「特医食品」特定全营养配方食品的临床试验及质量控制

中国营养健康 2022-08-18 发布于浙江

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本文内容来自第18届全国临床营养学术会议，北京协和医院临床营养科主任陈伟教授分享的《特定全营养配方食品的临床试验及质量控制》。

由营养科技文稿整理，方便行业相关人士参考。

共5156字，阅读约6分钟。

如何把特医食品推向市场及临床？

为什么需要做注册临床试验？

既然需要做临床试验，那么应该要做什么样的临床试验？

临床试验单位制定的临床试验标准操作规程是什么样的？

临床营养研究：艰难之路

目前为止，所能想到的困难

为什么需要做注册临床试验？

《食品安全国家标准特殊医学用途配方食品通则》（GB29922 基本要求）

特殊医学用途配方食品的配方应以医学和营养学的研究结果为依据，其安全性及临床应用（效果）均需要经过科学证实。

对于特定全营养配方食品和非全营养配方食品，其配方设计首先应符合标准要求，同时还应符合特定疾病类型目标人群的特殊营养需求，确保该类产品可以起到为目标人群提供适宜的营养支持和改善生活质量的作用。

生产企业应在大量科学研究的基础上，参考权威文献设计配方并进行临床使用效果的观察，已保证这类产品的安全性和有效性。

GB29922 未对特定全营养配方食品营养种类和限量进行具体规定

1.通则仅规定以全营养配方食品为基础，依据特定疾病的病理生理变化对部分营养素进行适当调整。

2.适宜人群处于特定疾病状态，营养需求异质化，营养素设置是否合理必须经过临床验证，以确保产品的安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果。

2015年欧盟发布FSMP科学和技术指导指南中也强调了，在指导和协助结构文件的编制，提出在医疗档案中信息组织、信息轮廓和科学数据的常见格式，以及应解决的关键问题。

2016年欧盟将FSMP管理进行新的规范，对特医食品或医疗用食品的安全性提出问题：是否其适用人群和医疗食品配方匹配，谁来决策选择产品。因此，在配方当中应该针对安全性来进行考虑（控制体重的代餐食品除外）。

已经有大量的证据显示，特殊医学用途配方食品能有效改善目标人群营养不良，并显著减少医疗费用，很多国家政府已将该类产品纳入医保目录。

想要进入医保，2个环节是必须要面对和解决的问题：

1、卫生经济学问题（花费后是否有可见成效）

2、有哪些创新的地方，能够去改善改变疾病进程。

可能相同类型的产品会不被纳入医保中，因此，达到以上2点对获得医保支持非常重要。

既然需要做临床试验那应该做什么样的临床试验？

已经发布的特定疾病临床试验指导原则：

围手术期

急慢性肝病

急性胰腺炎

肥胖及代谢手术

肌肉减少症

呼吸系统疾病

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需要做注册（临床）试验的基本意义：

主要考核是否达到GCP的要求，确保临床试验数据的可信性和准确性。

我国FSMP临床试验规范的基本原则：

一、用药品的思考去验证食品，病人的安全大于一切。

（因此GCP的核心是安全，而审评特医食品最重要的也是安全。)

二、有效性及副作用，病人感到不适如何解决。

在注册临床试验的关键环节：环环相扣

1、立项

2、基本文件（研究方案、研究者手册、知情同意文件、病例报告表等）准备

3、研究药物准备

4、研究者及研究中心筛选

5、伦理委员会批件

6、研究者会议

7、临床试验合同签署

8、受试者招募

9、数据管理

10、统计分析报告

11、总结报告

其中，质量控制贯穿临床研究的每个环节。

FSMP试验前准备：

临床试验实施前，申请人向试验单位提交资料和样品。

资料包括：产品配方组成、生产工艺、标准要求、表明产品安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果相关资料、具有法定资质的食品检验机构出具的合格的试验样品检验报告。

