ 17 ]。联合治疗可能对难治性 OAB 有益，并已用于临床实践 [ 18 , 19 ]。虽然抗胆碱能药物和 β-3 激动剂药物的组合得到了美国泌尿外科协会 (AUA) OAB 指南 2019 更新的支持 [ 20 , 21] 除了联合抗胆碱能药或抗胆碱能药和 β-3 激动剂之外的联合治疗数据很少 [ 22 ··, 23 ··]。 联合治疗潜在不良反应的数据相互矛盾。虽然许多研究报告联合治疗的不良事件没有显着增加 [ 24 , 25 , 26 ] 其他研究确实报告了与单一治疗相比增加的抗胆碱能作用和尿潴留的风险 [ 27 , 28 , 29 ]。由于抗胆碱能药物与认知能力下降 [ 30 ] 恶化有关，并且与多种药物相关的不良事件风险增加 [ 31 ] 需要额外的研究来评估联合三线治疗方案的疗效和副作用。 在表1中可以找到评估 OAB 的综合治疗方案以及总结结果的研究。 联合抗胆碱能药物 最有文献记载的联合治疗选择是两种抗胆碱能药物的组合。提出的联合抗胆碱能药物的机制是使毒蕈碱受体靶点多样化 [ 32 ]。多项研究表明，与单一疗法或安慰剂相比，联合抗胆碱能疗法，特别是曲司溴铵和索利那新或托特罗定可显着降低尿急和 UI [ 13 。科西洛夫等人。[ 33 ] 证明，在 65 岁以上有中度症状的患者中，高剂量 trospium 60 毫克/天和索利那新 20 毫克/天的短疗程（10 周）的组合显着减少了 45-60% 的失禁发作，并维持了 6个月，在症状严重的患者中，与安慰剂相比，延长疗程（20 周）使失禁发作减少了 55.3%，特别是没有增加排尿后残留量（PVR）。科西洛夫等人。[ 33] 还评估了患者对连续和循环治疗的依从性，并表明患者对 trospium 和索利那新一年的循环治疗依从性高（76-84%），但连续给药依从性低且停药率高（66%）。最后，他们评估了高剂量组合（索利那新 20 mg/d 和 trospium 60 mg/d）、低剂量组合（索利那新 10 mg/d 和 trospium 30 mg/d）和安慰剂的认知效果。他们发现，无论剂量如何，联合组的生活质量参数都有所改善，而认知参数在所有三组之间没有差异]。 抗胆碱能加 β-3 激动剂 大多数评估抗胆碱能药物与 β-3 激动剂联合治疗难治性 OAB 的研究都集中在索利那新与米拉贝隆。这些研究表明，与单一疗法、安慰剂或两者相比，尿频、尿急、UI、患者膀胱状况感知 (PPBC) 评分、OAB-q 评分和健康相关生活质量 (HRQoL) 均有改善 和类似疗法与一般人群相比，65 岁以上和 75 岁以上参与者的安全性概况 。在最大的随机双盲研究中，涉及 435 个地点、42 个国家和 3398 名 OAB-wet 参与者（SYNERGY 试验），Herschorn 等人。[ 22··] 表明联合治疗（索利那新 5 mg 加 25 mg 米拉贝隆或 50 mg 米拉贝隆）在连续 12 周后的 24 小时内减少尿失禁、排尿、尿急和夜尿的发作明显优于单一疗法治疗。在 UI 发作方面，服用索利那新 5 mg 加米拉贝隆 25 mg 和索利那新 5 mg 加米拉贝隆 50 mg 的患者的 UI 发作分别为 -0.70 和 -0.65 次，而米拉贝隆 25 mg 单药治疗的 UI 发作为 -0.37 次，索利那新 5 的 UI 发作为 -0.45毫克单药治疗。在每天排尿方面，与米拉贝隆或索利那新单药治疗相比，服用索利那新 5 毫克加米拉贝隆 25 毫克和索利那新 5 毫克加米拉贝隆 50 毫克的患者排尿分别为 -0.85 和 -0.95。联合治疗组的不良事件较高，包括尿潴留，但其严重程度分为轻度或中度，最常见的包括口干、消化不良和便秘。此外，罗宾逊等人。[图3 ] 评估了该人群的患者报告结果，并证明与单药治疗相比，联合治疗组的生活质量和症状困扰在统计学上显着改善。 Vibegron 是一种 β-3 受体激动剂，最近于 2020 年获得 FDA 批准。