Non-Urothelial Malignancies and Other Miscellaneous Lesions非尿路上皮恶性肿瘤和其他病变Cite this chapter Elsheikh, T.M., Hoda, R.S., Pambuccian, S.E., Ro, J.Y., Sung, S.H. (2022). Non-Urothelial Malignancies and Other Miscellaneous Lesions. In: Wojcik, E.M., Kurtycz, D.F., Rosenthal, D.L. (eds) The Paris System for Reporting Urinary Cytology. Springer, Cham. https:///10.1007/978-3-030-88686-8_8 非尿路上皮恶性肿瘤（NUM）并不常见，占膀胱肿瘤的不到5%。它们指的是高级别尿路上皮癌（HGUC）以外的恶性肿瘤，可能表现为原发性或继发性疾病。NUM 可以显示上皮或非上皮特征，并且由于其与 HGUC 的形态学重叠，经常对细胞学家和病理学家构成诊断挑战。原发性上皮 NUM，包括纯鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌，已被证明具有侵袭性生物学行为，并且经常出现在晚期。非上皮性 NUM 包括肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤。NUM 继发性膀胱受累通过远处的转移或从邻近器官（如子宫颈、结直肠和前列腺）直接延伸而发生。尿细胞学检查可成为原发性或继发性 NUM 初始诊断的有用工具，这对于适当的管理和后续预后至关重要。 - 其他照片（45张），包括Cytospin，SurePath和ThinPrep制剂，组织学相关性和免疫组化
非尿路上皮恶性肿瘤 （NUM） 不常见，可能表现为原发性或继发性疾病。它们代表高级别尿路上皮癌 （HGUC） 以外的恶性肿瘤，可显示上皮（即鳞状、腺体、神经内分泌）或非上皮性（即肌瘤样、黑素细胞、造血性）分化。NUM 经常给细胞学家带来诊断挑战，因为它们与 HGUC 及其变体在形态学上重叠。原发性上皮 NUM，包括鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌，已被证明具有侵袭性生物学行为，并且经常出现在晚期。上皮 NUM 继发性膀胱受累通过远处的转移或从邻近器官（如子宫颈、结直肠和前列腺）直接延伸而发生。非上皮性 NUM，包括肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤，可作为原发性或继发性疾病累及尿路。尿液细胞学检查中非典型鳞状细胞的存在可能具有临床意义，因为它们可能是原发性或继发性癌存在的唯一线索。应在报告中注明它们的存在，并使临床医生意识到它们的重要性。其他杂项病变，如副神经节瘤和肾源性腺瘤极为罕见，不太可能在尿液细胞学标本中发现。但是，重要的是不要将它们误认为是 NUM。NUM 的临床病史非常重要，准确的诊断可能需要回顾临床和影像学数据、既往病理学材料以及在一部分病例中使用辅助检查。尿细胞学检查可成为原发性或继发性 NUM 初始诊断的有用工具，这对于适当的管理和后续预后至关重要。背景 膀胱的NUM不常见，占所有膀胱肿瘤的不到5%，尿液细胞学检查也很少检测到[1，2]。它们可能表现为原发性或继发性疾病，并指HGUC以外的恶性肿瘤。NUM 可能显示鳞状、腺体、神经内分泌或结节样特征以及其他成分。大约90%的NUM起源于上皮，这些包括癌，例如鳞状细胞癌（SqCC），腺癌（AdCa）和小细胞癌[2]。非上皮恶性肿瘤包括肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤，后两种最常转移到膀胱。这些癌症的发病机制尚不完全清楚，但据信有几个因素是促成的，例如化生、慢性炎症和多能干细胞的发育[3]。 NUM 的尿细胞学检查结果很少被报道，并且由于它们与 HGUC 及其变体的形态学重叠，经常对细胞学家和病理学家构成诊断挑战。在一项美国病理学家学会的表现比较研究中，评估了参与者对HGUC，SqCC，AdCa和良性诊断（包括多瘤病毒感染和回肠袢尿液）的参考诊断的反应[4]，不到一半的参与者能够准确识别SqCC或AdCa;被认定为“恶性”的病例被36-48%的参与者误诊为HGUC。此外，在细胞学样本或小活检标本中，可能无法将 HGUC 与纯非 HGUC 分化为不同的 HGUC 进行细胞学区分，并且通常需要通过广泛的组织学采样进行肿瘤手术切除。 原发性 NUM 通常追求积极的临床病程，并且经常出现在疾病的晚期阶段。使用临床细节、影像学结果和病理诊断的多模式方法对于及时做出管理决策和早期治疗干预至关重要。总体生存期仍然较差，除SqCC外，在恶性肿瘤的性别、分期和分级控制下，其结局与HGUC相似[5，6]。最近对来自监测，流行病学和最终结果登记处（SEER，2004-2016）的222，435例膀胱癌病例的分析得出结论，即使在多变量调整并与尿路上皮膀胱癌匹配后，原发性SqCC在所有阶段的存活率也较差。AdCa、神经内分泌癌和其他非尿路上皮癌的发病阶段高于溃疡性结肠炎，在器官受限时结局比溃疡性结肠炎差，但在晚期就诊时则不然[7]。然而，仅根据组织学类型，NUM的预后是否比侵袭性HGUC更差仍不清楚[8]。一项纳入1131例连续患者（1042例HGUC和89例NUM）的多机构研究报告，根治性膀胱切除术联合淋巴结清扫术后5年生存率无差异[6];多因素分析表明，性别、临床分期、病理分期、淋巴结受累和淋巴结清扫是生存的独立预测因素，而组织学类型和分级对生存没有显著影响。 膀胱、上尿路和尿道的继发性肿瘤代表罕见事件，在尸检中比在临床手术病理学或细胞病理学标本中更常见。累及泌尿道的继发性恶性肿瘤可能导致尿液中的恶性细胞通过邻近器官（肛门直肠;女性子宫颈和子宫内膜;男性前列腺）的恶性肿瘤的直接侵袭而脱落;经结肠炎在胃和卵巢恶性肿瘤中通过腹膜扩散;乳腺癌、肺癌和黑色素瘤引起的淋巴和血源性扩散;很少来自各种其他恶性肿瘤。一项纳入1042 UC和89 NUM的多机构研究报告称，根治性膀胱切除术后5年生存率无差异[6]。