踏准青春节拍——青春发育延迟和性早熟的精准诊治

踏准青春节拍——性早熟的精准诊治

“春季准时地到来，你的心窗打没打开……”正如一首老歌所唱的那样，正常的青春发育时间虽有些许个体差异，但就整体而言，却表现出按部就班的笃定，有严格遵循的时序规则。

自然界有四季，生长化收藏，人生有周期，生长壮老已。违反自然规律，花儿开得太早，会凋零得早，孩子发育得早或者过晚，也会产生一系列生理、心理及社会问题。

延迟的青春期如何评估和治疗？

1个14岁的男孩，他较同龄人矮小，生长速率也较同龄人慢。他身高146cm，体重37kg，均小于同龄人3个百分位。他父亲身高168cm，在大学第二年仍继续长高；他母亲身高153cm，14岁月经来潮。依据父母的身高，男孩的预期身高为167cm。体格检查阴毛发育处于Tanner I期，在青春期前的状态。如何对这个男孩进行评估和治疗呢？
临床问题
        在青春期出现性成熟和具备生育能力。在青春期开始建立完整的下丘脑-垂体-性腺轴，较童年时期GnRH分泌活跃。GnRH刺激黄体激素和促卵泡激素的分泌，刺激性腺成熟和性激素产生。下丘脑-垂体-性腺轴的大部分已经了解，但什么因素触发青春期启动仍不明确.目前还不清楚为什么有的男孩在10岁就开始青春期，而有的却要在14岁开始启动。
        延迟的青春期被定义为男孩14岁未出现睾丸增大，女孩13岁未出现乳腺发育。阴毛的发育未出现在“延迟的青春期”的定义中，因为阴毛的发育可能与肾上腺机能初现和成熟有关，阴毛发育的启动可独立于下丘脑-垂体-性腺轴的激活。
       青春期延迟会影响社会-心理幸福。父母、家庭、医生都会关注它是否会影响成人时的身高。青春期延迟成人身高会有影响，但只是略矮于遗传身高。
        体质性生长和青春期发育延迟（CDGP）在男女中均为青春期延迟的最常见原因。需排除其他疾病才能诊断。CDGP的鉴别诊断主要为以下三大类：

1、促性腺激素分泌过多的性腺机能减退（由于缺乏生殖腺的负反馈出现LH、FSH升高为特点）。

2、永久促性腺激素分泌不足的性腺机能减退（由于下丘脑、垂体功能失调出现低水平的LH、FSH为特点）。

3、 短暂的促性腺激素分泌不足的性腺机能减退（功能性的促性腺激素分泌不足的性腺机能减退）。除了CDGP，延迟的青春期也可继发于其他原因所致的下丘脑-垂体-性腺轴成熟延迟。见表1。

表1：引起青春期延迟和CDGP的因素

延迟的青春期诊断
        CDGP的原因不清楚，但与遗传显著相关。据统计50-80%人类青春期的变异是由于遗传因素，50-75ÍGP的患者有青春期延迟的家族史。作出“青春期延迟”的诊断可进行一下评估和检查（见表2：青春期延迟第一线检查；表3：青春期延迟第二线检查）。

表2 青春期延迟第一线检查

表3 青春期延迟第二线检查

上述的病例存在青春期延迟。他是男性且有青春期延迟的家族史，最可能的诊断是“CDGP”。在作出这个诊断前，需进行仔细地评估以排除其他病因，这在年轻女性中尤其重要，因为许多其他疾病会有相似的症状。
    一些CDGP患者，青春期延迟是短暂的。是否行治疗应由患方决定。治疗的目的是加速第二性征形成，促进成长，减轻患者社会心理压力。对于选择治疗的男孩，可给予每月肌肉注射睾酮50mg，持续3-6个月。也可予剂量增加再次重复使用3-6个月。如果1年后未出现自发的青春期，需考虑“持续性促性腺激素分泌不足的性腺机能减退”，需行头部磁共振检查。如果对CDGP患者进行治疗，建议只使用睾酮，即使身高是一个突出问题。青春期延迟患者不建议使用生长激素、合成类固醇或芳香化酶抑制剂，这些治疗需有更多地随机试验资料来证实。
青春期延迟的诊治流程（见图1）。

