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近日，在《柳叶刀》杂志上，辉瑞公布了一项随机、双盲、多中心、三期临床试验数据，评估了阿布昔替尼（abrocitinib）与达必妥（dupilumab）的疗效和安全性。 该试验主要终点是治疗2周后瘙痒数值评定量表（PP-NRS4）的评分有4分及更高的改善，治疗4周后的EASI-90（湿疹面积和严重指数评分较基线改善90%或更高），共纳入727例患者（阿布昔替尼组362例，达必妥组365例）。 在成人中重度特应性皮炎的背景局部治疗中，200毫克/天的阿布昔替尼比达必妥在诱导早期瘙痒和特应性皮炎症状减轻方面更有效。与达必妥相比，使用阿布昔替尼治疗的患者达到主要终点的比例显著增加。在前16周，阿布昔替尼在主要终点方面优于达必妥，尽管PP-NRS4和EASI-90的组间差异随着时间的推移而下降。因此，权衡减少瘙痒和药物安全性之间的成本和效益非常关键。广效药物可能比窄效药物（如单一白介素抑制剂）产生严重副作用的风险更高。此外，作者强调阿布昔替尼在早期瘙痒反应缓解方面优于达必妥的优势似乎与在2周生活质量改善方面的优势相一致。[1]
图1 临床试验资料[1] 特应性皮炎（atopic dermatitis，缩写AD）是最常见的慢性炎症性皮肤病，影响高达7%的成年人和25%的儿童。其发病机制包括炎症、皮肤屏障功能障碍、失调并受环境和遗传因素的调节。患者一般表现为红斑、干燥、擦伤、苔藓样变和瘙痒（图2）。它影响患者和家庭成员的生活质量，特应性皮炎患者发生过敏性合并症的风险更高。中重度特应性皮炎的常规治疗以全身免疫抑制剂或皮质类固醇为主，但是会引起严重的副作用。因此，耐受性良好的免疫调节剂的开发可以提高患者的生活质量。
图2 特应性皮炎患者手部症状展示[2] 目前，针对特应性皮炎发作的一线疗法是局部抗炎治疗。此类局部疗法包括各种局部皮质类固醇（TCS）、局部钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司，以及磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂克立硼罗。局部治疗主要是针对轻度至中度特应性皮炎。对于中度至重度特应性皮炎，除Jak抑制剂外，近年来，发现了与临床相关的中度至重度特应性皮炎发病机制的免疫机制和治疗方案（表1），而针对特应性皮炎的全身治疗建议用于对局部治疗没有反应的中重度疾病患者，这些患者对全身治疗有很高的临床需求，16周皮肤清除和瘙痒的快速缓解是最需要解决的，瘙痒是中度至重度特应性皮炎患者最沉重的症状。AD瘙痒产生的机制主要包括皮肤炎症、神经肽、皮肤屏障障碍、皮肤菌群失调等。
表1 中重度特应性皮炎的靶向治疗[3] 中重度特应性皮炎的治疗选择已经扩展到各种作用机制。在过去的几年里，两种新型的全身治疗方法已被用于治疗特应性皮炎：针对2型炎症通路的抗体和抑制2型炎症通路和细胞因子的小分子。新批准的药物包括达必妥（抑制IL-4和IL-13信号转导的抗白细胞介素IL-4受体-α抗体），曲罗芦单抗（抗IL-13抗体），巴瑞克替尼（JAK1和JAK2抑制剂），JAK1抑制剂乌帕替尼和阿布昔替尼。随着越来越多的全身治疗药物的出现，在临床实践中确定这些药物应该如何排序变得越来越重要。全身治疗的头对头研究有助于医生进一步了解这些药物在临床实践中的潜在作用。只有“头对头”正面的PK，才能更好的判断两个药物的优势和劣势，在此之前只有两个“头对头”试验，一个是Heads Up 3期试验（NCT03738397），旨在比较全身治疗特应性皮炎的主要终点，试验结果表明，对于未局部用药的中重度特应性皮炎患者，30毫克/天的乌帕替尼比300毫克/周的达必妥具有更大疗效。另一项JADE COMPARE 3期试验（NCT03720470）显示阿布昔替尼具有临床意义上的优势：200毫克/天的阿布昔替尼与达必妥在治疗2周时的瘙痒缓解中的对比更优，这是一个关键次要终点。辉瑞的JADE DARE是首个评估阿布昔替尼200毫克/天与达必妥的疗效和安全性对比的头对头试验。也是对接受过局部治疗的中重度特应性皮炎患者的全身治疗的首次比较，这反映了真实世界的实践。在这项试验中，我们观察到阿布昔替尼治疗的患者病情迅速改善，在主要终点（第2周瘙痒缓解和EASI-90评分）上阿布昔替尼与达必妥相比具有统计学优势。最终的结果表明，对于需要全身治疗的中重度特应性皮炎患者，口服200毫克/天的阿布昔替尼比达必妥有一些优势。
图3 JAK-STAT信号通路[4] 在这项研究中，每天1次200毫克阿布昔替尼比每2周300毫克达必妥提供了更多的早期瘙痒减少和更快的疾病体征的高水平改善（第4周的EASI-90评分）。在治疗16周后，EASI-90响应的差异仍然显著。快速瘙痒缓解补充了JADE COMPARE的研究结果，在该研究中，治疗2周后，200毫克/天的阿布昔替尼比300毫克/周的达必妥瘙痒缓解更显著，结果与Heads Up试验的结果一致。这些试验的结果与JAK1信号在特应性皮炎瘙痒和皮肤炎症发展中的突出作用一致，并支持在需要快速缓解特应性皮炎症状和瘙痒的患者中使用JAK1抑制剂的潜在可能性。还需要更多的研究来阐明JAK抑制剂优于达必妥的疗效评估与这两种全身治疗之间的作用机制之间的关系。目前，最可能的解释是JAK抑制影响了与特应性皮炎发病有关的几种免疫和表皮细胞源性细胞因子的信号转导（如胸腺基质淋巴细胞生成素、IL-4、IL-13, IL-22, IL-31）见图3，而达必妥的直接作用主要局限于IL-4和IL-13，见图6。