其中申请人对临床试验用产品的质量及临床试验安全负责。

符合FSMP的临床试验机构要求：

1、药物临床试验机构；

2、具有营养科室和经过认定的与所研究的特殊医学用途配方食品相关的专业科室；

3、具备开展特殊医学用途配方食品临床试验研究的条件；

临床试验单位制定FSMP临床试验标准操作规程

与药品不同，特医食品的临床试验机构要求提高了临床营养的价值。

临床试验前准备：

临床试验开始前，需向伦理委员会提交临床试验方案、知情同意书、病例报告表、研究者手册、招募受试者的相关材料、主要研究者履历、具有法定资质的食品检验机构出具的试验用产品合格的检验报告的等资料，经审议同意并签署批准意见后方才可进行临床试验。

申请人与临床试验单位管理人员就临床试验方案、试验进度、试验监查、受试者保险、与试验有关的受试者损伤的补偿或补偿原则、试验暂停和终止原则、责任归属、研究经费、知识产权界定及试验中的职责分工等达成书面协议。

伦理委员会（特医食品或药理中心）的职责与监督：

伦理委员会：临床试验项目的科学性、伦理合理性进行审查，重点审查试验方案的设计与实施、试验的风险与受益、受试者的招募、知情同意书告知的信息、知情同意过程、受试者的安全保护、隐私和保密、利益冲突等。

监查人员：定期到试验单位监查并向申请人报告试验进行情况；保证受试者选择、试验用产品使用和保存、数据记录和管理、不良事件记录等按照临床试验方案和标准操作规程进行。

市场监督管理总局核查中心：对临床试验现场进行核查、数据溯源，必要时进行数据复查。

（重点在于试验安全问题及操作流程）

试验样品：

生产条件满足GMP需求；产品配方、生产工艺等与拟上市产品一致

（对照样品选择及选择依据）

有效控制受试人群每日营养摄入量达到与已经上市相同类别产品之间的有效比较

对受试样品安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果作出客观的评价

1、提供对照样品的选择依据。说明其与试验用特殊医学用途配方食品在安全性、营养作用、特殊医学用途临床效果和适宜人群方面的可比性。

2、试验组和对照组受试者的能量应当相同，氮量和主要营养成分摄入量应当具有可比性。

用于临床试验用对照样品应当是已获批准的相同类别的特定全营养配方食品。如无该类产品，可用已获批准的全营养配方食品或相应类别的肠内营养制剂。根据产品货架期和研究周期，试验样品、对照样品可以不是同一批次产品。