CDGP
    体质性生长和青春期发育延迟（CDGP）在男女中均为青春期延迟的最常见原因。
    对CDGP患者的处理包括期待观察和用低剂量的睾酮（男性）和雌激素（女性）治疗。如果青春期已经启动，身高不是主要问题，已达到预期身高。治疗主要是缓解社会心理压力，促进与同伴正常交流、提高自信心、解除对生长状态和体态的忧虑。
    已有许多对男性CDGP治疗的研究报道。虽然是一些小样本的随机对照试验（大部分是观察组和用低剂量的雄激素进行短期治疗进行比较）。资料提示：激素治疗促进生长速率加快，促进性成熟，促进患者社会心理健康，没有迅速提升骨龄和降低成人身高等显著副作用。
    没有类似的对女孩进行治疗的资料，但如果对女孩进行适当的低剂量的雌激素治疗，也可能获得类似的结局。
    部分CDGP患者，更担忧身高。一些专家认为，真正的CDGP是先天性身高过短的一部分群体。用含生长激素的食品和药品治疗先天性身高过短（身高低于同年龄平均值2.25SD），不推荐使用。
   对CDGP和身高过短的男孩，另一个治疗方案是用芳香化酶抑制剂治疗，但是芳香化酶抑制剂进入常规临床治疗前仍需更进一步的研究。芳香化酶抑制剂可阻断雄激素向雌激素转化，促进身高增长。在对照试验中，身高过短或青春期延迟的男孩，芳香化酶抑制剂能延缓骨成熟，增加成人身高。但是，能获得多少的身高增长、芳香化酶抑制剂使用的最佳时机、剂量、治疗持续时间仍不明确。而且，潜在的副作用，尤其对骨小梁发育的损伤、椎体发育的缺陷必须被考虑（这在先天性身高过短的男孩用来曲唑治疗时被发现）。
永久性的性腺机能减退：
    对于永久性促性腺激素分泌不足的性腺机能减退的男孩和女孩，最初的性激素治疗同CDGP，但是在约3年时间内激素治疗的剂量需逐渐增加到成人替代剂量。在促性腺激素分泌不足的性腺机能减退患者，外源性的睾酮不诱导睾丸生长和精子形成；外源性的雌激素不诱导排卵。对两性生殖的诱导要求用脉冲性的GnRH或外源性的促性腺激素治疗。对于促性腺激素分泌不足的性腺机能减退的女性患者，用雌激素治疗需结合孕激素以促进子宫内膜的周期性脱落。
青春期延迟目前仍不确定区域
   有待进一步的研究确定不同种族和人群中青春期延迟的年龄分界点，更多地了解CDGP的生理基础。CDGP的可能原因包括总的能量消耗的增加、胰岛素敏感性增加，但是没有确定的病因。研究需仔细评估青春期延迟青少年的社会心理压力，这些压力是否具长期后遗症，性激素补充治疗对这些结局有什么影响。仍不明确青春期延迟对成人的骨量是否具负面影响，这是否可成为启动性激素替代治疗的理由。在许多病例中，鉴别CDGP和单纯性的促性腺激素分泌不足的性腺机能减退仍存在困难，是否用抑制素B或其他的标记来鉴别有待进一步评估。有必要行随机试验比较不同的雌激素配方、使用路径（口服或经皮）、药物疗法对青春期延迟的女孩进行最佳治疗。有必要对引起CDGP的致病基因进行研究，以阐明调节青春期节奏的因素。

性早熟的内在机制

一般认为，正常青春发育的启动与中枢神经系统的成熟到了一定程度有关。简单来说，中枢神经系统存在着两个掌控青春发育的中枢：一个是GABA神经元所组成的抑制中枢，另一个是谷氨酸神经元所组成的兴奋中枢。双方都有众多“粉丝”，势必影响各自的功能。

儿童期，GABA神经元的抑制力量与谷氨酸神经元的兴奋力量旗鼓相当。因此，男孩、女孩都只是静静地生长，青梅竹马，两小无猜；进入青春期，谷氨酸神经元的兴奋力量超越了GABA神经元的抑制力量。于是，青春发育就自然而然地开始启航。

性早熟的定义

顾名思义，性早熟是指第二性征提前出现或青春期突然提早降临的状态或征象。此时，机体准备不足，难免措手不及。更为重要的是其背后往往隐藏着不同寻常的缘由。破门而入般地闯进青春期，势必打破原本周密的生长发育计划，这无疑会给身体添乱、给心理添堵、给精神加压。