Mitcheson 等人。[ 35 ··] 评估了 vibegron 加托特罗定的组合，并显示联合治疗的排尿（ p < 0.0010、紧急失禁发作（ p = 0.027）、总失禁发作（ p = 0.038）和尿急发作（ p < 0.001）的统计学改善与托特罗定 4 mg 单药治疗相比，联合治疗与 Vibegron 单药治疗的疗效相似。 抗胆碱能加去氨加压素 罗夫纳等人。[ 28 ] 在 106 名夜尿症女性中评估了 25ug 去氨加压素加托特罗定 4mg 的安全性和有效性，结果显示夜尿症发作没有显着减少（-0.34； p = 0.112）。 然而，对夜间多尿（ N = 47）女性的事后分析 确实显示出夜间排尿减少（-0.62， p = 0.064）和夜间排尿量显着减少（-166.0 ml， p = 0.034）和增加的趋势到第一次夜间排尿的平均时间（65.11 分钟， p = 0.045）。 抗胆碱能加行为矫正 AUA 支持为仅通过行为矫正而没有得到令人满意改善的患者添加抗胆碱能药物和行为矫正，并指出有限的证据表明联合使用可能会改善下尿路症状和生活质量 [ 20 , 21 ]。在一项大型系统评价中，只有 50% 的研究显示抗胆碱能药物和膀胱训练联合使用可改善尿频、尿急、UI 或 OAB-q 评分，但与单药治疗相比没有改善，尽管膀胱培训计划是异质的[ 13 ··]。马蒂亚松等人。[ 36 ] 评估了索利那新联合 16 周膀胱训练计划与单独索利那新，并通过视觉模拟量表（分别为 4.18 对 3.72； p = 0.025）和通过 24 小时排尿测量的尿频降低显示患者满意度显着提高（-3.11 对 -2.42， p < 0.001) 联合治疗。此外，他们注意到两组在 16 周内对药物的依从性为 97%，这可能无法推广。然而，Burgio 等人。[ 37 ] 在一项随机对照试验的计划二次分析中发现，与单独的单一疗法相比，联合抗胆碱能药物和行为矫正之间的紧迫性评分没有统计学上的显着改善 ( p = 0.30)，但确实证明了排尿频率的改善 ( p = 0.009) . 抗胆碱能加经皮胫神经刺激 (PTNS) 研究表明，抗胆碱能药物（特别是托特罗定和索利那新）与 PTNS 的组合与单独治疗相比显着降低了尿频、尿急和 UI 的症状 [ 13 ··]。Vecchioli-Scaldazza 和 Morosetti [ 38 ] 在一项对 105 名女性进行的随机对照试验中，比较了抗胆碱能药物与 PTNS 的联合治疗和各自的单一疗法。这些组包括：每隔一天索利那新 5 mg 加 PTNS 每周一次，持续 8 周，而单一疗法索利那新每天 5 mg 持续 12 周或每周一次 PTNS 持续 12 周。患者随访 10 个月。与索利那新或 PTNS 单药治疗相比，他们证明联合治疗在尿急（分别为 p = 0.0005， p = 0.0225）和急迫性尿失禁（分别为 p = 0.0003， p = 0.0015）和白天索利那新单药治疗方面有显着改善和夜间频率（ p = 0.0167， p = 0.0243）但不是 PTNS 单一疗法。 抗胆碱能加骶神经调节 (SNM) 很少有研究检查与 SNM 的联合治疗。在一项回顾性研究 ( N = 88) 中，接受 SNM 的患者中有 22.7% 重新开始抗胆碱能药物治疗，10.2% 在植入时服用抗胆碱能药物（其中 9 名患者中有 6 名继续口服治疗），导致 25%接受联合治疗的患者 [ 39 ]。在重新开始使用抗胆碱能药物的患者中，84.2% 的人报告了显着的主观改善。 其他 迄今为止，还没有研究评估 β-3 激动剂与三线治疗方案或口服药物治疗加肌内肉毒杆菌毒素的组合。 OAB 的新型药物 如前所述，OAB 已经使用了几种治疗方式，包括行为矫正、药物疗法、化疗去神经和神经调节[ 40 ··]。