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膀胱过度活动症(overactive bladder,OAB)是一种以尿急症状为特征的症候群,常伴有尿频和夜尿症状,可伴或不伴有急迫性尿失禁 。这种疾病不但严重影响患者的生活质量而且给国家造成巨大的经济负担，其治疗目的主要是缓解患者的储尿期症状。目前，保守治疗仍是OAB的一线治疗，其中的药物治疗是最常用且最易被患者接受的方法，药物治疗中的抗毒蕈碱药是美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的用于治疗OAB一线药物。但抗毒蕈碱药对于部分OAB并无效果，而且该类药物存在口干、便秘、 嗜睡、 视力模糊等副作用，这在一定程度上限制了其广泛应用。

膀胱的正常功能除了受毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导外，还受到肾上腺素受体能的调节，其中的β3-肾上腺素受体（beta3-adrenoceptor，β-3AR）是调节人膀胱逼尿肌舒张最重要的因素，这为药物治疗膀胱过度活动症提供了新靶点。近年来，大量基础和临床研究证实β-3AR激动剂有望成为治疗OAB的一线用药，本文就β-3AR激动剂治疗膀胱过度活动症的研究进展作一综述。

1、β-3AR及激动剂

β肾上腺素受体依据生理效应的不同，最初分为β-1 和β-2两种亚型。20 世纪80 年代，发现β-AR 中有一类非典型的亚型，对典型β-AR拮抗剂不敏感，这一亚型称为非典型β肾上腺素受体(atypicalβ-AR)，1989 年Emorine等在人脂肪细胞中首次分离并克隆出非典型肾上腺素能受体基因， 这种受体称为β-3AR。β-3AR与β-1AR和β-2AR一样都是 G蛋白偶联受体, 有3个胞内环和 3个胞外环，但它的C末端没有 PKA 磷酸化和 B - AR 激酶磷酸化位点。

β-3AR广泛存在于人体的组织中，包括脂肪组、心血管系统、膀胱、胃肠道等多种组织中，但是其分布情况高度依赖于物种类别。β肾上腺素受体的三种亚型（β-1、β-2和β-3）在人膀胱都有表达，利用定量RT－PCR 法分析膀胱中三种亚型β-ARmRNA 的表达量,发现正常和病理状态下的膀胱中β-3ARmNA 表达量明显高于其它两型。Otsuka进一步研究发现，β-3AR表达于人膀胱的多种组织中，包括逼尿肌、间质细胞和尿路上皮。

β-3AR激动剂是含有羟基团的化合物，可分为四大类:芳基乙醇胺类、芳氧基丙醇胺类、苯并吡喃类和四氢异喹啉类,其中研究的最多的是前二类。目前已进入临床试验阶段的治疗OAB的β-3AR激动剂有米拉贝隆（mirabegron）,利托贝隆（ritobegron）和索拉贝隆(（solabegron），还未进行临床试验的有TRK-380,其中利托贝隆未通过III期临床试验。米拉贝隆于2011年7月在日本首次获推荐批准，2012年6月获FDA批准，该药是第一个被批准用于治疗OAB的β-3AR激动剂。

2、作用机制

膀胱逼尿肌的收缩有两种，排尿期收缩和储尿期自主性收缩，排尿期收缩是由胆碱能神经释放的收缩递质（乙酰胆碱和ATP）介导的协调性收缩，而储尿期的自主性收缩是由机械敏感的传人神经介导。膀胱肌张力的升高兴奋机械敏感的Aδ传入神经，当神经冲动强度达到阈值时就启动排尿反射。目前认为，β-3AR激动剂主要是通过作用于储尿期逼尿肌上的β-3AR来抑制自主收缩，从而介导增加膀胱顺应性和延迟排尿反射。传统认为，β-3AR激动剂抑制自主性收缩的分子机制是通过激活第二信使cAMP, cAMP 再激活蛋白激酶 A, 蛋白激酶A能磷酸化细胞内关键的靶蛋白,最终导致平滑肌松驰。但Petkov和Frazier发现，cAMP在介导膀胱舒张中作用远不如K+通道的作用，目前关于其下游的具体分子机制有待于进一步研究。同时β-3AR激动剂也能直接作用于尿路上皮和传入神经的β-3AR，从而抑制储尿期逼尿肌的自主性收缩，从而延迟排尿反射的启动，最终缓解膀胱过多活动症。Michel和Hicks等研究发现，与抗毒蕈碱药不同，β-3AR激动剂在增加膀胱容量和减少排尿次数的同时并不影响排尿期的压力和残余尿量。

