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——简要介绍—— 多年来，人们对细胞和组织在分子水平上的命运规律有了深刻的认识，为合理设计治疗多种疾病的药物提供了坚实的基础。过去亲和力指标(Kd和IC50/EC50)被认为是药物体内药效的有效指标。然而，最近越来越多的研究指出，药物受体结合过程的动力学在决定药物疗效方面可能与亲和力同样重要，甚至更重要。它通过影响药物的平衡状态来影响药物的耦合效率，从而有助于形成更优的临床结果，即疗效、安全性、药物停留时间和治疗分化。例如，一种驻留时间较长的药物，即使两种受体的亲和力相当，也可以动态地选择一种受体而不是另一种受体，从而提高其治疗指标。此外，配体-受体相互作用的动力学特性提供了额外的信息，以帮助化合物在hit-to-lead战役中取得进展，特别是在筛选一系列生物或化学上类似的化合物时非常有用[1]。
图1. 结合动力学(来自Google) ——示例—— 接下来，我们以靶向GPCR受体D2R的抗精神病类药物为例进行说明。G 蛋白耦联受体(G protein-coupled receptors，GPCRs)是一类具有 7 次跨膜结构域的膜整合蛋白，它是细胞信号传导中的重要蛋白质，其能够将胞外的不同信号传递至细胞内，实现不同的生理功能。据统计，在所有 FDA 批准的药物中，36%的药物的靶标是 GPCRs 中的某个成员。 多巴胺D2受体(D2R)是一种G蛋白偶联受体，通过抑制Gi/o蛋白发出信号，在精神分裂症等精神疾病中起着关键作用。传统上，抗精神病药物根据其产生的副作用(锥体外症状EPS)的倾向分为典型(如haloperidol，ropinirole和chlorpromazine)和非典型(如clozapine, quetiapine,和amisulpride)。 非典型抗精神病药物产生这些副作用的可能性较低，拥有更广的治疗窗口。之前，人们推测这可能是由于它们与D2R的分离速率(koff)更快，从而产生快速可逆的拮抗作用，进而保护了D2R信号的生理动力学。2016年，Klein Herenbrink等人的研究佐证了这一快速解离假说[2]。他们发现D2R的3种激动剂 aripiprazole、bifeprunox 和 cariprazine由于具有较慢的解离速率(koff)，能够较长时间更有效地结合抑制受体活性，抑制forskolin诱导的 cAMP 产生的效力随着时间的增长而增高。与之相对的是具有快解离速率的激动剂(例如ropinirole等)则几乎没有抑制效果。 然而，对这一假设的支持仅限于几十年来在不同实验条件下进行的相对较少的观察。在后续的研究中，2017年10月来自英国诺丁汉大学的研究人员Sykes DA等人在Nature Communications上在线发表题为"Extrapyramidal side effects of antipsychotics are linked to their association kinetics at dopamine D2 receptors"的研究论文[3]。他们测量了一系列典型和非典型apd的动力学结合特性，发现多巴胺D2受体(D2R)的正向结合速率常数(kon) 在抗精神病药物之间差异很大， 且是结合速率而非解离速率与锥体外系副作用相关。基于此，他们提出了新的模型假说，解释了这些不同的动力学特性如何影响不同组织中的靶向副作用。
图2. 动力学和再结合在“靶向”AP副作用中的作用 1. 快结合慢解离化合物，例如haloperidol。高的kon会导致抗精神病药物与D2R高度重新结合，从而增加与内源性多巴胺的竞争，从而增加EPS。相反，在垂体中，缓慢的解离速率导致D2Rs无法克服的拮抗作用，导致泌乳素释放增加。 2. 快结合快解离化合物，例如chlorpromazine。同样，高的kon会导致抗精神病药物与D2R高度重新结合，但快速解离导致可克服的拮抗，从而降低高泌乳素血症的倾向。 3. 慢上快下的化合物，例如clozapine。低的kon会导致药物与D2R相对弱的重新结合，降低EPS的易感性。同样，快速解离导致拮抗可被克服，从而降低泌乳素的分泌。 ——小结—— 准确高效的药物设计不仅需要了解小分子药物和它们所结合的膜蛋白，而且还需要了解随时间的推移这个过程如何发展的信息，即结合动力学。药物与受体之间的结合kon以及解离koff速度，对药物的疗效和安全性有直接的影响，为进一步了解现今药物的副作用产生，治疗窗口狭窄的成因等问题提供了一个新的思路，也为发展安全无毒副作用的药物提供了更多的理论支撑，具有重要的潜在应用价值。 参考文献：[1] Strasser A.,et al. "Binding Kinetics and Pathways of Ligands to GPCRs." Trends inpharmacological sciences, 38(8): 717-732(2017). doi: 10.1016/j.tips.2017.05.005. [2] Klein Herenbrink., et al. "The Role of Kinetic Context in Apparent Biased Agonism at GPCRs." Nature Communications, 7, 10842(2016). doi: 10.1038/ncomms10842. [3] Sykes DA., et al. "Extrapyramidal Side Effects of Antipsychotics are Linked to Their Association Kinetics at Dopamine D2 Receptors." Nature Communications. 8(1): 763(2017). doi:10.1038/s41467-017-00716-z. 作者：张 琪 编辑：谢 娟 GoDesign ID：Molecular_Design_Lab
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