有必要了解患者的既往病史以及既往恶性肿瘤病理物质的比较和相关性，以诊断膀胱转移并排除新发原发肿瘤的可能性[9]。 基于液体的制剂（LBPs），如ThinPrep（TP）（Hologic，Marlborough，MA）和SurePath（SP）（BD-TriPath Imaging，Burlington，NC），已越来越多地用于处理尿液细胞学标本。几项研究比较了较老的常规沉积物制剂和胞浆（CS）离心法与LBPs，结果显示，在检测恶性肿瘤（尤其是AdCa和SqCC）的敏感性方面没有显著差异[10，11，12，13]。然而，LBPs与某些与CS不同的细微伪影和细胞形态学变化有关，需要细胞学家识别[14]（进一步讨论见第10章，细胞预产技术）。一般来说，LBPs提供更均匀的细胞分布，细胞重叠更少，背景更干净，即血液和炎性碎片减少，而CS倾向于显示更多的团块簇，更好地保存结构[13]。与腰痛相关的细胞明显萎缩，导致与CS相比尺寸较小的细胞.恶性核特征具有可比性，包括核不规则性和高N / C比，但似乎与LBP相关的核色素沉着程度更高。最后，免疫组化（IHC）等辅助研究在尿细胞学中的作用有限，因为大多数病例的细胞性不足以进行细胞阻滞制备。然而，对具有足够细胞性的标本的细胞阻滞或细胞学制剂进行的 IHC 可能有助于对病例亚群中的 NUM 进行亚分类或确认。 原发性上皮恶性肿瘤原发性鳞状细胞癌 Primary SqCC is the second most 原发性鳞状细胞癌常见的尿路恶性肿瘤，占西方膀胱癌的2-5%[15]。直到最近，该病在一些撒哈拉以南非洲国家（西部、东部和东南部）和埃及占主导地位，在这些这些国家，血吸虫感染是主要的危险因素[16]。与血吸虫感染相关的SqCC被称为胆汁SqCC（B-SqCC）。近年来，埃及和其他国家B-SqCC的患病率似乎在下降，同时继续努力根除血吸虫感染[17]。非胆汁性 SqCC （NB-SqCC） 见于无血吸虫感染的地区，具有不同的流行病学、危险因素关联、发病机制和临床行为。在美国，NB-SCC在非裔美国人中更常见，并且比HGUC（3：1）更具男性对女性优势（4：1）[18]。与B-SqCC（一种较年轻时的疾病）相反，NB-SqCC在70岁时更常见于老年人（类似于膀胱的HGUC）[16]。NB-SqCC 与继发于复发性慢性感染、神经源性膀胱功能障碍、留置导管、异物和结石长期刺激的鳞状化生和白斑有关。其他病因因素，如吸烟、环磷酰胺治疗和人瘤病毒感染，已经过研究，但没有显示明确的关系[19]。与 HGUC 类似，尿路原发性纯 SqCC 最常表现为血尿、排尿困难和刺激性症状。这些癌症大多为中度至分化不良，见于膀胱固有肌突侵袭的晚期。尽管病理分期与预后高度相关，但B-SqCC似乎比NB-SqCC具有更好的预后[16]。尿路原发性 SqCC 是一种恶性肿瘤，仅显示鳞状分化，无相关的尿路上皮或腺体元素。因此，原发性纯SqCC的诊断应基于广泛的活检样本或切除标本，以排除与侵袭性和/或原位HGUC成分相关的任何鳞状分化（图8.1）。膀胱原发性纯鳞状细胞癌 （SqCC）。（a） 切除标本显示完全由鳞状成分组成的肌肉浸润性癌。（b）另一例SqCC（照片的上半部分）与沉积在基质中的钙化血吸虫血红细胞卵有关（照片的下半部分）。（H&E，中等磁铁。)- 具有许多高度非典型鳞状细胞的细胞标本，作为分离的细胞和/或成簇出现（图8.2）。
- 肿瘤细胞很大，呈多边形，具有角质化/亲口感的细胞质，尖锐的边界和严重非典型的高色素核（图8.3）。可能存在纤维和蝌蚪细胞、鳞状珍珠和“细胞中细胞”排列，最常见于组织片段中。
- 组或单个非角化恶性鳞状细胞在标本中可能不常见或占主导地位。经常观察到突出的核仁（图8.4和8.5）。
- 背景可能显示核化鳞状细胞（“鬼细胞”）、小的不典型角化旁细胞、坏死、红细胞和嗜中性粒细胞的斑块和碎片（图8.6）。
膀胱的 SqCC。（a） 细胞标本显示紧密粘附的非典型角质化鳞状细胞簇。（排尿，TP，中等大小）（b） 松散粘附的簇由高度非典型角质化和非角质化的鳞状细胞组成。（仪器化尿液，TP，中等磁力)膀胱的 SqCC。（a）主要单一的高度非典型角质化鳞状细胞较大，多边形，具有高N / C比，细胞质边缘清晰，细胞核高。（排尿，TP，高磁力）（b） 也可能存在细长的角质化“纤维”和“蝌蚪细胞”，以及背景中的炎性细胞和一些碎片。（膀胱冲洗，TP，高磁力）膀胱的原发性 SqCC。紧密粘结的非角质化鳞状细胞的三维簇。肿瘤细胞显示细胞核增大，N / C比高，明显重叠和严重的高染色质。偶尔观察核仁。在没有角质化成分的情况下，很难将这种形态与HGUC或AdCa区分开来。（膀胱冲洗，CS，高磁力。)膀胱的 SqCC。非角质化非典型鳞状细胞可排列成松散簇 （a） 和单细胞 （b）。肿瘤细胞具有化生外观，具有刚性的嗜碱性细胞质和核伸长，并伴有明显的高染色。在没有角质化的情况下，很难区分 HGUC 与膀胱的非角质化 SqCC。（仪器化尿液，TP，高磁力)膀胱的 SqCC。坏死碎片和炎性细胞的背景围绕着罕见的非典型角质化和非角质化鳞状细胞。（膀胱冲洗，TP，低磁力。)高度非典型或恶性角质化鳞状细胞的鉴别诊断包括原发性或转移性SqCC和HGUC伴发性鳞片分化（图8.7）。HGUC 伴鳞状分化。这种尿液中仅存在高度非典型的角质化鳞状细胞。组织学随访（未显示）显示与侵袭性 HGUC 相关的发散性鳞状分化。（排尿，TP，高磁力)在没有已知的既往原发性病例的情况下，必须首先排除具有鳞状分化的 HGUC。后者是最常见的发散性分化类型，见于高达 40% 的侵袭性 HGUC。组织学上，在存在任何HGUC成分（侵袭性或原位）的情况下，肿瘤被归类为“具有鳞状分化的HGUC”。非角质化SqCC可能无法在细胞学上与HGUC区分开来，特别是如果恶性细胞大多是盘状的（图8.5）。鳞状细胞中任何显着程度的异型性都必须谨慎解释，因为它可能代表SqCC [17]（图8.8）。非典型鳞状细胞（ASC）。该标本来自一名 57 岁女性，含有罕见的角质化鳞状细胞簇，伴有明显的异型性。诊断为“ASC，怀疑鳞状癌”。随访经尿道切除术 （TUR） 显示膀胱血吸虫相关性 SqCC。（仪器化尿液，TP，高磁力)轻度至明显非典型角质化的鳞状细胞的特征是核增大和色素沉着或明显的核膜不规则[18]。鉴别诊断包括各种良性、异型增生和恶性病变，以及女性下生殖道或男性外生殖器的直接延伸或污染（见下文对非典型鳞状细胞的讨论）。