除了传统的膀胱过度活动症治疗药物外，近年来还提出了几种新型药物，每种药物都有不同的作用机制和功效。 咪达那新 口服抗毒蕈碱药一直是 OAB 治疗的中流砥柱 [ 41 ]。然而，其中一些药物缺乏适当的膀胱选择性，导致患者出现一系列不良事件，最常见的是口干和便秘 [ 41 , 42 ]。咪达那新是一种新型抗毒蕈碱药物，具有更高的膀胱选择性，可降低口干、便秘和其他抗胆碱能副作用的发生率。Wu 等人最近的一项荟萃分析评估了 7 项随机对照试验 (RCT)，该试验比较了咪达那新与其他抗毒蕈碱药，包括索利那新、丙哌维林、非索罗定和托特罗定。主要终点包括膀胱过度活动症评分 (OABSS) 的改善和 OAB 症状的变化。次要终点包括不良事件的发生，包括口干、便秘、视力模糊和头痛。该研究报告了平均 23.4 周的结果，并发现咪达那新在排尿、紧急发作、紧急失禁发作、失禁发作和 OABSS 中具有相似的功效。 p = 0.02)。咪达那新也显示出统计学上显着降低的不良事件，特别是关于口干（RR = 0.87, 95% CI = 0.75–1.00, p = 0.04），便秘（RR = 0.68, 95% CI = 0.50–0.93, p = 0.01），和退出（患者因不良事件停止治疗）（RR = 0.51, 95% CI = 0.29–0.89, p = 0.02）。基于这些结果，在长期治疗 OAB 患者时，咪达那新可能被证明是一种优越的药物。 塔拉非那新 Tarafenacin 是一种新的喹核醇衍生物，具有很强的抗毒蕈碱活性，但对下颌下腺的抑制作用有限，也已被提议用于治疗 OAB；然而，其疗效数据不那么令人鼓舞[ 43 ]。Song 等人完成了一项随机、双盲、安慰剂对照的 2 期研究。2015 年 [ 44 ]。这项研究将 235 名患者随机分为三个治疗组之一：每天 0.2 mg tarafenacin、每天 0.4 mg tarafenacin 或每天安慰剂，持续 12 周。如果患者每天经历 8 次以上的排尿和 3 次以上的失禁发作或每 3 天出现 6 次以上的尿急发作，则患者被纳入研究。结果表明，0.4 mg tarafenacin 组每 24 小时的平均排尿次数显着减少（-2.43 + / -2.21， p = 0.033)。然而，三组之间每 24 小时的尿急发作没有显着差异，或在不良反应方面没有显着差异，特别是视力模糊和便秘 。 Solabegron、Ritobegron 和 Vibegron β-3-肾上腺素受体激动剂也常用于治疗 OAB。Mirabegron 主要是首选药物，然而，其他 β-3-肾上腺素受体激动剂，如 solabegron、ritobegron 和 vibegron 也被提议作为治疗替代品。Solabegron 已在动物研究中进行了测试，并证明膀胱条松弛高达最大潜力的 82% [ 43 ]。在一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，索拉贝隆在患有 OAB 的女性中进行了测试，如果患者在 24 小时内经历 1 次以上的失禁发作和 8 次以上的平均排尿，则符合条件。受试者被随机分为三组之一：索拉贝隆 50 毫克、索拉贝隆 125 毫克或安慰剂，每天两次。结果表明，与安慰剂相比，索拉贝隆 125 mg 每天两次在 24 小时内的失禁发作中从基线到第 8 周的百分比变化具有统计学显着差异（-20.9%， p = 0.025 ），并且在 24 小时内排尿显着减少。从基线到第 4 周的 24 小时（-2.5 + / -0.27， p < 0.05）和第 8 周（-3.0 + / -0.28， p < 0.05)。索拉贝隆 125 mg 每天两次也显示出从基线到第 8 周的排尿量显着增加（39.6 + / -5.28， p < 0.05）[ 45 ]。虽然前景看好，但 solabegron 仍处于测试阶段，最近已达到 OAB 治疗的主要终点，但仍在等待 FDA 批准。