3、不良反应

由于β-3AR广泛存在于膀胱以外的其它组织中，包括脂肪组织、心血管系统、前列腺、胃肠道等，所以β-3AR激动剂在治疗OAB的同时，会产生如高血压、鼻咽炎、尿路感染、头痛等不良反应，其中最需关注的是心血管不良反应。

在人的心肌中能检测到β-3ARmRNA，但是心肌中是否表达相应的蛋白还没有得到一致认可，所以β-3AR激动剂对心脏的确切生理作用存在较大争议。Gauthier发现β-3AR激动剂对心脏的作用与心脏本身的功能状态有关：抑制生理心肌的收缩，但对心力衰竭的心脏却有保护性作用。RCT研究发现每天剂量少于100mg的米拉贝隆不会延长QT间期[26]；在健康志愿者的临床研究中发现，随着用量的增加，新型β-3AR激动剂米拉贝隆会加快心率，与安慰剂组相比，每天50mg、100mg和200mg的米拉贝隆加快的最大心率平均数分别6.7、11和17次每分钟,这种副作用在停药后是可逆的。

早期动物实验发现，β-3AR激动剂BRL37344和CGP12177引起的血管舒张作用是由一氧化氮 ( NO )介导的，若去除血管内皮或预先给予 NO合成酶抑制剂 L2NMMA,则β-3AR激动剂引起的舒张作用明显下降。目前认为β-3AR激动剂能直接引起血管舒张，理论上会导致血压降低。但临床研究发现，不管是健康人群还是OAB患者，其结果是血压升高，治疗剂量的米拉贝隆大约升高0.5 -1mmHg，这种副作用在停药后也是可逆的。

4、药物动力学

在β-3 AR激动剂中，研究最多且已经获FDA批准的为米拉贝隆，它是一种每日口服一次的缓释片，有25mg和50mg两种规格，由日本Astellas公司生产。生物利用度在20％-30％之间，受到性别、剂量和饮食等因素的影响[29]。在4 名健康青年男性受试者中进行的研究显示，碳14标记的米拉贝隆( 160 mg) 溶液经受试者空腹单剂量口服后，可迅速吸收， 其tmax为1.0小时；本品在血液循环中主要以原形存在，主要以原型经尿液（55％）和粪便（34％）排泄，尿液中存在各种代谢物，包括酰胺水解产物(48％)、葡糖苷酸化产物(34％) 和仲胺的N-脱烷基化或氧化产物(18％)。

米拉贝隆具有高度亲脂性，主要经过肝脏的细胞色素P450和CYP2D6途径代谢，因此本品与其它CYP2D6底物的药物合用时要注意药动学的相互作用。另外CYP2D6基因具有多态性，个体间酶的活性存在较大差异， 故临床使用时应依据患者的具体情况调整剂量，对于存在重度肾功能损害和中度肝功能不全的患者，推荐使用25mg的米拉贝隆。