尿液细胞学检查中非典型鳞状细胞（ASC）的存在是一种罕见的发现，见于约0.3-0.9%的尿液标本[20，21]。关于ASC临床意义的文献很少，但现有的研究表明，任何程度的鳞状异型都不应被忽视。膀胱表面黏膜经常显示角质化鳞状化生，伴或不伴鳞状异型增生。大多数 ASC 与恶性肿瘤无关，代表反应性/炎性改变，最常见的原因是阴道污染或远端尿道剥脱。然而，在高达20-30%的病例中，ASC可能与膀胱癌或宫颈癌相关[20]。当存在怀疑癌的重度鳞状异型性时，与癌的相关性甚至更高[21]。在女性中，可能需要膀胱镜检查和活检和/或阴道镜检查来确定鳞状异型的膀胱或下女性生殖道起源。ASC 的诊断应在存在严重异型性且不能明确诊断恶性肿瘤的情况下进行，即细胞性不足或恶性细胞学特征不明确。ASC 的数量与组织学诊断、年龄、性别或标本类型之间似乎没有实质性关联。然而，在高达60%的病例中，存在高度可疑的细胞学检查（即极度鳞状异型和多态性）可能与癌症有关[18，19]。与 ASC 相关的恶性疾病包括原发性膀胱 SqCC、宫颈 SqCC 和伴有鳞状分化的 HGUC。偶尔分离的ASC可能是存在未检测到或未采样的HGUC的唯一细胞学线索[22]。ASC具有低级别鳞状上皮内病变（LSIL）的细胞学特征，包括毛红细胞增多症/HPV改变，最常见于男性女性生殖道和尿道[23]。关于这些患者的治疗，尚无明确的指南，但应密切随访持续异常和/或免疫抑制的患者。在女性中，尿液细胞学检查中的LSIL与生殖道中的HPV感染高度相关;因此，这些发现应与相应的巴氏试验相关。尿液中含有LSIL的男性应考虑进行泌尿生殖系统检查以评估生殖器疣[23]。与 ASC 相关的良性疾病包括膀胱粘膜鳞状化生、放射治疗效果以及尿道远端或生殖道粘膜污染。非典型角化旁症（角化不良）可能与膀胱或尿道尖锐湿疣、鳞状状瘤、异型增生和膀胱刺激有关，或者可能代表生殖器污染物[24]。最近，使用无创技术（如自我收集的尿液和宫颈阴道取样）进行HPV检测已被研究，作为临床医生收集的宫颈阴道样本的可能替代方案，并作为增加参与筛查计划的手段。在没有完善宫颈癌筛查计划的国家，参与率较低，高达50%-80%的女性未接受筛查[25]。对于不愿接受妇科检查的女性来说，无创尿液高危HPV（hrHPV）检测可能是一个有吸引力的选择，因为自我采集的样本似乎比临床医生采集的样本更受欢迎[26]。此外，尿液样本可以在家中收集，并通过邮件发送到实验室进行hrHPV检测，从而消除了对基于临床的盆腔检查的初始需求。虽然大多数研究表明，自我采集的阴道样本似乎与临床医生采集的宫颈样本具有相似的敏感性，但尿HPV检测结果参差不齐且不一致[27]。据报道，在转诊接受阴道镜检查的患者中，尿液hrHPV检测HGSIL+的敏感性为45%-80-100%，特异性范围为25%-53%，显著低于自我收集和提供者收集的宫颈阴道样本（敏感性为94%）[28]。尽管根据现有文献，尿液HPV检测似乎是宫颈阴道取样的一种有希望的次要选择，但还需要进一步的研究来评估和提高尿液hrHPV检测HGSIL+的准确性，特别是在初级筛查人群和/或获得医疗保健有限的女性中。角质化鳞状细胞，具有大而高色素的细胞核，高N / C比，异常的核或细胞质形状以及致密的亲口性细胞质。非典型细胞可能以群或分离细胞的形式出现，但缺乏恶性肿瘤的定性和/或定量明确标准。ASC被定义为非典型角质化细胞，因为非角质化SqCC和HGUC之间的细胞学区分通常很困难，有时甚至是不可能的（图8.8和8.9）。非典型鳞状细胞 （ASC），怀疑鳞状细胞癌 （SqCC）。这名患者最近被诊断出患有肉开口的SqCC。标本显示单分散的非典型非角化鳞状细胞，具有高N / C比和明显的高染色质。如果没有病史，就不可能将这些非典型非角质化的鳞状细胞与HGUC区分开来。（排尿，TP，高磁力）应在报告中注明ASC的存在，临床医生应意识到其重要性。如果它们在随后的标本中持续存在，则具有特别的临床意义。轻度至中度角质化鳞状异型的存在应报告为ASC（图8.10）。然而，高度怀疑癌的明显异型性应诊断为“ASC，可疑于SqCC或HGUC中的鳞状分化”，因为与恶性肿瘤的高度关联（图8.7-8.9）。非典型鳞状细胞（ASC）。（a）非典型角质化和非角质化细胞具有中度异型性，并且N / C比率增加。细胞核增大且色素过多，但具有污迹斑驳、退化的外观。（膀胱清洗，TP，中等磁铁）（b） 随访切除术显示无创状 HGUC 伴鳞状分化。插图显示表面角质化的鳞状细胞，与细胞学标本中观察到的细胞相同。（H&E，低磁;插图，高磁)与 LSIL 一致的异型性，包括毛红细胞增多症/HPV 改变，最常见于男性的女性生殖道和尿道，分别包括宫颈 LSIL 和尿道尖锐湿疣（图 8.11）。非典型鳞状细胞（ASC）。（a） 该标本中出现罕见的角质化ASC伴轻度至中度异型性，来自一名50岁女性。（排尿，TP，高磁力）。（b） 随访巴氏试验显示低度鳞状上皮内病变和高危HPV阳性。（巴氏试验，TP，中等质量）。该尿液样本中的ASC代表生殖道污染AdCa 可能是原发性的，也可能是转移性的。原发性AdCa罕见，占所有膀胱恶性肿瘤的0.5-2%，而HGUC伴腺体分化更为普遍[29]。组织学上，原发性 AdCa 具有纯腺体表型，包括膀胱 AdCa 和尿路 AdCa，它们在细胞组织学上是无法区分的。然而，Urachal AdCa往往位于膀胱穹顶和/或前壁，震中位于膀胱壁，与表面肠上皮形成无关，通常影响年轻患者群体[15，30]。原发性AdCa在年龄和性别分布方面与HGUC相似，发病率在60岁时达到峰值，在男性中更常见[31]。就诊时的临床特征包括血尿、排尿困难、尿频和罕见的黏膜尿。原发性AdCa的危险因素包括肠上皮化生，尤其是膀胱外向性、血吸虫病、憩室以及慢性刺激和梗阻的患者[15，30，32]。预后最好通过病理分期预测，但总体上往往较差。原发性 AdCa 在组织学上被细分为肠道、粘液性、混合性肠粘液和 AdCa，未另行指定 （AdCa-NOS）;混合肠粘液是最常见的亚型。肠道AdCa在形态上与其肠道对应物相同，而粘液AdCa显示与大量粘蛋白相关的肿瘤细胞巢，并可能显示可变的印章环细胞形态。当形态学与特定亚型不相似时，使用AdCa-NOS术语[31，33]。透明细胞癌是AdCa的一种罕见的独特变异型，在女性和尿道中更常见于膀胱[24]。据报道，多达18%的侵袭性HGUC存在发散性腺体分化，因此在确诊纯AdCa之前应排除该分化[34]。AdCa 对膀胱和上尿路的继发性受累比原发性尿路腺癌更常见，并且可能通过从邻近器官直接延伸或从远处转移而发生（参见后面关于继发性上皮恶性肿瘤的讨论）。仅进行细胞学检查不能区分原发性和继发性AdCa;因此，临床和病理学相关性是必要的。- 肠内AdCa的形态与结肠AdCa相似（图8.12），包括坏死和粘蛋白背景下的柱状细胞簇和单个退化细胞。细胞核大而细长，囊泡状或色素过多，形状不规则，核仁可见或突出。细胞质可以被空泡化（图8.13a）。
