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《西游记》里有各路妖怪，妄图吃唐僧肉，幻想长生不老；西方神话中有吸血鬼，吸食人血，获得永生。 一直以来，我们的科学家都在寻找应对衰老的方法，倒不是真的想让人类长生不老，而是寻找延缓衰老的方法，让人类能相对健康、有尊严地走向死亡。 就在近期，美国加州伯克利大学的Irina Conboy和Michael J. Conboy教授在《自然·代谢》发表研究成果。他们发现，单次血液置换，衰老血液就足以引起年轻动物的细胞和组织衰老。在血液置换前，用senolytics药物清除老年小鼠的衰老细胞，可以减轻老血致衰的作用[1]。  早在2005年，当时还是斯坦福大学博士后的Irina Conboy教授就通过“异种共生”，让老年小鼠和年轻小鼠“共享”血液循环、器官和内环境，证实年轻血液可以让衰老小鼠“返老还童”[2]。  异种共生[3] 在他们研究成果的基础上，很多科学家都加入到“换血抗衰”的研究战队，但结果有点drama。 比如：2013年，有研究者们通过年轻小鼠和老年小鼠的“异种共生”，发现年轻血液可以减轻老年小鼠的心肌肥大，而在2014年，有研究者们直接将年轻小鼠血浆注射到衰老小鼠中，结果小鼠的寿命不但没延长，还缩短了。 “换血抗衰”这个事就有点扑朔迷离了。 时间到了2016年，Conboy教授团队不再用“异种共生”了，他们另辟蹊径——用“血液置换”，只将年轻血液与衰老血液交换。 他们发现，其实年轻血液逆转衰老的效果其实非常有限，不仅老年小鼠的衰老没有被逆转，而且老年血液还导致了年轻小鼠早衰[4]。 那有没有一种可能：“换血抗衰”的作用可能是年轻血液稀释了衰老小鼠血液中的“毒素”？ 顺着这个思路，2020年，Conboy教授又开始了“稀释大法”，用含有5%白蛋白的生理盐水替换老年小鼠的一半血浆，结果衰老小鼠真的“年轻化”了，肌肉修复能力Max，肝脏纤维化程度也减轻了[5]。 而在这次的研究中，Conboy教授团队又转战回“血液置换模式”，仅仅让年轻小鼠和老年小鼠的血液共用，以明确衰老通过血液传播的具体机制。 随着年龄的增长，衰老细胞（SnCs）会不断累积，SnCs的主要特点是生长永久停滞，并且会释放炎性细胞因子、生长因子，表现出衰老相关分泌表型（SASP），SnCs可以通过SASP诱导没有衰老细胞中产生老化反应[6]。 这样的话，老年动物的SnCs在没有生理性变老的情况，将衰老转移给年轻动物，就变得有可能了。 这次，研究者们先在细胞水平做了验证，用年轻或老年小鼠的血清或者年轻人或老年人的血浆，培养了没有衰老的原代人和小鼠细胞。 值得一提的是，在小鼠实验中，他们使用了自主研发p16-3MR小鼠的皮肤成纤维细胞（MDFs），这种细胞一旦出现衰老，就会有自发光。 如他们所料，老年小鼠血清培养的MDFs细胞，衰老相关基因Cdkn2a、Cdkn1a和SASP因子（Il6、Mmp3）的表达水平升高了不少，衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）水平和衰老基因表达水平也齐刷刷的上调。  老年小鼠血清引起MDFs细胞衰老和SASP因子水平升高 接着，返回到动物水平，研究者们置换了年轻p16-3MR小鼠和老年c57小鼠的血液，以及年轻p16-3MR小鼠和年轻c57小鼠的血液。 与获得年轻小鼠血液的p16-3MR小鼠（YY）相比，获得老年小鼠血液的p16-3MR小鼠（YO）的衰老报告基因的生物发光多了不少。 换个更通俗的说法，就是老年血液让年轻小鼠老了。  YO小鼠衰老基因全身生物发光显著增多 既然细胞已经衰老了，那SASP可能就会有变化。 的确，老年小鼠的血浆中许多SASP因子（IL-1α、IL-6、CCL5、TNF-α等）的水平明显增加，与YY小鼠相比，YO小鼠骨骼肌、肾脏和肝脏的SASP因子水平也高了很多。  YO小鼠骨骼肌、肾脏和肝脏的SASP因子（IL-6，Mmp13等）水平升高 YO小鼠的骨骼肌、肾脏和肝功能都出现明显衰老表现：肌力减弱、肌肉内脂质沉积增多，肾损伤分子-1（KIM-1）水平上调，肝纤维化增多。 真的是看着年轻鼠瞬间变老！ 做了正向验证，当然也要做做反向验证。 他们又进行了另一种血液置换，将清除衰老细胞的senolytics药物达沙替尼和槲皮素（DQ）处理后的老年小鼠血液与年轻小鼠进行交换（YO+DQ）。 