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通常来讲，解决前沿复杂的科学问题好像都是科学家的事，如今，Foldit游戏用事实告诉我们，或许，这只是科学家的一厢情愿。只要科学家能够把科学问题用合适的方式提供给大众，那么，来自大众的智慧往往能够带来惊喜。在2019年6月5日，Nature杂志发表了题为 ”De novo protein design by citizen scientists” 的文章，报道了民众通过Foldit游戏，成功设计出了具有全新结构的蛋白质的成功案例。 ——背景—— 从头蛋白设计的基础是蛋白质会折叠到自由能最低的状态，因此，设计全新的蛋白结构就是寻找结构位于最低能量状态的氨基酸序列。这一问题通常可以分为两步：第一，制作一个可设计的蛋白质骨架，第二，根据骨架设计蛋白序列。蛋白设计的最大挑战是，蛋白质的构象空间十分巨大，这会导致骨架的设计空间非常开放，即使有了骨架，我们也无法保证所设计的序列在该骨架结构的时候是能量最低的。巨大的构象空间使得最先进的计算机也无能为力，而这正好为人类的创造性和直觉提供了充分的发挥空间。 ——模型介绍—— 为了发挥大众的创造力，研究者将从头蛋白设计程序整合到了蛋白折叠游戏Foldit当中。Foldit是为了解决蛋白质建模问题而设计的一款免费在线计算游戏，游戏为玩家提供了对于一个蛋白模型三维结构的完全控制权，玩家的目标是构建能量最低的蛋白结构模型。
Foldit设计者为玩家设计了从头设计稳定折叠蛋白的挑战，玩家的目标是用7天的时间，从一条完全展开的多聚异亮氨酸骨架出发，将这个骨架折叠成为紧密的结构并为所得的结构设计具体的氨基酸序列。在此过程中，研究者根据设计结果不断改进Foldit的功能。最开始，玩家设计的高分结构是高度扩展的，缺乏溶剂不可及的核，并且包含了很多极性残基。这些问题反映了使用绝对自由能作为蛋白结构优化条件的限制。为了改进设计结果，作者引入了三条额外的设计规则：1）core exists 规则：要求设计结果中溶剂不可及残基的比例不能低于某个最小值（例如：30%）；2）残基相互作用能规则：对不能提供足够分子内相互作用的大侧链残基进行惩罚；3）二级结构设计规则：禁止二级结构中出现甘氨酸和丙氨酸。进一步地，为了解决设计结果中缺乏β-sheet结构的问题，又增加了：4）二级结构规则：规定形成α螺旋的残基数不能超过一半；5）ideal loops规则：限制玩家只使用19种规定的反转结构之一。同时，加入了Ramachandran map，帮助玩家设计符合拉式图的结构。这些改进显著提高了玩家设计的蛋白的质量。 ——结果分析—— Foldit程序每隔2-5分钟会记录一次玩家当前的最新模型，因此，从这些历史记录中，管理者能够重现玩家设计蛋白的过程。与Rosetta自动设计程序相比，游戏玩家通常采用更加多样化和更加复杂的考察策略，并且频繁的回溯到先前的结果上进行重新设计，这使得搜索树是高度分叉的（图2）。另外，游戏玩家相比于自动设计程序，能够更有效的跳出局部最优状态。
图2：玩家的设计过程(c)与Rosetta程序的设计过程(d)比较。 总体上，玩家设计成功的56个结构具有显著的多样性，包含了20中不同的protein folds, 其中还包含了一个全新的fold（图3）。作者还对其中4个设计的蛋白进行了高分辨率结构解析，发现结果与设计的构象吻合的很好。
图3：设计结果中的全新的Protein fold。 ——小结—— Foldit游戏帮助我们更好的理解专业科学和公众科学之间的关系。想要让公众通过游戏提供有效的和创造性的科学贡献，游戏本身需要能够准确的表现出科学问题的全貌。而在Foldit中，由于Foldit无法提供给玩家足够准确和一般化的蛋白设计模型，例如准确的打分函数等，从而限制了玩家稳定的设计新的蛋白结构。最后且最重要的一点，大众研究中反映出的问题能够帮助科学家对模型进行系统性的改进。 参考文献： 1. Brian Koepnick, Jeff Flatten, Tamir Husain, et al. "De Novo Protein Design by Citizen Scientists." Nature (2019) DOI:10.1038/s41586-019-1274-4 |
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