- 粘液性 AdCa 显示圆形的三维拥挤细胞簇，具有可变的非典型性、少量至中等量的脆弱细胞质、偶发细胞质液泡和具有明显核仁的中等大小的细胞核。粘蛋白存在于背景中。可能存在图章环细胞，显示含有大细胞质粘蛋白的液泡，其置换新月形高色细胞核并将其推到细胞的外围。印章环细胞也可能与肠道AdCa或AdCa-NOS相关联（图8.13b）。
- 透明细胞AdCa呈簇状，具有大量超真空细胞质，位于中心位置的细胞核，突出的核和偶尔的滚钉配置（图8.14）。
- 在大多数情况下，AdCa不显示独特的细胞形态学特征，无法确定亚型。这些病例最好报告为AdCa-NOS，并在随附的评论中列出适当的鉴别诊断（图8.13和8.15）。
膀胱原发性肠腺癌（AdCa）。（a） 细胞学检查显示一簇细胞，伴有细长的禾状核增大、色素沉着、核膜不规则和核仁突出。（排尿，TP，高磁力）。（b） 切除膀胱显示AdCa表现出与其结直肠对应物相似的形态。（H&E，中等磁铁）膀胱的原发性肠腔内钎进钙。在这种情况下，恶性细胞具有更丰满的细胞质，具有突出的空泡化，但特征性帕利沉积形态未得到证明。（a）细胞核伸长，具有显着的多态性。（b）一些细胞显示图章环外观，由大细胞质液泡将新月形的高色核推向细胞的外围而产生。（a，b：导管插入尿液，CS，高磁力）。尽管组织学切除术显示肠内 AdCa，但该尿液细胞学检查中的细胞学特征不允许测定 AdCa 亚型清除尿道的细胞AdCa。（a） 标本通常具有高细胞性，具有粘附的恶性细胞簇。肿瘤细胞具有丰富的液泡化和/或嗜酸性粒细胞质，中心放置的细胞核和突出的核仁。（膀胱冲洗，TP，高磁力）。（b） 切除显示尿道的透明细胞AdCa侵入膀胱。肿瘤具有肾小管状结构，内衬高度多形性细胞，具有丰富的嗜酸性粒细胞或透明细胞质，并且频繁的滚齿。（H&E，高磁。)原代 AdCa，未另行指定（AdCa-NOS）显示一簇细胞，具有偏心放置的不规则细胞核，突出的核仁和精细液泡的细胞质。虽然恶性细胞的细胞学检查与 AdCa 一致，但在鉴别诊断中也应考虑腺体分化和继发性 AdCa 的 HGUC。（排尿，TP，高磁力）- 解释性说明1：尿细胞学检查中 AdCa 的诊断可能具有挑战性，只有在存在足够的细胞性和显著的非对称性的情况下才能进行此类诊断。此外，如上所述，AdCa的细胞形态可能因AdCa的亚型而异[23，25，26]。
- 解释性说明2：伴有腺体分化的溃疡性结肠炎比纯性 AdCa 更常见，因此应纳入 AdCa 的鉴别诊断。然而，仅通过细胞学检查可能无法实现这种区分，并且通常需要组织学确认。
- 解释性说明3：低级别AdCa的鉴别诊断包括来自阴道或肠道瘘的腺细胞、腺囊炎、肠化生性化生、肾源性化生性化生/腺瘤、苗勒管病变（子宫内膜异位症和宫颈内膜病）和反应性/退行性肾小管细胞[15，24，35]。在没有明确的恶性细胞学特征或细胞性有限的情况下，最好将这些发现报告为“非典型腺细胞”或“可疑腺癌”，具体取决于异型的程度（图8.16）。在这种情况下，可以建议进行组织学抽样，以帮助得出更明确的诊断，认识到细胞学检查已经提醒临床医生更严重病变的可能性。
- 解释性说明4：在某些情况下，可能很难将AdCa与HGUC区分开来[24，36]。恶性细胞可能缺乏AdCa的柱状外观，核帕丽化和细胞质空泡化特征（图8.17）。
- 解释性说明5：原发性和继发性 AdCa 的细胞形态学和免疫组化 （IHC） 谱存在显著重叠，尤其是结直肠源性 AdCa。临床和影像学相关性对于排除继发性/转移性 AdCa 是必要的。免疫组化在这种区别中的作用有限，但在偶尔的情况下可能具有价值（见下文）。
- 解释性说明6：肠道 AdCa 的细胞学检查与结直肠癌的细胞学检查相似。此外，肠道 AdCa 的 IHC 特征与结直肠 AdCa 重叠，因为两种癌症都表达 CK20、CDX2 和 SATB2。然而，核β-连环蛋白染色阳性有利于结直肠癌（80%的病例），而不是原发性膀胱AdCa的膜染色[29，30，31]。
- 解释性说明7：浆细胞样癌是UC的一种罕见变体，其特征在于类似于浆细胞的细胞。恶性细胞以盘膜闭合模式侵入膀胱壁，具有透明或嗜酸性细胞质，偏心放置，增大的高色素核[37]。一些恶性细胞可能含有细胞质液泡，赋予印章环状外观，因此可能与含有印章环细胞的AdCa混淆。事实上，文献中先前报道的大多数病例为膀胱的印章环细胞AdCa现在被归类为浆细胞样UC[34]。因此，尿细胞学检查中印章环细胞的存在应提高原发性癌的鉴别诊断，例如具有印章环特征的粘液性AdCa、具有发散性腺分化的HGUC、浆细胞样UC和转移性胃肠道AdCa或乳腺小叶腺癌[24]。CK7、CK20、GATA3和尿素II，以及p63在大多数浆细胞样UC中表达，这在较小程度上表达，可能有助于将其与转移性癌区分开来[38，39]。其他可能具有浆细胞样形态的非上皮恶性肿瘤包括黑色素瘤、淋巴瘤和浆细胞瘤。
- 解释性说明8：透明细胞癌是原发性AdCa的罕见变体，但也可能与HGUC或AdCa-NOS混合（图8.14）。主要的鉴别诊断是肾细胞癌和肾源性腺瘤[30， 32， 35]。