果然不出所料，DQ抑制了老年小鼠的衰老表型向年轻小鼠的转移。 与YO小鼠相比，YO+DQ小鼠骨骼肌、肝脏及肾脏中SASP因子和SA-β-gal水平明显降低，肝肾结构和功能障碍得到了缓解。  YO+DQ小鼠肝脏及肾脏中SASP因子和SA-β-gal水平明显降低 一种senolytics药物组合的论证强度毕竟有限，于是，Conboy教授团队又用了另一种senolytics药物ABT263（navitoclax）进行实验。 令人欣喜的是，将ABT263处理老年小鼠的血液与年轻小鼠的血液交换（YO+ABT），也得到了相似的结果。 但是，毕竟ABT263是另一种senolytics药物，治疗效果也有一定的出入，比如：（YO+ABT）小鼠血液的一些衰老标志物并没有降低，肌力丧失也没有逆转。 但总归，在血液置换前，用senolytics药物消除SnCs，老年血液致衰的能力会减弱。 那这波换血操作中哪些细胞变老了呢？ 经过分析，这些变老的细胞主要在年轻小鼠骨骼肌的部分卫星细胞和间质细胞，而且这些卫星细胞是原位衰老，研究者们在老血洗礼后的年轻小鼠肌肉中发现了大量的p16+/Pax7+衰老卫星细胞。  YO小鼠中出现大量p16+/Pax7+衰老卫星细胞 总而言之，Conboy教授团队再次向大家证实了“老血致衰”的衰老模式，而在老年动物中去除衰老细胞（SnCs），会减弱这种转移性衰老。 既然衰老是衰老相关分泌表型（SASP）等多种因素引发的损伤反应，减少或去除这些因素可能是延长人类健康寿命的新策略。  也许真的有一天，“青春永驻”会成为现实？ 已购买课程的朋友， 直接进入小程序收听加餐哦~ 参考文献： [1] Jeon OH, Mehdipour M, Gil TH, et al. Systemic induction of senescence in young mice after single heterochronic blood exchange [published online ahead of print, 2022 Jul 28]. Nat Metab.2022;10.1038/s42255-022-00609-6. doi:10.1038/s42255-022-00609-6. [2] Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature. 2005;433(7027):760-764. doi:10.1038/nature03260. [3] Schiaffino S, Pereira MG, Ciciliot S, Rovere-Querini P. Regulatory T cells and skeletal muscle regeneration. FEBS J. 2017;284(4):517-524. doi:10.1111/febs.13827 [4] Rebo J, Mehdipour M, Gathwala R, et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood. Nat Commun. 2016;7:13363. Published 2016 Nov 22. doi:10.1038/ncomms13363. [5] Mehdipour M, Skinner C, Wong N, et al. Rejuvenation of three germ layers tissues by exchanging old blood plasma with saline-albumin. Aging (Albany NY). 2020;12(10):8790-8819. doi:10.18632/aging.103418 [6] Vijg J, Campisi J. Puzzles, promises and a cure for ageing. Nature. 2008;454(7208):1065-1071. doi:10.1038/nature07216. 本文作者丨梁 羽 责任编辑丨代丝雨 |
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