图4 特异性皮炎的免疫发病机制[4] 特应性皮炎有几种发病机制（图4），其特征总是T细胞介导的皮肤炎症和皮肤hedge的错位。Type-1型辅助T细胞活化增加以及Type-2型和Type-22型辅助T细胞炎症是慢性疾病的特征。胸腺基质淋巴生成素，白细胞介素（IL）-33和IL-25可促进皮肤驻留的先天淋巴细胞和type-2型辅助T细胞的成熟，与表皮细胞源性细胞因子的信号转导相关。当IL-13或IL-4结合到任何类型的IL-4受体复合物（图5），Janus激酶（JAK）蛋白（JAK1, JAK2，或JAK3），或TYK2则被磷酸化和激活，JAK蛋白的激活导致一个磷酸化级联，激活转录因子信号转导和转录激活因子3和6（STAT3和STAT6）。几种对皮肤屏障功能至关重要的蛋白（loricrin, filaggrin, involucrin, and ceramides）在IL-13和IL-4的作用下被下调。
图5 通过I型和II型IL-4R复合物进行信号转导[5] 
图6 达必妥靶向IL - 4R复合物的潜在作用机制[5] 2019年首次报道了阿布昔替尼治疗中重度特应性皮炎的疗效，其与现有治疗方法的头对头最早是在JADE COMPARE试验中，显示阿布昔替尼 200 mg的剂量下在第2周瘙痒反应方面优于达必妥。据报道，用药12周，该剂量可使70.3%的患者湿疹面积和严重指数（EASI）评分较基线改善75%或更高。在SOLO 1试验中，51%的患者每隔一周给药，52%的患者每周给药，而在SOLO 2试验中，44%的患者每隔一周给药，48%的患者每周给药，达必妥显示了同样的改善。虽然达必妥治疗特应性皮炎与结膜炎相关，但发病机制尚不明确, JADE COMPARE试验表明，第4周血小板计数减少与剂量有关。阿布昔替尼诱导的血小板减少，归因于药物对血小板前体稳态的影响，在之前的2期研究和3期研究中得到证实。362例接受阿布昔替尼治疗的患者中有268例（74%）报告了治疗诱发的不良事件（TEAEs），365例接受达必妥治疗的患者中有239例（65%）报告了TEAES。在两个治疗组中，很少有患者有严重的TEAE导致研究中止。恶心、痤疮、头痛、单纯疱疹病毒感染和带状疱疹病毒感染在阿布昔替尼组中更常见，而结膜炎在达必妥组中更常见。作者强调，每日口服阿布昔替尼可能比每隔一周皮下注射达必妥更容易被患者接受。
表2 在26周的治疗期间和最后一次服用研究药物后的28天内发生TEAES[1] 当不同的疗法可以用于同一种疾病时，比较研究是必不可少的。虽然特应性皮炎的研究设计从一开始就具有可比性，但迫切需要生物标志物来选择最合理的治疗方法。下一步的主要工作将是开发一种方法，能够在治疗处方进行之前对患者进行多维评估。为此，对患者类型（可能存在对过敏原的敏感或过敏共病）和皮肤活检（由局部细胞和微生物群表达的分子）的分析可以使候选药物具有更大的成功率。总之，在这项试验中，使用阿布罗替尼的患者比使用达必妥的患者获得早期瘙痒减少和早期皮肤改善的更多。改善皮肤的效果在第16周持续，尽管随着时间的推移，PP-NRS4和EASI-90组间差异减小。在目前的治疗目标讨论中，基于现有治疗的有效性安全性和耐受性的短期差异，EASI-50和EASI-75被认为是有意义的结果。随着中重度特应性皮炎患者获得更多的全身治疗方案，采用严格的疗效终点进行头对头比较应有助于了解每种药物类别实现疾病控制的潜力。这种疗效和安全性的比较有利于更好地根据患者个人的需要和关注点定制治疗计划，然后将这些证据与患者不良事件的风险因素进行比较，以获得可能的最佳风险概况。因此，还应考虑患者接受可能性最高的给药配方和给药频率。只有这样，才能为患者找到量身定做的治疗特应性皮炎的方法。参考文献： 1，Kristian Reich et al; Efficacy and safety of abrocitinib versus dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: a randomised, double-blind, multicentre phase 3 trial, Lancet 2022; 400: 273–82, See Comment page 252。 2，Svenja Müller et al; Pruritus bei atopischer Dermatitis-vergleichende Bewertung neuer Therapieansätze; https:///10.1007/s00105-022-05011-7.3，Luis F Santamaria-Babí et al; Atopic Dermatitis Pathogenesis: Lessons From Immunology; DOI: https:///10.5826/dpc.1201a152.4，Howell MD, Kuo FI, Smith PA. Targeting the Janus kinase family in autoimmune skin diseases. Front Immunol 2019; 10: 2342.5，Hani Harb, Talal A. Chatila; Mechanisms of Dupilumab. Clin Exp Allergy. 2020;50:5–14.
△ 本次论坛将紧密围绕新型生物药未来技术，特邀学术界、产业界一线一流专家进行深度研讨和分享交流，助力中国新型生物药升级发展，敬请期待！
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