Wegener肉芽肿及其临床问题

一、概述：

韦格纳肉芽肿病是一种肉芽肿性血管炎，是一种坏死性肉芽肿性血管炎，是属于自身免疫性疾病。病变涉及小动脉、静脉和毛细血管，偶尔也会累及主动脉。病理学特征在于血管壁的炎症，主要侵入上、下呼吸道和肾脏的，通常从鼻粘膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症开始，然后进展为血管的扩散性、坏死性和肉芽肿性炎症。早发现、早治疗，能够使大部分的患者维持长期缓解。

二、临床表现

（一）早期表现 为全身性非特异性症状，如发热、全身不适、体重减轻、关节痛和肌痛等。 

（二）特异性表现 

1．上呼吸道 70%以上患者的上呼吸道最先受累，表现为慢性鼻炎、鼻窦炎，症状有鼻塞、鼻窦部疼痛、脓性或血性分泌物。病情加重时可见鼻咽部溃疡、鼻咽部骨与软骨破坏引起鼻中隔或软腭穿孔，甚至鞍鼻畸形。气管受累常导致气管狭窄。 

2．肺部 肺病变见于70％～80％患者，可致咳嗽、咯血、胸痛和呼吸困难，约34％患者出现迁移性或多发性肺病变，X线检查可见中下肺野结节和浸润，有的呈空洞，20％可见胸腔积液，肺功能检查示肺活量和弥散功能下降。 

3．肾脏 约70％～80％患者在病程中出现不同程度的肾小球肾炎，常见的表现为血尿、蛋白尿、细胞管型，重者可因进行性肾病变导致肾衰竭。 

4．其他 

①眼病变（52％）：眶部血管炎表现为结膜炎、角膜溃疡、巩膜炎、葡萄膜炎及视神经病变，15％～20％眼球突出；

②可因咽鼓管阻塞致中耳炎，可见脓性分泌物，神经性耳聋和传导障碍；

③皮肤病变（46％）：可见紫癜、溃疡、疱疹和皮下结节；

④心脏受累（8％）：可见心包炎、心肌炎和冠状动脉炎；

⑤病程中约25％～50％患者可出现神经系统损害，表现为单神经炎、末梢神经炎、癫痫发作或精神异常。

三、病因

目前病因尚不完全清楚。有遗传基础、潜在免疫异常的易感者，通过环境中的微生物、毒素等促发血管炎的发生。60％～70％的韦格纳肉芽肿（WG）患者是金黄色葡萄球菌的带菌者。微生物通过T淋巴细胞Vβ链基因促发T、B淋巴细胞活化而导致血管炎病。

荷兰学者研究发现，对于抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性的韦格纳肉芽肿患者，其血循环中产IL-21的卵泡样辅助T细胞（TFH）表达水平明显升高。这提示，TFH细胞在该病的免疫发病机制中有重要作用，可能成为韦格纳肉芽肿治疗学研究中的一个重要靶点。

四、实验室检查

1.实验室检查 血沉增快、C反应蛋白增高、白细胞升高、轻度贫血、轻度高免疫球蛋白血症、RF低度阳性等均为非特异性改变。在典型病例（上、下呼吸道肉芽肿血管炎伴肾小球肾炎）中大约90％为c-ANCA阳性，而缺乏肾病变者阳性率降至70％，病情缓解时c-ANCA滴度下降或转阴。其他血管炎及结缔组织病c-ANCA阳性率甚低，因此该抗体可作为本病诊断与治疗观察的重要参考指标。

2.组织病理 鼻窦及鼻病变组织活检示坏死性肉芽肿和（或）血管炎。血管炎类型可多种多样，常呈节段性坏死性血管炎，病变累及小动脉、细动脉、小静脉、毛细血管及其周围组织。肾活检示局灶性节段坏死性肾小球肾炎，皮肤活检示白细胞破碎性血管炎。

五、诊断

对临床表现有上、下呼吸道病变与肾小球肾炎三联征者，实验室检查c-ANCA阳性，组织病理检查呈坏死性肉芽肿炎者可确诊。 但有时只有二联征或仅局限某一部位病变，组织病理不典型或不能进行活检时，则诊断有一定困难，常需与败血症（特别是真菌和分枝杆菌感染）、淋巴瘤性肉芽肿、变应性肉芽肿血管炎、肺出血-肾炎综合征及中线恶性网状细胞增多症等鉴别。

1990 年美国风湿病学院 （ACR）WG 分类标准 

1．鼻或口腔炎症    痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物 

2．胸片异常  胸片示结节、固定浸润病灶或空洞 

3．尿沉渣异常  镜下血尿（RBC>5/ 高倍视野）或出现红细胞管型 

4．病理性肉芽肿性炎性改变  动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润 

符合 2 条或 2 条以上时可诊断为 WG，诊断的敏感性和特异性分别为 88.2% 和 92.0%。

六、治疗

1.治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。 循证医学显示糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗有显著疗效， 特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为 首选治疗方案。

2.对轻型或局限型早期病例可单用糖皮质激素治疗，若疗效不佳应尽早使用环磷酰胺。对有肾受累或下呼吸道病变者，开始治疗即应联合应用糖皮质激素与环磷酰胺。泼尼松（龙）1～2mg/（kg·d），至少用药4周，症状缓解后逐渐减量维持。对危重症可用大剂量甲泼尼龙冲击治疗。环磷酰胺是治疗本病首选的免疫抑制剂，常用剂量为2mg/（kg·d），口服或静脉注射。对环磷酰胺不能耐受者可选用甲氨蝶呤，每周一次，每次15～25mg，维持至病情缓解。对上述治疗效果不佳者可试用环孢素、雷公藤总苷等。

3.其他治疗：

1）复方新诺明片：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼 尼松和环磷酰胺控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗，认为有良好疗效。能预防复发，延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时。应注意预防卡氏肺囊 虫感染所致的肺炎，约6％的WG患者在免疫抑制剂治疗的 过程出现卡氏肺囊虫肺炎。并可成为WG的死亡原因。 

2）生物制剂：利妥昔单抗(rituximab)：利妥昔单抗是一种 能特异性降低B细胞数量的单克隆抗体，在多个临床试验及 病例报道中显示能够诱导复发和难治性WG的缓解或部分缓解，利妥昔单抗成为潜在的治疗ANCA相关性血管炎的药 物之一。也有肿瘤坏死因子(TNF)-a受体阻滞剂治疗WC,有 效的报道。

3）血浆置换：
对活动期或危重病例，血浆置换治疗可作为 临时性治疗。但仍需与激素及其他免疫抑制剂合用。 

4）透析：
急性期患者如出现肾功能衰竭则需要透析

七、预后

未经治疗的WG病死率可高达90％以上，经激素和免疫 抑制剂治疗后，WG的预后明显改善。未经治疗的WG平均生 存期是5个月，82％的患者1年内死亡，90％以上的患者2年内死亡。近年来，通过早期诊断和及时治疗，预后明显改善。大 部分患者通过用药，尤其是糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗 和严密的随诊，能诱导和维持长期的缓解。影响预后的主要因 素是高龄、难以控制的感染和不可逆的肾脏损害。