非典型腺细胞（AGC）。（a） 该来自一名69岁男性的尿液标本含有罕见的腺体细胞簇，伴有轻度异型性，包括略微增大的皙状核和核色素沉着。炎症细胞存在于背景中。在这种情况下，给出了AGC的诊断，并附上了注释/注释，指出鉴别诊断包括良性非肿瘤性疾病与低级别AdCa。随访（未显示）显示花状腺囊炎。（仪器化尿液，CS，高磁力）。（b） 该标本来自一名73岁的女性，含有一簇高度非典型腺细胞。在评估细胞学标本时没有病史。诊断为“AGC，怀疑AdCa”，并列出了适当的鉴别诊断。随访显示患者患有4期卵巢浆液性癌;因此，这很可能代表尿路的二次受累。（排尿，TP，高磁力)AdCa-NOS.（a） 该尿液来自一名 67 岁女性，含有单个且粘附松散的非典型细胞，具有增色核增大、N/C 比值高且多态性明显。该案件被注销为“HGUC”。（排尿，CS，高磁力）。（b） 随访膀胱切除术显示原发性尿酸钙，肠道型。（H&E，中等磁铁）。在某些情况下，AdCa细胞倾向于在细胞学标本中四舍五入，并且可能极难将它们与HGUC区分开来。因此，在这种情况下，做出HGUC诊断并非不合理，因为它导致患者的进一步病情检查。神经内分泌肿瘤是一组多样化的膀胱肿瘤，包括分化良好的神经内分泌肿瘤 （WDNET）、神经内分泌癌 （NEC） 和副神经节瘤。WDNET以前被称为类癌，但目前不推荐使用该术语[40]。NEC是罕见的，由小细胞癌（SmCC）和大细胞NEC（LCNEC）组成。SmCC是这些癌症中最常见的，占恶性膀胱肿瘤的不到1%。除膀胱外，NEC 还可累及肾脏和前列腺，在形态学、免疫组织化学和超结构上与肺部对应物相似。NEC 也可以继发性累及膀胱。据报道，膀胱LCNEC和WDNET病例仅有少数[40]。SmCC 通常与 HGUC 和其他发散性组织学亚型相关，提示尿路上皮起源。在超过一半的病例中，与其他癌物质组分有关，例如原位或侵袭性HGUC、SqCC、AdCa、结节样癌或这些组分的混合物[40，41]。这支持了最广泛接受的观点，即膀胱的NEC起源于一种多能干细胞，该干细胞可以分化成各种细胞类型，这表明神经内分泌，尿路上皮，鳞状和AdCa成分的共同克隆起源。与肺鳞状细胞癌一样，它与吸烟密切相关，并且倾向于追求积极的病程，并在晚期出现。鉴别诊断包括非常罕见的转移性 SmCC、淋巴瘤和 HGUC。IHC 谱通常包括嗜铬粒蛋白、突触素和 CD56 的表达，而 TTF1 在约 50% 的病例中表达。与高级别溃疡性结肠炎相反，SmCC显示可变的GATA3表达，p63和CK20为阴性[40]。LCNEC 和 WDNET 非常罕见，不太可能在尿液细胞学检查中遇到。膀胱LCNEC是一种高级别恶性肿瘤，通过光学显微镜检查显示神经内分泌特征，有丝分裂活性增加，并表达神经内分泌标志物。外科病理学文献中仅报告了少数病例，其中部分病例与HGUC相关[42]。大多数病例都遵循了积极的过程。鉴别诊断包括 HGUC、SqCC 和 AdCa-NOS。膀胱的WDNET极为罕见，外科病理学文献中报告的病例很少。年龄范围与 HGUC 相似，最常见的首发症状是血尿。从形态学上讲，它与其他位点的对应物相似，由具有可能偏心放置的圆形细胞核，盐和胡椒染色质以及最小至中等量的细胞质组成。WDNET 可与分化良好的 AdCa 或非肿瘤性病变相混淆。其他鉴别诊断考虑因素包括副神经节瘤、HGUC和淋巴瘤[43]。WDNET的肿瘤细胞显示神经内分泌标志物阳性染色，偶尔PSA染色，但无其他前列腺标志物[40]。副神经节瘤稍后与“其他杂项病变”讨论。SmCC是一种具有神经内分泌分化的高级别恶性肿瘤。神经内分泌标志物（如突触素和嗜铬粒蛋白）呈阳性，TTF1 可能呈阳性。SmCC可能与HGUC的可变组分或其他发散组织学混合。- 细胞可以单独排列，也可以松散或紧密地排列成簇（图8.18）。偶尔，可能会欣赏线性图案或玫瑰花状的形成。
- 肿瘤细胞大小小到中等（淋巴细胞或红细胞大小的两到三倍），细胞质稀少，N / C比高（图8.19）。
- 细胞核为圆形至椭圆形，高染色质，细颗粒状染色质均匀分布或有污迹，膜不清晰，聚焦至突出的核形成。核仁不存在或不显眼（图8.19）。
- 在LBPs中，与常规制剂相比，肿瘤细胞通常更小，更圆，并且粉碎伪影或成型可能不太明显[34]（图8.20）。
膀胱原发性小细胞癌 （SmCC）。（a） 尿液细胞学标本是高度细胞的，并显示紧密粘结的小的单个细胞簇。肿瘤细胞具有最少量的细胞质，圆形至椭圆形的细胞核以及盐和胡椒染色质模式。核仁不存在或不显眼。还注意到单个细胞坏死和细胞凋亡。背景是血腥的坏死碎片。（排尿，CS，中等镁）。（b） 切除标本显示SmCC，其组织学外观与其肺部对应物相似。肿瘤细胞的神经内分泌标志物呈阳性（未显示），并且没有相关的发散组织学。（H&E，高磁。)膀胱的鳞状细胞癌。（a） 细胞学显示排列成松散粘性簇的细胞。肿瘤细胞小，N/C比高，圆形至椭圆形高染色质核，染色质细至粗均匀分布，核仁缺失或不明显。与细胞针制剂相比，核重叠和旋转比成型更明显，背景干净（见图8.18a）。（排尿，TP，高磁力）。（b）在该样本中，细胞学特征与“a”相似，但恶性细胞的核形成和线性排列更为明显。（膀胱冲洗，SurePath，高磁力。)（a）一名76岁男性的尿液细胞学检查显示主要盘状细胞模式。肿瘤细胞很小（大约是红细胞或嗜中性粒细胞大小的两到三倍），并且细胞质很少。细胞核是圆形的，具有细颗粒状至粗颗粒状染色质。存在单细胞坏死。不欢迎核成型或旋转。这种形态学也提高了淋巴瘤、黑色素瘤和 HGUC 的鉴别诊断。（排尿，TP，高磁力）。（b） 对TP载玻片进行的免疫组化检查显示突触素和嗜铬粒蛋白染色阳性。（突触素，高磁力。)尿液细胞学检查在检测 SmCC 方面具有较低的敏感性和特异性，特别是当细胞稀疏或与 HGUC 混合时。然而，当理解经典细胞形态学时，可以建议或做出SmCC的诊断，这类似于来自其他部位的SmCC剥脱细胞学检查[10，41，44，45]。IHC在具有足够细胞性的SmCC病例的一个子集中可以确诊。肿瘤细胞通常为嗜铬粒蛋白和突触素阳性，TTF1可能为阳性（图8.20）。细胞学鉴别诊断包括转移性 SmCC、具有基底样特征的 SqCC、LCNEC、HGUC、淋巴瘤、黑色素瘤和其他小细胞恶性肿瘤（图 8.21）。在鉴别诊断中考虑良性疾病也很重要，例如炎症性浸润、滤泡性膀胱炎和BCG相关改变[42，46]。非角质化性 SqCC.一名 48 岁男性因局部晚期肛门鳞状细胞癌而排尿。细胞学检查由紧密粘结的基底突状肿瘤细胞簇组成，这些基底样肿瘤细胞具有重叠的圆形至椭圆形、高染色和不规则的细胞核以及不明确的细胞质。这种细胞学表现可能与SmCC混淆，特别是在没有临床病史或既往病理学进行比较的情况下。与SmCC相比，SqCC的特征是细胞核的开放染色质模式和明显的核仁的存在。（排尿，CS，高磁力)及时准确的SmCC细胞学诊断对于确保这些高侵袭性肿瘤的及时临床检查非常重要[47]。继发性恶性肿瘤很少继发性上皮恶性肿瘤累及尿路，通常表现为孤立性肿块，约占手术切除膀胱肿瘤的 2%。大多数恶性肿瘤（约70%）是从邻近器官（如结直肠、前列腺和女性生殖道）直接延伸[48]。较小比例的继发性肿瘤（<30%）表示通过淋巴血源性扩散从远处转移[49]。