Ritobegron 是另一种 β-3-肾上腺素受体激动剂，专为治疗膀胱过度活动症而设计。在动物研究中，利托贝隆显示出非排尿收缩的频率和幅度降低，以及残余尿和口干症状的发生率降低。然而，在其第一个 III 期研究中，与安慰剂相比，ritobegron 在 24 小时内的平均排尿次数没有显示出显着改善 [ 43]。Ritobegron 等待对 OAB 治疗效用的进一步测试。最近批准的 β-3-肾上腺素受体激动剂 Vibegron 最近在 Shi 等人完成的系统评价中得到了强调。[ 46 ··]。在这项系统评价中，针对包括 vibegron 在内的随机对照试验。纳入了三项比较 vibegron 与安慰剂的 RCT，包括 2000 多名患者。数据显示，vibegron 在减少每日平均排尿方面更有效（-0.77，95% CI = -1.0 至 -0.55， p < 0.00001）；每天紧急事件的平均次数（-0.77；95% CI = -1.03 至 -0.52； p < 0.00001）；每天紧急尿失禁的平均次数（-0.50；95% CI = -0.64 至 -0.35； p < 0.00001); 和每天失禁的平均次数（-0.45；95% CI = -0.66 至 -0.25； p < 0.0001）。还注意到在增加平均排尿量/排尿量方面更有效（22.22；95% CI = 17.36 至 27.07， p < 0.00001）。 嘌呤受体靶点 较新提出的治疗方式围绕着各种受体在检测膀胱拉伸和充盈感觉中的作用展开。当尿路上皮被拉伸时，ATP 被释放并刺激嘌呤能受体感知填充和紧迫感，最终启动排尿反射。感觉神经纤维表达控制嘌呤能配体门控离子通道的 P2X 受体，介导这种反应。病理状况，包括膀胱炎症或神经源性疾病，可能会改变这些受体的调节和敏感性。因此，有人提出这些嘌呤能受体可能对治疗下尿路症状和 OAB [ 47 ] 具有浓厚的兴趣。郝等人进行的一项研究。[ 48 ]，展示了 P2X 1的作用 ，P2Y 12 和腺苷A2 受体在排尿过程中。为此，他们创造了 P2Y 12 和 A2b 受体敲除小鼠。通过他们的工作，他们证明了膀胱平滑肌收缩的启动主要依赖于 P2X 1 受体的 ATP 激活，而 P2Y 12 和 A2b 受体都通过调节腺苷酸环化酶环 AMP 信号传导来调节平滑肌嘌呤能收缩性。小鼠中P2Y 12 受体的缺失导致膀胱活动不足的表型，而小鼠中A2b 受体的缺失导致膀胱过度活动的表型。这些结果表明 P2Y 12 和 A2b 受体是控制 LUTS 和 OAB 的关键目标 [ 48 ]。目前 FDA 批准的 P2Y 12 抑制剂和新型药物可能会转化为 OAB 的有效疗法。 TRP 拮抗剂 其他参与膀胱牵张的受体是瞬时受体电位 (TRP) 通道 (TRPV1、TRPV4、TRPM8、TRPA1)。早就知道这些受体在整个下尿路、尿路上皮、间质细胞、逼尿肌和尿道平滑肌上都有表达 [ 47]。已知 TRPV1 受体与神经源性下尿路功能障碍 (NLUTD) 相关，然而，它们在正常膀胱功能中的作用仍有争议。在 NLUTD 中，TRPV1 参与高反射性脊髓排尿反射通路。目前的 TRPV1 激动剂辣椒素和树脂毒素已在临床上用于 LUT 疾病以使 TRP 通道脱敏。TRP 拮抗剂已经过测试，但不幸的是与不良反应有关，包括高热和减少有害热感，导致烧伤。现在已经开发出更新的 TRPV1 阻断药物，并且不会引起这些相同的不良反应，但是，它们在 OAB 治疗中的疗效和测试仍在审查中 [ 49]。TRPV4 已参与治疗环磷酰胺引起的膀胱炎，但人体试验有限。TRPV4 阻滞剂被认为可以增加宫缩间期、膀胱容量、排尿量和排尿后残留物，但需要进一步测试以确定疗效。TRPM8 与膀胱疼痛和排尿频率增加相关，因此导致其作为治疗 LUTS 的靶标的潜在作用。