一般认为，正常儿童无论男女，青春期会在9~14周岁之间启动。女孩发育早于8岁，男孩早于9岁，即认为性早熟。若是孩子发育晚于14岁，那就是青春发育的另一个极端——青春发育延迟了。

出生时，人体的下丘脑-垂体-性腺轴已经基本建立。男孩大约在半岁、女孩大约在一岁左右，就可检测到较高的性激素水平，这就是生理性的微小青春期（mini puberty）。此时，部分女孩可表现为较明显的乳房发育，且容易误诊为性早熟。因此，青春发育的本质，是下丘脑-垂体-性腺轴的再度激活。性腺合成和分泌性激素，随之出现相应的第二性征。青春发育时男孩的第一个标志是睾丸体积增大至4mL，女孩是乳房发育（因卵巢位于盆腔，不便于测量检查）。

发育快可不是好事，

女孩子尤其要当心！

为什么孩子发育早了不好呢？有些家长可能会觉得，我家孩子才8岁，就长了10岁孩子的大个儿，真棒！殊不知：首先，性早熟的病因可能是中枢神经系统的器质性疾病，有危及生命的风险；其次，发育过早的孩子，停止发育也会比正常孩子早，成年后身高反而不如别人，甚至远远矮于正常人；最后，中枢性性早熟女性患者提前的卵泡耗损和过早地接触大量的雌激素，甚至还会大大缩短其成年后的育龄期，并增加雌激素相关肿瘤风险，造成患者和家人心理负担。因此，一旦发现孩子有发育过早的迹象，需要立即带去医院接受治疗！

性早熟对孩子的影响是多方面的

目前，性早熟的现象比较常见。就自然发展规律来看，人类进化就呈现出早熟的趋势，研究显示，在过去的100年，女性月经初潮的时间有明显的提前。

性早熟会对孩子健康成长产生很多不利影响。从身体的角度来说，会影响孩子身高的正常增长。从心理的角度来讲，性早熟的孩子由于身体激素发生一些变化，可能会做出一些不符合年龄的事情，如早恋，甚至一些男孩子在身体本能的驱使下，会出现暴力、偷窥等行为。

性早熟以女孩多见。国外资料显示，性早熟发病率为1/5000~1/10000；国内，浙江调查显示儿童整体发病率为0.38%，其中女孩为0.67%；郑州调查显示儿童性早熟发病率0.74%；深圳调查显示，性早熟发病率女孩5.08%，男孩0.39%，整体发病率1.96%。性早熟发病率中外如此迥异，可能与国内性早熟诊断标准不够严格导致的过度诊治有关。因此，呼吁内分泌医生加深对性早熟的认识，严格把握性早熟的诊断标准，这将对性早熟的精确诊断和精准治疗具有重要的临床价值和社会意义。 

性早熟的影响因素

现代社会一定程度上存在着正常儿童青春期整体提早的现象，这多与环境因素有关。生活中接触到的某些化学物质，如三聚氰胺、双酚A（多见于塑料制品）、邻苯二甲酸酯（塑化剂）等物质，是儿童性早熟背后的几大推手。

此外，社会经济、营养/健康状态、运动、遗传等因素也会影响到儿童的青春发育。

青春发育与能量代谢有关。个别药物也会影响儿童的青春发育。例如有文献报道，常用口服降糖药二甲双胍通过调节能量代谢就有推迟女孩初潮年龄的作用。

有些性早熟儿童除了表现出第二性征发育提前，还可伴有皮肤巧克力斑、骨骼畸形（骨纤维异样增殖）“三联征”等临床表现，称之为McCune-Albright综合征。

我国计划生育时代，以女性避孕为主，而女性避孕又以口服性激素避孕药为主。因此，外源性性激素一度成为我国尤其农村地区儿童性早熟的重要原因。临床上曾有一对小姐妹，妹妹年仅3岁，姐姐也不过6岁，就出现了性早熟的表现。姐妹俩都出现了明显的乳房发育，乳晕色素沉着明显，姐姐甚至已出现阴道出血现象。