试验设计：

选择适宜的临床试验设计，提供试验设计和对照组设置的合理性依据，原则上采用随机对照试验

根据试验用产品特性，选择适宜的临床试验设计，提供与试验目的有关的试验设计和对照组设置的合理性依据。

原则上应采用随机对照试验，如采用其他试验设计的，需提供无法实施随机对照试验的原因、该试验设计的科学程度和研究控制条件等依据。

随机对照试验可采用盲法或开放设计，提供采用不同设盲方法的理由及相应的控制偏移、破盲和揭盲应明确时间点及具体操作方法，并有相应的记录文件。

受试者选择：

1、包括试验用产品适用人群、受试者的入选、排除和剔除标准、研究例数等。

2、研究例数应当符合统计学要求

3、为保证有足够的研究例数对试验用产品进行安全性评估，试验组不少于100例。

4、受试者入选时，应充分考虑试验组和对照组受试期间临床治疗用药在品种、用法和用量等方面应具有可比性。

临床用药：

受试人群临床治疗用药具有可比性

1、品种、用法、用量不应有较大差异

2、避免获得的观察数据不具有可评价的基础，难以反映受试者营养/或疾病状态的改善是来自于治疗用药的不同或受试样品的不同

观察指标：

安全性（耐受性）指标：如胃肠道反应等指标、生命体征指标、血常规、尿常规、血生化指标等。

营养充足性和特殊医学用途临床效果观察指标：保证适用人群维持基本生理功能的营养需求，维持或改善适用人群营养状况，控制或缓解适用人群特殊疾病状况的指标。

1、生理反应性指标；人体测量指标；生化检查指标；肌体组织测定；免疫功能测定

2、药物使用量；营养综合评价；严重并发症的发生率；平均住院日

必须保证的：不得违背GCP要求

试验例数和观察时间

试验例数：	试验组研究例数100例
观察时间：	原则上不少于7天，且营养充足性和特殊医学用途临床效果观察指标应有临床意义并能满足统计学要求。

受试者权益保障：

发生严重不良事件报告：

在确认后24小时内向卫生行政部门、负责及参加临床试验单位的伦理委员会、申请人报告，同时向涉及同一临床试验的其他研究者通报。

发生损害获得赔偿：

受试者发生与试验相关的损害时（医疗事故除外），将获得治疗和（或）相应的补偿，费用由申请人承担。

个人资料保密：

受试者参加试验及在试验中的个人资料均应保密。食品药品监督管理部门、伦理委员会、研究者和申请人可按规定查阅试验的相关资料。等等

临床营养研究：艰难之路

难点在于需要找到合适的人、合适的时机、用上合适的剂量、得到合适的结果。

临床营养研究的现状和问题：

1、各种疾病的营养需求异质化（肿瘤配方仍需要细分）

2、多种营养成分与个体化治疗的矛盾（个体化差异，解决临床供需矛盾）

3、营养干预的效果评估无“金标准”

4、营养干预的时机难判断（什么时间干预）

5、基于中国数据的营养指南尚不多

举例：

研究回顾：

研究人群	上消化道和下消化道肿瘤患者并计划行肿瘤切除术，能够口服或通过管饲摄入营养
研究用产品	试验组：（特殊医学用途食品）对照组：（肠内营养乳剂-药品）
受试者数量	300例（试验组150例，对照组150例）
主要研究目的	观察研究产品对血清前白蛋白的影响，评估并比较与等热量对照产品的临床有效性
主要疗效指标	两组术后第8天与治疗前基线相比血清前白蛋白水平的变化的比较前白蛋白=前白蛋白（术后第8天）-前白蛋白（基线，营养支持前）
次要研究目的	与等热量对照产品相比，评估对胃肠道肿瘤患者围手术期的有效性、安全性和耐受性，包括术后营养状况、炎症相关实验室指标、免疫学参数、胃肠道反应等
次要疗效指标	基线、术前第-1天、术后第1天，第3天的前白蛋白基线、术前第-1天、术后第1天、第3天、第8天的白蛋白、C-反应蛋白基线、术前第-1天，术后第1天，第3天、第8天的IL-6的血浆水平基线、术前第-1天，术后第1天，第3天，第8天的CD4+/CD8+ 手术后至术后第8天感染的发生
安全性指标	体格检查，生命体征（心率、血压、体温）实验室检测胃肠道不耐受反应（包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、便秘）的发生率。自收到知情同意书起至末次访视（术后第8天）期间记录不良事件和严重不良事件
其他指标	从基线至术后第8天体重的变化从基线至术后第8天握力的变化
住院时间	术后恢复状况随访食品满意度调查得分
入选标准	本研究设计所有患者必须符合以下标准： 1.上消化道或下消化道肿瘤患者，已经组织学方法确认，计划行根治切除术加消化道重建手术，进行开腹或腹腔镜切除肿瘤。筛选前2周内未行放化疗； 2.年龄18-75岁（含18和75岁）； 3.体质指数（BMI）18.5-28kg/m2（含18.5和28kg/m2）： 4.预期寿命超过3个月： 5.血红蛋白290g/L； 6.白蛋白22.5g/dL； 7.筛选前1周内未输过血液制品： 8.患者能够知情同意，同意参加本研究并签署知情同意书。