TRPM8 拮抗剂已显示可降低大鼠体积引起的膀胱收缩的频率，表明它们在人类治疗 OAB 中的潜在用途。TRPM8 拮抗剂与体温过低有关，导致其作为 OAB 治疗剂的测试延迟 [ 49]。TRPA1 通道用于检测膀胱中的有害刺激。它们与逼尿肌过度活动有关，因此可能在 OAB 的治疗中发挥作用。然而，测试它们在 OAB 治疗中的作用并没有取得很大进展 。 其他（西地那非、ENaC 拮抗剂、尼可地尔、加巴喷丁） OAB 治疗的其他新靶点包括经常用于治疗其他病理的药物。阿米洛利是一种上皮钠通道 (ENaC) 抑制剂，已用于治疗心力衰竭。Yamamoto 等人的一项研究。测试了大鼠中 ENaC 和盐皮质激素受体 (MR) 之间的关联。他们发现 MR 刺激导致 ENaC 水平升高，以及显着缩短的收缩间期。阿米洛利的使用使宫缩间期正常化，从而增强了阿米洛利作为 OAB 治疗剂的潜力 [ 50 ]。西地那非是一种磷酸二酯酶抑制剂，主要用于治疗勃起功能障碍。Oger 等人测试了它在膀胱肌肉松弛中的作用。[ 51] 研究 NO-cGMP 信号对排尿和储存的影响。该研究涉及从因膀胱癌接受膀胱切除术的患者中获得的 20 个膀胱样本。结果证实，西地那非介导的逼尿肌松弛确实发生，并且涉及 cGMP、cAMP 和钾通道信号通路，只有少量一氧化二氮参与。虽然证明了放松，但需要进一步研究以确定西地那非对排尿反射和 OAB 症状改善的作用 。 加巴喷丁是一种用于神经源性和精神疾病治疗的新一代抗癫痫药，最近与索利那新和安慰剂治疗 OAB 进行了比较。一项为期 12 周的随机、双盲、双模拟安慰剂对照研究将 94 名患者随机分为 3 个治疗组：安慰剂、加巴喷丁（剂量：每天一次 100 毫克，在第 1 周结束时逐渐达到每天 3 次 100 毫克，每天最大剂量 900 毫克，最后 2 天每天滴定至 100 毫克）和索利那新（每天 5 毫克，每天最多 10 毫克）。主要终点包括 24 小时内的排尿和尿急发作。OAB 问卷还评估了改进情况。与安慰剂相比，加巴喷丁和索利那新均显示出平均排尿次数的改善（AMD -1.179，95% CI -1.98 至 -0.38， p < 0.001; AMD -1.706, 95% CI -2.52 to -0.09, p < 0.001, 分别）和每 24 小时紧急发作的平均次数（AMD -0.903, 95%CI -1.44, -0.37; p < 0.001; -0.896, 95%CI -1.44，-0.35； p < 0.001）。加巴喷丁在每 24 小时的平均夜尿发作次数方面也表现出优于索利那新（AMD -0.607, 95%CI -1.04, -0.18; p < 0.001）[ 52 ··]。这些结果表明加巴喷丁作为 OAB 治疗的强大潜力。 尼可地尔是一种用于治疗心绞痛的血管扩张药物，已被提议作为 OAB 的潜在治疗方法，主要是由于缺血诱导的 OAB 理论。Saito 等人完成的一项研究。在自发性高血压大鼠中使用尼可地尔。大鼠用 0、3 或 10 mg/kg/天的尼可地尔治疗 6 周。然后使用氢气清除率测试血流。在 6 周结束时，两种剂量的尼可地尔均未能降低血压，但确实降低了排尿频率并增加了膀胱血流量。他们得出的结论是，尼可地尔预防了与高血压相关的膀胱功能障碍，主要是由于其在增加膀胱血流量方面的作用。 结论 OAB 是一种可能由多种神经、肌肉和尿路上皮系统功能障碍引起的疾病，这些系统协同工作以维持排尿发作之间的节制。在过去的 5 年中，针对多个排尿途径的联合治疗药物（联合抗胆碱能药、抗胆碱能加 β-3 激动剂、抗胆碱能加去氨加压素、抗胆碱能加行为改变、抗胆碱加神经调节）已被证明比靶向单一途径更有效. 虽然目前的 OAB 治疗可以显着减轻症状，但没有一种是治愈性的。进一步研究针对排尿中新的神经和生化途径的治疗方法可能会大大增强 OAB 的治疗，尤其是与已建立的药物联合使用时。