膀胱内肿瘤的部位可能提示其起源，例如，前列腺癌和宫颈癌倾向于侵犯膀胱颈和三角癌，而结直肠癌更常见于眼底[50]。膀胱远处转移通常是播散性疾病的晚期表现，更常见于乳腺癌、胃癌和肺癌。淋巴瘤和黑色素瘤也可以继发性累及膀胱，稍后将与“非上皮恶性肿瘤”讨论。其他报告的主要起源部位包括肾脏、胰腺和卵巢[49]。在转移性疾病中，尿路上皮通常不存在，转移性疾病为组织学诊断提供了重要线索，但也可能解释尿细胞学检查中剥落恶性细胞的罕见性[51]。虽然继发性恶性肿瘤的细胞组织学表现可能是独特的，但许多膀胱外癌可以模仿原发性尿路上皮或非尿路上皮恶性肿瘤。AdCa尤其成问题，AdCa占所有继发性膀胱恶性肿瘤的50%以上[48]。继发性癌的罕见性及其细胞形态学特征与原发性癌的重叠使得转移的准确诊断具有挑战性。在一项对活检证实的 NUM 患者的所有尿细胞学检查进行的为期 10 年的回顾性回顾中，来自 14 名患者的 25 份尿液样本显示转移，占所有尿液样本的 <1%。大多数病例被认为是非典型或恶性的，但经常被误认为是尿路上皮起源[36]。尽管某些病例的形态学重叠可能无法区分 NUM 与 HGUC，尤其是当既往无恶性肿瘤病史时，但尿液中 NUM 的恶性细胞可能提示最初表现为转移[49]。因此，熟悉可能作为线索的特征性细胞学特征、审查相关临床信息和组织学样本以及应用辅助检查，可以在这些病例的一个亚群中做出更具体的诊断。结直肠AdCa是所有继发性膀胱肿瘤中最常见的，并且倾向于通过直接延伸累及膀胱。大约21%和12%的继发性恶性肿瘤分别来自结肠和直肠[48]。典型的细胞学特征包括具有细长细胞核的多形性细胞、不规则的核边界、粗糙的染色质以及通常不显眼的核仁。细胞质通常被空泡化（图8.22）。通常存在背景坏死，但这在常规制剂中最好观察到，因为这往往难以理解，并且在腰痛中很少见[36]。结直肠AdCa的细胞形态学和IHC特征与原发性膀胱AdCa、肠道和粘液型重叠[49]。在没有临床病史的情况下，高级别结直肠 AdCa 被误诊为 HGUC 并不罕见。非典型柱状细胞和坏死的组合是怀疑结直肠癌的最佳线索。IHC标志物（如CK20、β-连环蛋白、CDX2和SATB2）通常均为阳性，可能有助于明确鉴别诊断（参见先前关于原发性AdCa的讨论）[9，52]。结直肠 AdCa.（a） 多形性柱状细胞簇显示细长的不规则细胞核和粗染色质。细胞质被空泡化，偶尔有印章环细胞。背景显示坏死和炎性细胞。随访显示直肠AdCa直接侵入膀胱。（膀胱清洗，SurePath，中等磁铁）。（b）该患者有转移性结肠AdCa到膀胱，通过膀胱活检诊断，与尿液细胞学同时收集。恶性细胞为柱状，具有细长的高色素核和空泡状细胞质。请注意，TP中的背景往往比SurePath或Cytospins的背景更清晰。（膀胱冲洗，TP，高磁力）。结直肠 AdCa 的细胞学特征与原发性膀胱 AdCa 的细胞学特征重叠，肠道型前列腺癌是泌尿道第二常见的非原发性恶性肿瘤，约占继发性恶性肿瘤的20%[48]。它往往通过直接延伸或淋巴扩散累及膀胱和尿道[36]。在尿液细胞学检查中，前列腺AdCa几乎总是与临床晚期、高格里森评分和已知病史相关[53]。血尿和出口梗阻通常是首发症状[54]。低级别前列腺 AdCa 的特征性细胞学特征包括外观均匀的大细胞、以粘性群和合胞体排列。恶性细胞具有脆弱的空泡状细胞质，圆形至椭圆形的细胞核，可偏心放置，细染色质和突出的核仁（图8.23a）。偶尔，可以欣赏腺泡形成（图8.23b）。然而，在某些情况下，细胞形态学可能难以与HGUC区分开来（图8.24），特别是当前列腺癌的Gleason评分高、导管型或具有无核仁突出的高色素核时[36，48，53]。然而，与HGUC相反，高级别前列腺AdCa往往仍然保留相对均匀的细胞核和突出的核仁。IHC可能具有价值，因为前列腺AdCa表达NKX3.1和PSA（图8.24），而HGUC表达p63和GATA3，但后两个标志物在分化不良的HGUC中经常丢失[49，50，54]。前列腺 AdCa.（a） 前列腺 AdCa 的特征性细胞学特征在格里森评分较低的癌症中最为明显。肿瘤细胞大，排列成有凝聚力的组，外观均匀。细胞具有丰富细腻的细胞质，圆形至椭圆形的细胞核，细小的染色质和突出的核仁。（仪器化尿液，TP，高磁力）。（b）在格里森评分较高的AdCa中，肿瘤细胞往往具有较少的细胞质，但保留了核仁的均匀外观和突出性。有迹象表明在星团的外围形成腺泡。随访活检（未显示）显示前列腺AdCa，格里森评分8分。（膀胱冲洗，SurePath，高磁力。)前列腺 AdCa.该标本来自一名 80 岁男性，该男性出现尿潴留和血清 PSA 水平升高。（a） 尿液细胞学检查是高细胞的，并且包含具有最小致密细胞质的中等大小细胞的盘状群体。细胞核为圆形，具有明显的核仁和相对均匀性。（排尿，TP，高磁力）。（b） 细胞阻滞显示相似的细胞学特征，包括高染色核和偶尔突出的核仁。鉴别诊断包括 HGUC、前列腺 AdCa、分化不良的癌-NOS 和黑色素瘤。（排尿尿液的细胞阻滞，H&E，高磁力）。（c）NKX3.1和PSA对肿瘤细胞有强烈的阳性染色，P63和GATA3有阴性染色。（NKX3.1免疫组化，高磁力）。（d）随访前列腺活检证实AdCa，格里森评分10级组5。（H&E，高磁。)妇科癌症累及膀胱并不常见，可能通过直接扩张和经腹膜或淋巴血源性扩散发生。宫颈SqCC的直接扩张是最常见的，约占继发性恶性肿瘤的10%[48]，而卵巢和子宫内膜AdCas分别约占6%和4%。仅通过细胞学评估，不可能将继发性SqCC与原发性SqCC或HGUC的鳞状分化区分开来。通常需要临床发现和组织学确认才能明确诊断。临床线索是，与HGUC患者（73岁）相比，宫颈癌患者的中位年龄（49岁）更年轻，并且大多数患者有已知的宫颈癌病史[55]（图8.25）。尽管p16在大多数宫颈SqCC中以弥漫性免疫组织化学表达，但它的诊断价值有限，因为它在25-37%的膀胱原发性SqCC和高达80%的HGUC中也有表达[56]。然而，HPV原位杂交是转移性宫颈癌和HGUC之间很好的鉴别因素[57]。宫颈鳞状细胞癌这名 51 岁女性在尿液细胞学检查中出现恶性鳞状细胞。有角质化的局灶性提示。仅根据细胞学检查，无法区分原发性和继发性 SqCC 或 HGUC 的鳞状分化。在这种情况下，需要临床相关性。临床随访显示宫颈局部晚期 SqCC。