5、临床研究

目前已进入临床试验阶段的治疗OAB的β-3AR激动剂有米拉贝隆、利托贝隆和索拉贝隆，其中利托贝隆未通过III期临床试验，米拉贝隆相继在日本、美国获批准。

Chapple等在欧洲6个国家的31个地区对米拉贝隆做了ⅡA期临床试验，共纳入262例OAB患者，纳入患者随机分为四组：安慰剂组、托特罗定组、米拉贝隆100mg组和150m mg组。4周后，其排尿次数分别降低了9％、11％、17％和18％，此外， 米拉贝隆两组患者的尿失禁次数、排尿次数和每次排尿量有了显着改善，米拉贝隆150mg组患者出现轻微的心跳加快(5次每分钟)，但未出现严重的不良事件。随后进行的ⅡB期临床试验也证明了米拉贝隆能有效治疗OAB，安慰剂组与不同剂量治疗组的不良反应发生率没有显着差异，平均为45.2％（安慰剂组43.2％，米拉贝隆组43.8-47.9％）；由于药物的不良反应被迫停药的总比例为3.2％（安慰剂组3.0％，米拉贝隆组2.4-5.3％）。

米拉贝隆的III期临床试验证实了其能安全、有效地治疗OAB。Nitti等在北美进行的一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的III期临床试验证实了50或100mg的米拉贝隆能有效治疗OAB[35]。纳入人群为年龄60.1岁(女性74.3 ％)，病史至少3个月的1329名OAB患者(在治疗前每24小时排尿至少 8 次，且每72h至少出现3次尿急，其中29.7％的患者有尿失禁症状， 32.2 ％有尿频但无尿失禁症状，38.1 ％兼有尿急和尿失禁症状)。随机每日1次接受米拉贝隆50mg(n= 443)或100mg(n=433)或安慰剂(n=453)治疗，持12周，研究最终随访时受试者每24h尿失禁和排尿次数的改善程度。结果显示，与安慰剂组比较，本品两剂量组的主要考察指标均有显着改善，即50和100mg剂量组受试者每24h尿失禁与排尿次数分别平均减少1.47和1.63次与1.66和1.75次， 而安慰剂组仅减少1.13与1.05 次(P<0.05)；且50和100 mg 剂量组受试者的排尿量也有显着改善，分别平均增加18.2和18.0 mL， 安慰剂组仅增加7.0 mL(p <0.05)。两剂量组和安慰剂组的不良反应发生率相似(51.6 ％、46.9 ％和50.1％)， 其中常见不良反应为高血压(6.1 ％ 、4.9 ％和6.6 ％)、尿路感染( 2.7％ 、3.7％ 和1.8 ％)、头痛( 3.2％、3.0 ％和2.0 ％) 以及鼻咽炎(3.4 ％、2.5 ％和2.9 ％)、口干（0.5％、2.1％和1.5％）。Khullar等在欧洲和澳大利亚做的另一项类似Ⅲ期临床试验也得到了类似的结果，而且该研究还设立了4mg的托特罗定缓释片作为对照组，结果显示，米拉贝隆组的改善程度优于托特罗定组，而且没有口干的不良反应，在高血压和泌尿系感染的发生率方面无显着差异。Van等研究发现25mg的米拉贝隆也能有效改善患者的OAB症状。

Ohlstein等采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，评估了索拉贝隆治疗中至重度 258名OAB（平均每天发生4.5次尿失禁）女性患者的有效性和安全性[38]。经过8周的治疗后，125mg索拉贝隆治疗组患者的尿失禁次数、排尿次数和每次排尿量有了显着改善，无一例出现尿潴留。最常见的不良反应包括头痛和鼻咽炎，通过24小时监测患者的动态血压、血化学、血液学和心电图参数，未观察到心血管系统的参数有显着变化。

6、结语

β-3AR激动剂作为治疗OAB的一种新药，不但效果确切，而且安全，耐受性较好，具有广阔的应用前景。随着对β-3AR激动剂的深入研究，更多新型、高效的β-3AR激动剂将用于治疗OAB，这将成为治疗OAB的重大突破。然而，β3AR激动剂介导逼尿肌舒张的具体机制还未完全阐明；β-3AR激动剂的有效性及安全性还有待于更大规模和长期的研究，尤其是心血管不良反应；与治疗指数相对狭窄的CYP2D6底物的药物合用时发生的相互作用；β-3AR激动剂与抗毒蕈类药物联合使用的疗效等等。