究其原因，是姐妹俩出于无知和好奇，偷偷服用了母亲的长效避孕药。还好经过及时治疗，姐姐的“月经”停了，姐妹俩的乳晕颜色也都变淡了。

性早熟有什么预防措施吗？

首先，平衡膳食是让孩子远离性早熟的关键。许多家长认为孩子营养越好越有利于生长，拼命给孩子进补，反而可能因为营养过剩使孩子早熟。其次，远离外源性催化剂，一些入口的食品及碰触的物品，如催熟的食品、有农药残留的瓜果蔬菜，如化妆品、柔顺剂等，可因含有雌激素或类似雌激素的物质使孩子早熟。另外，远离含有刺激信息的情爱书籍、影视作品。现在书籍和影视作品表现形式越来越露骨，这些信息对孩子造成心理刺激后，也可对孩子的发育造成影响。

青少年发育启动整体提前是个自然趋势。研究显示，1840~1970年这130年间，挪威女孩平均初潮年龄从17.5岁提前到了13.5岁。而初潮年龄与青春发育启动年龄密切相关，可反推出青春发育年龄也明显提前了。

国际上对于性早熟的年龄界定始终存在争议。性别和种族是两个较大的影响因素，有观点认为，男孩发育早于9岁则为性早熟；黑人女孩、白人女孩和亚洲女孩发育分别早于6、7、8岁，视为性早熟。另外，性早熟多见于女孩（90%），而发育延迟却多见于男孩（90%）。

性早熟的鉴定与分类

骨龄是正常青春发育的“金标准”。对于正常青少年，骨龄=生物年龄，骨龄11~12岁时开始发育。骨龄若是明显大于生物年龄，意味着性早熟；反过来，骨龄小于生物年龄时，多代表暂时性青春发育延迟。如果骨龄已超过11~12岁仍无发育，可诊断为性腺功能减退症。

性早熟可按下丘脑-垂体-性腺轴是否启动的发病机制分为中枢性性早熟与外周性性早熟，过去又分别称为真性性早熟与假性性早熟。中枢性性早熟患儿体内因有配子生成，故有生育能力。而外周性性早熟患儿体内一般无配子生成，故而没有生育能力。

临床上，可通过GnRH或GnRHα兴奋试验鉴别中枢性与外周性性早熟。中枢性性早熟可有明显的反应，外周性性早熟则反应不明显。

性早熟的诊断与治疗

精准诊断性早熟需要把握五大要素：

1. 定时间：是性早熟，还是青春早发育？

2. 辨真假：通过GnRH或GnRHα兴奋试验来判断，是中枢性还是外周性性早熟？

3. 测骨龄：是否≥11~12岁？有无明显超前？

4. 查体征：有无皮肤巧克力斑？睾丸体积如何？乳房发育Tanner分期？

5. 挖病史：是否有家族史？

性早熟的治疗原则是尽量尽可能明确病因，切断性激素的来源或阻断性激素的作用。对危及生命或严重影响中枢神经系统功能的颅内肿瘤，应及早手术或放、化疗。开展放、化疗尤其化疗前，应考虑到尽可能地保护或储备患者的生育能力。对性早熟伴皮肤巧克力斑，同时有骨骼畸形的女童，尽管临床发现卵巢存在单发或多发囊肿，要避免手术治疗，芳香化酶抑制剂效果良好。

近30年的临床经验表明，特发性中枢性性早熟选用GnRH类似物长效制剂注射治疗，十分安全且效果良好。不仅不会影响成年后的生育能力，相反，还能减小女性初潮过早带来的乳腺癌风险。

此外，由于性早熟患儿普遍存在终身高较矮的情况，治疗的另一大目的便是尽量帮孩子长高个儿。

希望所有孩子都能按自然节奏快乐成长！

整理来源   医学界内分泌频道、成长天使基金

进入青春期，有必要带孩子看看医生

孩子10岁左右会进入青春期，身体和心理都会发生一系列的剧烈变化，有些孩子对于这些变化容易产生恐慌的心理。这时，家长要多加留意，适时给予帮助。

在孩子开始发育的时候，带孩子到医院看一看。一来，可以由专业医生判断孩子是不是正常的发育，二来，专业医生可以帮孩子摆脱难以言说的焦虑，减轻他们的精神压力。

温馨提示

女孩子出现乳房疼痛或变大、外阴长出浅色阴毛、阴道分泌物增多等现象，男孩子出现睾丸、阴囊变大，阴茎变长、增粗，外阴长出浅色阴毛，长出喉结和胡子等现象，或者孩子出现性格上的改变，家长要多加注意，千万不要采取放任自由的政策。