（仪器化尿液，TP，高磁力)转移性卵巢 AdCa，尤其是高级别浆液性癌，其特征是具有高级别细胞核的大多形性细胞簇，可能显示状构型。然而，这种形态可能具有很强的欺骗性，也很容易被误认为是HGUC。如果怀疑卵巢癌，PAX8和WT1的IHC阳性以及p63和GATA3的阴性可能有助于确诊[55]。子宫内膜AdCa也很难与原发性膀胱AdCa或HGUC区分开来[29]，强调了在这些情况下与临床和影像学检查结果相关性的重要性（图8.26）。子宫内膜浆液性AdCa。该尿液细胞学检查来自一名 61 岁的女性。（a）有许多紧密粘结的大多形细胞簇，具有明显的核不规则性和高N / C比。建议使用状结构。（排尿，TP，高磁力）。（b） 1 周前进行的子宫内膜活检显示浆液性状 AdCa，FIGO 3 级。（H&E，高磁力）因此，其细胞学特征与转移性高级别浆液性癌一致乳腺 AdCa 是负责膀胱远处转移的更常见的主要部位之一，可能是小叶型或导管型。在累及膀胱的继发性恶性肿瘤中，该病约占2.5%[48]，在尿细胞学检查中也很少报告[32，58]。在某些情况下，膀胱可能是转移性乳腺癌受累的唯一器官。小叶癌肿瘤细胞可以排列成线性（单文件）构型，但更常见的是单细胞或小群体。肿瘤细胞小，N / C比高，离心放置的细胞核以及小或不明显的核仁（图8.27）。偶尔，细胞质液泡的中心显示粘蛋白凝聚（“靶心”或“靶标”体）。乳腺小叶癌可类似于原代印章环细胞 AdCa、浆细胞样 UC、黑色素瘤、神经内分泌肿瘤和浆细胞瘤。导管癌很少见于尿液中，表现为紧密粘附的非典型细胞簇，外观有些均匀（图8.28）。临床病史与 IHC 标志物（包括乳红蛋白和 GCDFP-15）联合使用，在大多数小叶癌和大部分导管癌中呈阳性，有助于确诊。GATA3在转移性乳腺癌和HGUC中均显示染色阳性，因此对排除浆细胞样UC没有帮助[59]。Breast lobular carcinoma. This patient is a 48-year-old woman with a remote history of lobular carcinoma of the breast. (a) Urine cytology reveals discohesive small to intermediate sized cells, with high N/C ratios, hyperchromatic nuclei, and small nucleoli. Some cells have eccentrically placed nuclei with a plasmacytoid appearance. Immunohistochemistry performed on the cell block (not shown) revealed positive staining of the tumor cells for gross cystic disease fluid protein-15 (GCDFP-15). (Voided urine, TP, high mag.). (b) Follow-up transurethral resection revealed metastatic lobular carcinoma diffusely invading the urinary bladder and undermining and penetrating the surface urothelium. (H&E, medium mag.)转移性乳腺导管 AdCa.这两位患者既往均有浸润性乳腺丘脑癌病史。（a）在第一例患者中，肿瘤细胞形成细胞球（“morula”），这常见于涉及剥脱性液体细胞学的转移性乳腺导管癌。该簇具有尖锐的群落边界，肿瘤细胞相对均匀。（排尿，TP，高磁力）。（b）在第二种情况下，肿瘤细胞与腺泡形成的暗示更松散地结合，但不是形成球体。肿瘤细胞具有适量的细胞质，圆形至椭圆形的细胞核和突出的核仁。（排尿，CS，高磁力)胃AdCa向膀胱和上尿路转移的情况很少见，占膀胱继发性恶性肿瘤的不到5%。膀胱往往受累于疾病的晚期阶段，大多数病例与腹膜播散有关。散发病例报告描述了转移性印章环细胞癌的尿细胞学表现，转移性印章环细胞癌是胃AdCa的侵袭性变异[60]。尿液细胞学检查显示肿瘤细胞体积小，排列为单细胞和小簇。印章环细胞的存在提高了原发性粘液性 AdCa、粘液结直肠 AdCa 和浆细胞样 UC 的鉴别诊断（图 8.29）。转移性肠型胃癌与原发性 AdCa、HGUC 伴腺体分化和结直肠癌具有重叠的细胞学特征。目前，IHC在鉴别诊断中的作用有限，但临床病史和与原发性胃癌的组织学相关性对于准确诊断至关重要。转移性胃印环细胞 AdCa 来自一名患有晚期疾病（包括腹膜播散）的 78 岁男性。肿瘤细胞小到中等大小，具有盘状，并且具有细胞质液泡，其缩进并将细胞核置换到外围。（导尿，TP，高磁力)虽然肺癌是一种常见的癌症，但膀胱转移相对不常见，占继发性恶性肿瘤的<3%。AdCa是最常见的转移到膀胱和上尿路的肺癌的组织学类型，其次是SqCC[61]。尿液细胞学检查在评估转移性肺癌方面的疗效尚不清楚，因为它可能与显著的假阴性结果相关[62]。仅凭细胞形态学特征不能区分转移性肺 AdCa 或 SqCC 与原发性膀胱或其他转移性癌。因此，仔细评估临床病史至关重要。IHC 可能对一部分病例有帮助，因为 TTF1 和 napsin A 阳性与肺 AdCa 一致，而原发性膀胱 AdCa 预计不会染色这些标志物（图 8.30）。肺腑该标本来自一名 91 岁的 4 期肺 AdCa 男性。（a） 尿液细胞学检查显示几簇大的多形性恶性细胞，具有丰富脆弱的细胞质。细胞核呈圆形至椭圆形，具有开放的染色质，并具有突出的核仁。仅基于细胞学评估，不可能确定AdCa的主要起源。（排尿，TP，高磁力）。（b） 对细胞阻滞进行的TTF1 IHC显示恶性细胞染色阳性，与肺AdCa的临床病史一致。（TTF1，高磁力)转移到膀胱的肾细胞癌（RCC）是不寻常的，在尿液细胞学检查中检测到恶性细胞是非常罕见的。这在很大程度上是由于大多数RCC在侵蚀和脱落细胞进入尿液之前，目前通过影像学检查检测到[53]。因此，尿液细胞学检查在RCC的诊断中没有显著作用[63]。不出所料，大多数报告的膀胱转移性RCC为透明细胞型[9]。细胞形态学发现包括具有大量超真空透明细胞质的大肿瘤细胞，圆形至椭圆形的细胞核，以及偶尔突出的核仁（图8.31）。