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从表现、诊断到治疗,一文总结ANCA相关性血管炎 | 最新综述

 meihb 2022-08-16 发表于江苏

编辑整理

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)是一组罕见的坏死性血管炎,主要累及小血管,包括肉芽肿性多血管炎(GPA)、显微镜下多血管炎(MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)。AAV临床表现多样,常累及多器官,因此早期识别和诊断十分重要。本文将介绍GPA和MPA患者的临床表现、诊断方法、治疗策略和疾病监测。

临床表现

GPA为累及中小血管的坏死性肉芽肿性血管炎,常累及上、下呼吸道,并引起坏死性肾小球肾炎。MPA为无免疫沉积/肉芽肿性炎症的坏死性血管炎,常引起肺毛细血管炎和坏死性肾小球肾炎。除特异性表现外,GPA和MPA患者也有不同程度的非特异性表现,包括疲劳、发热和体重减轻等。表1为GPA和MPA的常见临床表现。

表1 GPA和MPA的常见临床表现

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诊断

AAV的诊断基于临床表现、ANCA血清学阳性和/或原因不明的坏死性血管炎和/或肉芽肿性破坏性实质炎症的组织学证据。AAV累及肺和肾脏可无症状,因此,应及时对疑诊AAV患者进行尿液分析和胸部影像学检查(胸部CT比X线检查更敏感)。

标准的ANCA检测应结合间接免疫荧光法与酶联免疫吸附测定法(ELISA)。间接免疫荧光法下,ANCA可分为胞浆型(cANCA)、核周型(pANCA)及非典型ANCA。ELISA可识别特定的中性粒细胞抗原,cANCA的主要靶抗原为蛋白酶3(PR3),pANCA的主要靶抗原为髓过氧化物酶(MPO)。ANCA检测结果需仔细解读,因其结果并非完全特异,也可能不平行于疾病活动。图1为诊断GPA和MPA的一般方法。

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图1 GPA和MPA的诊断方法

注:CBC:全血细胞计数,CRP:C-反应蛋白,ESR:红细胞沉降率

治疗

AAV病程分两个阶段:活动期,需立即进行积极治疗以诱导缓解,预防死亡及限制永久性器官损伤;缓解/维持期,无疾病相关临床表现,但需持续治疗预防复发。诱导缓解至实现缓解的时长一般为6个月。活动期患者需根据严重程度(非严重性/严重性AVV)分层治疗。

诱导缓解治疗

糖皮质激素(GC)历来是AAV的主要治疗药物,但单用不能持续诱导缓解,同时GC相关不良反应也限制了其使用。多项动物和临床研究结果支持补体激活在AAV血管内皮损伤中的作用,avacopan是一种口服选择性补体C5a受体抑制剂,有可能限制GC剂量和毒性,同时改善肾血管炎,但其在常规治疗中的确切作用还有待确定。

GCs联用另一种免疫抑制药物(+/-avacopan)是防止疾病进展的必要措施。GC联用环磷酰胺(CYC)可提高缓解率,但其不良风险高,因此需寻找可替代的诱导治疗用药。2011年,美国食品和药品管理局(FDA)批准利妥昔单抗(RTX)联合GCs治疗MPA患者,RAVE和RITUXIVAS试验表明,RTX在AAV诱导缓解方面不劣于CYC,而在治疗复发方面优于CYC,且两者不良事件发生率相似。此外,若肾功能允许,甲氨蝶呤(MTX)可作为非严重GPA诱导缓解的一个治疗选择。NORAM研究显示,MTX诱导缓解方面虽优于CYC,但复发率更高。吗替麦考酚酯(MMF)诱导缓解方面亦优于CYC。

血浆置换(PLEX)曾用于治疗严重的快速进展的肾小球肾炎(GN)和/或AAV的肺泡出血。PEXIVAS研究显示,PLEX对AAV患者的终末期肾病(ESRD)发生率或死亡率无影响。但Walsh等人最近的一项荟萃分析显示,对于血清肌酐>500μmol/L或透析患者,PLEX治疗后患者合并ESRD的绝对风险降低了16%。更新的美国风湿病学会(ACR)指南有条件地推荐高危人群使用PLEX。

缓解维持治疗

一旦达到缓解需维持治疗以防止疾病复发。AAV维持治疗选择受多因素影响,作者建议每6个月使用RTX500mg替代硫唑嘌呤(AZA)、MTX治疗,但有妊娠需求的女性不建议使用利妥昔单抗。肾移植后的AAV患者,保留MMF维持治疗。图2为GPA和MPA的治疗流程。

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图2 GPA和MPA的治疗

疾病监测

大部分治疗AAV的药物需进行常规血液监测。引起肺炎的严重和机会性感染为AAV诊断后第一年的主要死因,因此,在高危人群中提供预防肺炎链球菌、流感和冠状病毒的疫苗接种至关重要,还应重视耶氏肺孢子菌肺炎的预防。接受RTX治疗的AAV患者应定期监测免疫球蛋白水平,因低丙种球蛋白血症是AAV感染的危险因素,患者发生感染可使用免疫球蛋白替代疗法。接受CYC治疗的患者应定期监测恶性肿瘤尤其是骨髓和泌尿生殖系统的指标。此外,GC治疗可致骨质减少和骨质疏松,应检测患者基线骨密度和维生素D水平,并为高危患者提供骨质疏松症的预防性治疗。

结论

AAV是一组临床表现多样的多系统炎症性疾病,初级保健医生需提高对AAV患者早期诊断和转诊的认识,以及时实行有效治疗,并采取多学科团队合作以更好地管理患者。未来,随着治疗技术的进步,AAV发病率有望进一步降低。

参考文献:Yaseen K, Mandell BF. ANCA associated vasculitis (AAV): a review for internists[J]. Postgrad Med. 2022 Jul 21:1-11. doi: 10.1080/00325481.2022.2102368. Epub ahead of print. PMID: 35831990.

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