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前言 所谓的牵手型胃癌是一种低异型度的分化型腺癌，它由类似于肠上皮化生、缺乏细胞异型的腺管构成，恰恰就像肿瘤腺管之间牵着手一样以“手牵手”型吻合为代表，表现出特征性的结构异型。特异性的肿瘤腺管结构被比喻成字母的形状，有时也被称为“WHYXlesion”。由于大部分病例位于黏膜内，尤其是以增殖带的高度为中心向水平方向爬行样进展的病例，因此也被称为“横向进展型胃癌”，基本上作为同义词被使用。由于是与肠上皮化生类似的低异型度癌，活检难以明确诊断的病例并不少见；笔者也遇见过相关病例且在内镜检查中存在范围诊断困难的病例。认识到存在有这样的胃癌，了解其特征是很重要的。近年来，随着胃癌基因组研究的进步，关于牵手型胃癌的基因异常也开始被阐明了一部分。这些理论的阐明对牵手型癌的病理和探讨治疗策略上是非常重要的，将在后半部分进行介绍。 临床表现 牵手型胃癌通常是作为黏膜内病变被发现。随着内镜诊断技术的进步，牵手型胃癌近年来被诊断的机会呈增加趋势，占早期癌的 1.7% ~2.9%。通常呈现低异型度的分化型腺癌增殖缓慢，笔者也曾遇见过经过数年的随访观察内镜像也几乎没有变化的病例。另一方面，一部分病例经过去分化和向高异型度腺癌转化，从而转变为高恶性度腺癌。Okamoto 等的报道称，在约 60% 的牵手癌可以观察到向低分化癌（印戒细胞癌、非充实型低分化腺癌）的转化。据报道，内镜像为 0-Ⅱc 型或 0-Ⅱc 为主型（0-Ⅱc + Ⅱa，0-Ⅱc + Ⅱb）的占 84% ~ 89%，其中 22% ~ 48% 伴有溃疡瘢痕。在呈横向扩展型的病例，有时表层被非肿瘤性上皮所覆盖，有不少在内镜下范围诊断困难的病例（图 1）。
图1 呈典型组织病理像的牵手型胃癌病例的内镜像，为边界略不清晰的0-Ⅱc型病变。 组织病理表现 牵手型胃癌由酷似于肠上皮化生的低度异型腺管构成，虽然有不少病例活检诊断困难（图2），但以腺管排列紊乱和蛇行、分支、牵手型吻合、囊肿状扩张、尖锐腺管、出芽样腺管、有时出现印戒细胞等特征性的结构异常而被诊断（图 3）。
图2 牵手型胃癌的活检组织病理像。虽然腺管排列的紊乱和结构异型很明显，但由于细胞异型度很低，因此有时诊断很困难。 如前所述，牵手型胃癌的一部分为低分化型癌，尤其是呈现出向印戒细胞癌的变化，引起转移或进展为弥漫型胃癌（图 4）。Okamoto等以 25 例早期癌病例为对象，分析了黏膜下浸润和淋巴结转移的预测因子。结果表明，在Ki-67 阳性细胞占黏膜内 50% 以上的组别中，黏膜下浸润病例显著性增多，且仅在该组可以观察到淋巴结转移。另外，在笔者 21 例的研究中，仅在黏液表型为胃肠混合型的病例可以观察到低分化癌成分（印戒细胞癌）的出现，而在黏液表型为纯粹肠型的病例则未见低分化癌成分的出现，提示了胃肠混合型黏液表型与高恶性度表型之间的相关性。
图3 牵手型胃癌的组织病理像。内镜下切除的病例。呈现缺乏异型的肠上皮化生型腺管像牵手样吻合的特征性的组织像。
图4 从牵手型胃癌向弥漫型胃癌转化。a 低倍放大像。为边界模糊、全层性浸润的弥漫型胃癌。b 黏膜内病变呈牵手型胃癌的表现。c 在深部浸润区呈孤立、条索状浸润的弥漫型胃癌 基因组异常 牵手型胃癌虽然是低度异型分化型胃癌，但是不存在分化型胃癌中比较常见的 HER2 过表达和 PTEN 表达缺失，MET 过表达和 p53 突变的发生率也比通常的分化型胃癌明显降低。另外，也未见与错配修复异常或 Epstein-Barr病毒之间的相关性，关于这种癌的基因异常几乎没有被阐明。然而，最近 Hashimoto 等对 44 例黏膜内牵手型胃癌的研究中，发现在其半数（22/44）可观察到 RHOA 基因突变，被认为是这种癌是代表性的驱动型病变（ 图5 ）。
图5 RHOA突变阳性的牵手型胃癌的组织病理像。可观察到以黏膜深部为主体形成牵手型吻合的低度异型的腺管增殖。 2022年8月6日肠道图片参考答案（1、锯齿状腺瘤2、锯齿状腺瘤3、管状腺瘤）
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