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慢性乙型肝炎（CHB）和肝纤维化是肝细胞癌（HCC）的高危因素。然而，目前的抗病毒疗法包括核苷（酸）类似物（ NAs ）或干扰素未能彻底根除乙肝病毒，并且这些药物逆转肝纤维化/肝硬化的效果有限。 基于 NAs 的联合疗法在同时抑制 HBV 复制和阻止纤维发生上或可成为一种有希望的策略。复方鳖甲软肝片（BRC）是一款已在国内获得批准用于肝纤维化治疗的中药，在中国临床用于治疗慢性乙型肝炎引起的肝纤维化/肝硬化已有近半个世纪。此前研究表明，当复方鳖甲软肝片与恩替卡韦联合应用于慢乙肝治疗时可显著改善肝纤维化的转归。 来自中国人民解放军总医院第五医学中心等多家研究机构研究人员对恩替卡韦（ETV）联合复方鳖甲软肝片治疗中国慢性乙型肝炎患者长期临床结果的影响进行了研究，基于此，研究人员进行了一项观察这种联合用药方案是否可以进一步降低 Ishak 纤维化评分≥3 分的未经治中国慢性乙型肝炎患者 HCC 风险的拓展性研究，观察对象来自一项父代随机双盲安慰剂对照试验(NCT01965418)。 受试对象在经历了随机分配的 ETV+BRC 和 ETV+安慰剂治疗 72 周后，过渡到开放标签治疗阶段，每 6 个月进行一次随访。主要终点是HCC的发生率。次要终点是肝脏相关死亡、非 HCC 事件（例如，非 HCC 恶性肿瘤、失代偿事件等）和非肝脏相关死亡的发生率。 研究根据事件发生时间和事后分析定义了三个人群：改良意向治疗 (mITT)、ITT 和符合方案 (PP)人群。mITT 人群包括所有符合条件的患者，他们被随机分配到父代研究中，但对于那些转换到另一组的患者，在药物转换时进行了审查；mITT分析被认为是主要分析。ITT 人群包括随机分配到父代研究中所有符合条件的患者。PP 人群排除了已被随机分组但停止治疗的患者和治疗转换的患者。
研究结果 基线特征 研究共纳入了1000名符合条件的患者作为受试对象被随机分配接受 ETV+BRC（n=500）或 ETV+安慰剂（n=500）治疗，在 72 周的双盲阶段后，患者进入开放标签治疗阶段。在 ETV+BRC 组中，485 名患者的治疗保持不变；在 ETV+安慰剂组中，由于在第 72 周时肝活检观察到纤维化进展，42 名患者不得不改用 ETV+BRC 治疗，其余 440 名患者改用 ETV 单药治疗。 mITT 人群中位年龄为 42.0 (IQR 35.0-49.0) 岁，69.9% 为男性，58.3% HBeAg 阳性。两组的基线变量具有可比性。这些结果在 PP 人群中是一致的。 临床结果 在 mITT 人群中，在 7 年中位治疗期间，33 名患者停止治疗，60 名患者发展为 BCLC A 期 HCC，10 名死于肝脏相关原因。ETV+BRC 组1年、3年、5年和7年的HCC累计发病率分别为0.2%、1.0%、1.9%和4.7%，显著低于ETV 组的 0.4%、2.4%、4.6% 和9.3%。ETV+BRC 组1年、3年、5年和7年肝脏相关死亡的累积发生率分别为0、0.2%、0.2% 和 0.2%，显著低于ETV 组的 0、0.5%、1.0 和 2.2%。非 HCC 事件和非肝脏相关死亡的发生率两组之间没有差异 。
基线特征预后因素分析显示，mITT 人群中，与 ETV 治疗相比，具有以下基线特征的患者通过 ETV+BRC 治疗可以获得良好的效果（HCC 发生率较低）：男性、年龄≥44岁、BMI≥26.9 kg/m2、HBV DNA 水平在 3.3 和 7.0 log10 IU/mL 之间、HBsAg 水平 <5000 IU/mL、HBeAg 阳性、LSM 值≥13.0 kPa。值得注意的是，无论 LC 状态如何，ETV+BRC 治疗均降低了 HCC 的发病率。
治疗中预后因素分析显示，在病毒学上，mITT 人群中在第 7 年分别有 15 名 (1.5%)、242 名 (41.5%) 和 916 名 (91.6%) 患者实现了 HBsAg 阴转、HBeAg 血清学转换和病毒学控制。对被选为治疗中的预后因素的第 48 周的病毒学控制 (VR48) 分析表明，在 ETV+BRC 和 ETV 组中，达到 VR48 的患者发生 HCC 的可能性低于未达到 VR48 的患者。与 ETV 治疗相比，ETV+BRC 治疗对达到 VR48 的患者的 HCC 风险有更好的控制效果，而在那些未达到 VR48 的患者中效果相似。
组织学上，1000、727 和 460 名患者分别接受了第一次（治疗前）、第二次（第 72 周）和第三次（第 5 年）肝活检。ETV+BRC 组在第 1.5 年的肝纤维化转归（ REG ）率为 55.9%，在第 5 年为 76.7%，显着高于 ETV 组（分别为 46.2% 和 59.2%）。 研究讨论 该研究是第一个基于 RCT 的大型前瞻性队列研究，证据表明恩替卡韦联合 BRC 联合可以进一步降低中国慢乙肝患者 51.1% 的 HCC 发病率和 89.9% 的肝脏相关死亡 。 先前的研究表明，尽管长期抑制 HBV，但接受 ETV 治疗的患者仍存在相当大的 HCC 风险，年发病率高达 5.4%。研究人员此前的结果表明，HCC 的累积发病率在ETV+BRC 治疗明显低于 ETV 治疗后，这与其他回顾性研究一致。简而言之，这一研究结果支持对晚期肝纤维化或肝硬化的慢乙肝患者使用 ETV+BRC 联合治疗，这可能有助于提供更有效的策略来降低 HCC 风险。 通过评估治疗反应与 HCC 发生率之间的关联，研究发现在未达到病毒学反应的患者中，与 ETV 治疗相比，ETV+BRC 治疗不能进一步降低 HCC 的发生率。结果表明，BRC对病毒学反应没有影响，也无法解决导致疾病进展的病毒抑制不理想问题。研究发现 ETV+BRC 治疗可以进一步降低未达到 REG 的患者的 HCC 风险，这表明在BRC 治疗降低 HCC 风险可能涉及至少两种机制。一种机制可能是肝纤维化的改善，另一种可能是BRC可以直接调节参与HCC发展的信号通路。 研究需注意两个局限性。首先，没有其他种族的患者，这可能会限制这一结论对更广泛人群的推广。需要进一步的研究来确认结果。其次，42 名出现纤维化进展的患者的治疗发生了变化，这似乎打破了随机平衡。 提醒：肝脏时间微信公众号所提及的所有在研新药信息仅供免费参考，不作为临床应用推荐，咨询临床用药信息请咨询您的主管医生（请勿轻信素未谋面的网络“医生”）。转载原创文章请注明“来源：肝脏时间（HeparSpace） 微信公众号”，否则小心作者追到你家门口(⊙o⊙)哦！ |
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