|
人体的生物钟系统通过控制多种复杂的代谢通路来调控多种循环生理过程。很多流行病学和临床的数据表明生物钟系统的破坏和肿瘤的发生发展存在着密不可分的联系。并且，近数十年的动物模型研究和分子机制研究的结果也进一步证实了肿瘤代谢和生物钟网络之间的密切联系。那究竟生物钟的是否能够调控肿瘤的发生发展过程呢？ 今天为大家介绍的是加州大学欧文分校的Paolo Sassone-Corsi教授和Selma Masri教授于2018年发表在Nature medicine杂志上的关于肿瘤细胞代谢与生物钟关系的部分讨论。 ——早期流行病学研究介绍—— 早在2007年的时候，我们对生物钟和癌症的关系认识比较浅显，国际癌症研究组织（the International Agency for Research on Cancer ,IARC）指出，倒班工作“shift work”会破坏人体内在的生物节律，被列为致癌等级为2A的一种潜在的致癌因素。流行病学的数据表明倒班工作者患乳腺癌和前列腺癌的风险比正常人要高。挪威一家护士研究中心曾经做过类似的研究，他们发现倒班工作少于30年的护士患乳腺癌的风险较正常人群要大一些，而工作30年以上的护士人群患乳腺癌的风险则提高更多（相对风险系数大约是正常人的1.36倍）。随着研究的逐步加深，研究者们发现，晚上过多的灯光刺激可能不是影响生物节律和肿瘤发生的唯一因素。2018年Bernard Srour教授等人发现摄食时间过晚（比如，早饭9:30以后才吃）也有非常重要的影响。研究的41,398个成年人数据显示，摄食时间过晚的人群患乳腺癌和前列腺癌的风险明显提高，这两种癌症的患癌风险比分别是1.48和2.20.流行病学的研究数据可以看出生物节律的破坏和肿瘤的发生发展存在着密切联系。基于这些认识，后续很多研究者也展开了进一步的验证和探索。 ——癌症起始细胞与生物钟联系—— 十几年来，研究者们运用遗传工程小鼠模型做了大量的研究发现生物钟系统能够调控或者决定特定组织的干细胞群的代谢行为。由于这些干细胞被认为和癌症起始细胞享有很多共同的特征，人们不禁就提出一些问题，比如，干细胞或者癌症起始细胞的生物钟是否有非常不同的转录程序？确实有很多的研究支撑生物钟网络的组成元件能够调控干细胞的功能，比如核心元件BMAL1可以转录调控干细胞调控基因实现干细胞的异质性；决定造血干细胞迁移的关键趋化因子CXCL12也受生物钟调控节律性地表达。Paolo Sassone-Corsi教授和 Salvador Aznar Benitah教授等人对衰老的表皮细胞、肌肉干细胞和肝细胞的转录调控通路研究也发现，干细胞受生物钟影响的转录调控确实有别于其他细胞，比如干细胞会重编程自己的日常节律功能来适应一些环境压力。 那基于此前的研究，我们不禁要问生物钟的调控作用究竟能够改变癌症起始细胞的致癌潜力呢？然而，目前来看，答案并不明朗。或者说生物钟对癌症发生的控制可能是双向的。表皮细胞敲除Bmal1的小鼠激活Ras通路呈现更小概率的致癌性质，而类似的角质细胞小鼠模型，Bmal1的缺失会提高细胞的分裂能力，其对紫外线照射引起的的DNA损伤敏感性也会极大提高。而Benjamin L.Ebert教授在急性白血病研究中，Bmal1的敲除会促进白血病干细胞分化，使急性白血病致病性减弱。因而，Bmal1究竟在癌症起始细胞进一步导致肿瘤产生的过程中扮演什么角色还不甚清楚。但在特定的癌症类型的研究中，破坏生物钟的影响还没有见到这种矛盾的报道。比如，Yong Zhu教授发现生物钟核心元件CLOCK的启动子区域的超甲基化会减少乳腺癌患癌风险，健康细胞中的CLOCK蛋白水平也会比乳腺癌细胞要低一些。他们在另外一项报道中，也发现乳腺癌细胞的CRY2启动子区域也同样存在超甲基化现象。 ——小结—— 总而言之，生物钟系统对癌症发生的调控作用，可能因细胞类型不同而表现的功能也不尽相同，也要综合生物钟各种元件蛋白在不同癌症亚型从腺瘤转变为腺癌过程中发挥的具体功能来讨论。因而，想通过生物钟系统来调控癌症发生发展过程，并非之前简单的认知，上调增强生物钟振荡的元件功能即可，因为很多元件蛋白在不同癌症类型的发展过程中很可能扮演了截然相反的角色。 参考文献 Masri, Selma, and Paolo Sassone-Corsi."The emerging link between cancer, metabolism, and circadian rhythms." Nature medicine 24.12 (2018): 1795. Srour, Bernard, et al. "Circadian nutritional behaviours and cancer risk: New insights from the NutriNet‐Santé prospective cohort study." International journal of cancer (2018). Hoffman, Aaron E., et al. "CLOCK in breast tumorigenesis: genetic, epigenetic, and transcriptional profiling analyses." Cancer research (2010): 0008-5472. Puram, Rishi V., et al. "Core circadian clock genes regulate leukemia stem cells in AML." Cell 165.2(2016): 303-316. Janich, Peggy, et al. "The circadian molecular clock creates epidermal stem cell heterogeneity." Nature 480.7376(2011): 209. Sato, Shogo, et al. "Circadian reprogramming in the liver identifies metabolic pathways of aging." Cell 170.4(2017): 664-677. 作者：小鱼儿 编辑：林康杰 GoDesign ID：Molecular_Design_Lab
|
|
|
