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由于血管炎（AAV）肾脏受累常迅速进展至终末期肾脏病（ESRD）、肺脏受累可发生大量肺出血而危及生命， 因此本病未经治疗者预后极差，90% 患者在 1 年内死亡。及时应用糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂治疗能够显著降低患者进入 ESRD 或全因死亡的风险。本文将 2020 年 AJKD 的 ANCA 相关血管炎核心课程 [1] 的治疗部分做了整理，并做了一些更新。 如上述图示，血管炎的治疗主要分为诱导缓解期（3-6 个月）和维持治疗期（24-48 个月）两个阶段；有些已经进展到 ESRD 或者透析的患者，如果没有肾外表现，可能不需要免疫抑制剂的维持治疗。严重血管炎在诱导缓解期的标准治疗方案为激素联合环磷酰胺或激素联合利妥昔单抗。对于难治性 AAV 患者，定义为 4-6 周内疾病活动度无改善或恶化（根据 BVAS 2003 评估），建议将初始诱导药物转换为替代药物：如将环磷酰胺替换为利妥昔单抗，反之亦然。- 伴有快速进展的肾小球肾炎或肺泡出血型的血管炎，通常予大剂量激素冲击，500-1000 mg，ivdrip，连续 3 天
- 随后序贯为 1 mg/kg/d，最大剂量 60-80 mg，持续 2-4 周
目前对激素如何减量及激素的疗程，暂无统一的共识。在大多数临床试验中，泼尼松龙一般在治疗的第 6 个月减量至 5-10 mg 或者停用。更新：2020 年发表在 N Engl J Med. 上的 PEXIVAS 研究 [2] 对于后续 AAV 中糖皮质激素（GC）的减量应用可能会有启示。该研究将纳入的 704 名 AAV 受试者随机分为「标准」GC 剂量组和减量 GC 剂量组，前 6 个月治疗期间，减量 GC 组累计的 GC 用量相对于「标准」GC 剂量组减少 60%。12 个月后，减量 GC 剂量组在减少发生复合终点（包括全因死亡、进入 ESRD 及严重感染率）的风险不劣于「标准」 GC 剂量组。文中作者更倾向于 2010 年发表在 N Engl J Med. 上的 RITUXVAS 试验 [3] 用法，具体如下：- 患者接受 3 次环磷酰胺（CTX）冲击，15 mg/kg，每次间隔 2 周。
- 随后每隔 3 周进行一次 CTX 冲击（15 mg/kg/静脉用或者 5 mg/kg 口服，连续 3 天），直到病情缓解（根据 BVAS 2003 评估）
- 对于年龄在 60-70 岁之间或血清肌酐在 300umol/L 以上及透析患者：每次静脉冲击的 CTX 剂量减少 2.5 mg/kg
- 对于年龄在 70 岁以上的患者：每次静脉冲击的 CTX 剂量减少 5 mg/kg
RAVE[4] 和 RITUXVAS[5] 试验结果表明，在复发或者新诊断的 GPA/MPA 患者中，使用利妥昔单抗，按 375 mg/㎡/次，每周 1 次，共 4 次治疗后，其疗效不亚于环磷酰胺治疗。既往研究表明，使用利妥昔单抗，1 g/次，2 周 1 次，共 2 次，能够有效产生 B 细胞耗竭同时能降低治疗的成本。利妥昔单抗联合环磷酰胺及激素：目的是为了减少环磷酰胺和激素的用量，降低感染的风险。既往研究报道这种用法有 80% 的初始缓解率。血浆置换：MEPEX[6] 和 PEXIVAS[2] 研究均未能观察到血浆置换联合激素 环磷酰胺能够改善患者的预后，包括进入 ESRD、全因死亡或者肺出血。C5a 受体抑制剂 Avacopan：Avacopan 是一种口服补体 5a 受体拮抗剂，在一项二期的临床试验研究中，不论是否联合低剂量的激素，同传统的标准剂量激素联合环磷酰胺或者利妥昔单抗相比，Avacopan 的效果不略于后者。更新：2021 年发表在 N Engl J Med. 上的 ADVOCATE 研究 [7] 表明，在血管炎的诱导缓解治疗中，Avacopan 联合环磷酰胺/利妥昔单抗既不优于也不劣于激素联合环磷酰胺/利妥昔单抗的方案。提示 Avacopan 有可能取代激素在血管炎中的治疗。既往研究证实环磷酰胺（CYC) 和硫唑嘌呤 (AZA) 在维持血管炎的治疗获益方面没有显著差异。人群：新发血管炎且血肌酐 ≤500umol/L，经过至少 3 个月的口服 CYC 泼尼松龙达到缓解。CYC 组：1.5 mg/kg/d 10 mg 泼尼松龙AZA 组：2 mg/kg/d 10 mg 泼尼松龙研究第 12 个月，两组均改为 AZA 1.5 mg/kg/d 泼尼松龙 7.5 mg/天既往研究证实吗替麦考酚酯（MMF）和 AZA 均能用于血管炎的维持治疗，尽管 MMF 的获益不优于 AZA，但可作为不耐受 AZA 患者的替代治疗之一。人群：18-75 岁新诊断的活动性肉芽肿性多血管炎（WG）、MPA 或肾脏局限的血管炎，经过至少 3 个月的 CYC 泼尼松龙达到缓解。MMF 组：2 g/d 泼尼松龙，MMF 维持 3 个月后减量，42 个月后停用。AZA 组：2 mg/kg/d 泼尼松龙，AZA 维持 3 个月后减量，42 个月后停用。结果：中位随访 39 个月后，MMF 组的 AAV 复发率要显著高于 AZA 组。既往研究证实，对于血管炎的维持治疗，利妥昔单抗要优于 AZA人群：18-75 岁新诊断的、ANCA 阳性的 GPA、MPA 或肾脏局限的血管炎，经过至少 3 个月的 CYC 泼尼松龙治疗达到缓解。利妥昔单抗组：随机分组后的第 0 和 14 天，以及第 6、12 和 18 个月分别予 500 mg 的利妥昔单抗治疗；同时予小剂量泼尼松龙口服。AZA 组：AZA2 mg/kg/d 维持 12 个月后减为 1.5 mg/kg/d 维持 6 个月，后减为 1 mg/kg/d 维持 4 个月后停用；同时予小剂量泼尼松龙口服。结果：随访至第 28 个月，利妥昔单抗组的 AAV 复发率要显著低于 AZA 组。既往研究证实，对于血管炎的维持治疗，利妥昔单抗的剂量可以是固定的，也可以根据 B 细胞计数和 ANCA 血清学滴度来个体化定制剂量人群：>18 岁新诊断的 GPA 或 MPA，经过至少 3 个月的 CYC/利妥昔单抗/甲氨蝶呤 泼尼松龙治疗达到缓解。定制剂量组：每 3 个月评估受试者 ANCA 滴度和 CD19 阳性的 B 淋巴细胞；若 ANCA 滴度显著升高或 CD19 B 细胞计数超过 0/mm3 的情况下进行 500 mg 的利妥昔单抗输注治疗；同时予小剂量泼尼松龙口服。固定剂量组：随机分组后的第 0 和 14 天，以及第 6、12 和 18 个月分别予 500 mg 的利妥昔单抗治疗；同时予小剂量泼尼松龙口服。结果：随访至第 28 个月，固定剂量和定制剂量的利妥昔单抗治疗对于维持血管炎的缓解获益无显著差异。但定制剂量组输注利妥昔单抗的次数要少于固定剂量组。既往研究证实，持续的利妥昔单抗治疗（56 个月）能够延长 AAV 的缓解时间，并具有良好的安全性。利妥昔单抗组：随机分组后输注 500 mg 的利妥昔单抗 1 次，随后每 6 个月进行一次同剂量的利妥昔单抗治疗，直到第 18 个月。结果：在 M2 和 M3 一共超过 56 个月的随访中，持续利妥昔单抗治疗对 AAV 的缓解率显著高于非维持治疗组，且两组间的严重不良事件发生率无显著差异。尽管有许多临床试验研究均证实激素联合免疫抑制剂/生物制剂能够有效治疗血管炎，但治疗过程中药物所带来的可能的不良反应，包括严重感染、消化道出血、心血管疾病、肿瘤等等也应得到重视；这些不良反应也会随着患者病情的不同带来更多疑难和复杂的情况。新药 Avacopan 尽管被证实有替代激素的前景，但还需要更多的临床研究来明确其具体的治疗剂量和疗程。参考资料： 1. Duvuru Geetha, et al. Am J Kidney Dis. 2020 Jan;75(1):124-137.2. Michael Walsh, et al. N Engl J Med. 2020 February 13; 382(7): 622–631.3. Kirsten de Groot, et al. Ann Intern Med. 2009;150:670-6804. John H Stone, et al. N Engl J Med. 2010;363(3):221-232.5. Rachel B Jones, et al. N Engl J Med. 2010;363(3):211-220.6. Jayne DR, Gaskin G, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18(7):2180-2188.7. David R.W. Jayne, et al. N Engl J Med 2021;384:599-609.8. Jayne D, et al. N Engl J Med. 2003;349(1):36-44.9. Thomas F Hiemstra, et al. JAMA. 2010 Dec 1;304(21):2381-8.10. L. Guillevin, et al. N Engl J Med 2014;371:1771-80.11. Charles P, et al. Ann Rheum Dis 2018;0:1–7.12. Pierre Charles, et al. Ann Intern Med. 2020;173:179-187.
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