具有pyknotic细胞核和细胞质边界不明显的颗粒嗜酸性粒细胞被认为是由泌尿环境引起的退行性变化的结果。鉴别诊断包括具有明显细胞特征的HGUC和原发性AdCa的透明细胞变异。在许多情况下，恶性细胞非常退化，难以与良性肾小管细胞或反应性尿路上皮细胞分离[63]（图8.32）。肾细胞癌。该尿液样本来自一位有晚期 RCC 病史的患者。（a）在低倍率检查中，存在具有丰富细胞质的大肿瘤细胞的粘性簇，具有过度真空和/或颗粒状外观。（b） 高倍率表明细胞质质量和扩大的圆核，具有大的突出核。（a、b：导管插入尿、CS、中、高磁。)怀疑RCC的非典型细胞。标本来自一名 79 岁男性，在评估尿细胞学检查时无临床病史。（a）可见具有丰富颗粒状细胞质的罕见盘状大细胞。细胞核具有小而独特的核仁，但没有明显的多态性。背景是血腥的。该病例最初被报告为反应性/修复性改变。（排尿，CS，高磁力）。（b） 随后提供的临床病史和对手术切除的回顾显示，晚期RCC侵蚀到肾盂。（H&E，高磁）。回想起来，这些非典型细胞最有可能代表RCC。非上皮恶性肿瘤占所有膀胱肿瘤的不到0.5%，可能主要或继发于尿路。它们包括肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤[8]。由于细胞学家的罕见性、缺乏经验和/或缺乏对这种情况的认识，以及这些肿瘤倾向于累及膀胱壁而不是黏膜表面，因此在尿液细胞学标本中很少被诊断出来。原发性非上皮恶性肿瘤的发病机制尚不完全清楚，但据信有若干因素是促成因素，例如化生、慢性感染和多能干细胞的发育[64]。总体而言，泌尿道原发性肉瘤非常罕见，但儿科年龄组的胚胎横纹肌肉瘤除外。平滑肌肉瘤是成人最常见的膀胱肉瘤，占所有膀胱恶性肿瘤的1%，并且通常具有高级别形态[64]。患者通常表现为血尿和可触及的盆腔肿块，就诊时的平均年龄为 65 岁。据报道，平滑肌肉瘤通常与既往环磷酰胺治疗肿瘤和非肿瘤性疾病有关。在成人中，横纹肌肉瘤分化更常见于肌瘤样HGUC的一个组成部分。文献中仅报道了罕见的尿路纯横纹肌肉瘤或血管肉瘤病例[65]。成人肉瘤通常具有极具侵略性的生物学行为，无论其组织学亚型如何。很少通过尿液细胞学诊断肉瘤，考虑到尿路中这些病变的罕见性，很少进行剥脱，以及细胞学家缺乏外观经验。英文文献中仅报告了少数病例[66，67]。高级别肉瘤更容易检测，因为肿瘤细胞往往具有梭形或上皮样外观，并显示出显着的细胞学异型性和多态性。在没有显著异型性的情况下，梭形细胞病变的鉴别诊断包括低级别肉瘤和良性非肿瘤和肿瘤过程，如术后纺锤体细胞增殖和炎性肌纤维细胞肿瘤（也称为炎性假肿瘤），这无法通过尿液细胞学评估来区分。恶性间充质肿瘤显示平滑肌、骨骼肌、内皮或无特异性分化。- 在平滑肌肉瘤中，存在大的色素性，椭圆形至纺锤形的细胞核，末端钝，染色质粗糙，偶有核仁（图8.33）。
- 在高级别或多形性肉瘤中，任何多形性恶性肿瘤都应进入鉴别诊断（图8.34）。诊断考虑因素包括 HGUC 伴有肉瘤样分化、肉瘤、其他部位（如肾脏）的继发性肉瘤样癌、黑色素瘤和淋巴瘤。
膀胱平滑肌肉瘤。（a） 尿细胞学检查显示含有炎性细胞的基质中存在非典型纺锤体细胞片段。细胞包含大的细长（“雪茄”形）轻度高色素核，具有适量的不明确细胞质。（膀胱冲洗，CS，中等磁铁）。（b） 切除的平滑肌肉瘤的组织学显示，在轮廓和横截面上有纺锤形细胞束，具有细长和多形核。（活检，H&E，中等磁力）膀胱多形性横纹肌肉瘤。（a） 细胞学检查显示许多高度多形性和奇异的恶性细胞，具有梭形和上皮样特征。单个细胞坏死在背景中很明显。基于此形态的鉴别诊断包括任何多形性恶性肿瘤，包括肉瘤、肉瘤样癌和黑色素瘤。（膀胱清洗，SP，中等磁铁）。（b） 组织学显示多形性横纹肌肉瘤。（H&E，高磁力）在考虑在有限的样本中诊断肉瘤之前，应首先排除结瘤样癌（图8.35）。结节样 HGUC.这名 63 岁男性因肉眼血尿就诊。尿液细胞学检查包含非典型梭形细胞和单个细胞坏死。该病例被报道为“高级别纺锤体细胞恶性肿瘤，不能排除HGUC”。（排尿，TP，高磁力）。随访膀胱镜检查和 TURP 显示肌肉浸润性肌瘤样 HGUC恶性梭形细胞的鉴别诊断应包括原发性或继发性肌瘤样癌、黑色素瘤和淋巴瘤。IHC可能在确认具有高度细胞标本的病例亚群的新诊断或复发性疾病方面发挥作用，其中可以为辅助研究准备细胞阻滞或其他细胞学制剂。一般而言，尿液中存在非典型纺锤体细胞表明需要更具侵入性的诊断程序才能得出精确的组织学诊断或亚分类，因为在有限的细胞学样本上，全面的IHC染色组合可能不可行[68]。尿路恶性黑色素瘤非常罕见，占所有黑色素瘤的不到1%。大多数黑色素瘤从其他部位转移，往往累及肾脏和膀胱[36]。龟头阴茎或外阴的一些皮肤黑色素瘤延伸到尿道和膀胱。原发性黑色素瘤被认为起源于神经嵴细胞，最常见于尿道，而膀胱中只有少数病例报告[69]。转移性黑色素瘤约占膀胱继发性恶性肿瘤的4%，通常预后较差[48]。血尿是最常见的首发症状。- 单独散布的大非典型细胞，具有圆形至椭圆形的细胞核和丰富的细胞质。
- 色素颗粒可能存在于背景中，也可能存在于广泛转移性黑色素瘤伴黑色素尿病例中[71]。
恶性黑色素瘤。（a） 转移性皮肤黑色素瘤显示散布的大非典型细胞，具有圆形至椭圆形的细胞核和数量不等的细胞质。细胞质含有深色粉尘棕色黑色素。细胞核增大，具有突出的核仁。（排尿，TP，高磁力）。（b）在这种原发性尿道黑色素瘤中，恶性细胞巨大，显示出极度多形的细胞核，这些细胞核位于偏心位并具有大核仁。与标本“a”相比，细胞质是致密的和无色的。（尿道阴道液，TP，高磁力)如果存在经典的细胞学特征，例如细胞质黑色素色素和核内包涵体，则可能怀疑黑色素瘤。在没有典型细胞学特征的情况下，可能难以将黑色素瘤与HGUC或其他恶性肿瘤（例如分化不良的癌，淋巴瘤，浆细胞瘤和肉瘤）区分开来。在存在已知的黑色素瘤临床病史的情况下，应仔细评估尿液中的异常细胞以排除转移性黑色素瘤。需要 IHC 黑素细胞标志物进行确认，包括 S100、HMB45、Melan A 和 SOX10 染色阳性;细胞角蛋白和淋巴样标志物染色通常为阴性（尽管在黑色素瘤中已有罕见的细胞角蛋白染色表达异常的报道）[72]。造血性恶性肿瘤，如淋巴瘤和浆细胞瘤，在泌尿道中不常见，可能将其作为原发性肿瘤或更常见的全身性疾病的组成部分。临床上，它们最常表现为孤立性肿块，较少表现为多发性结节[73]。这些肿瘤通常涉及膀胱壁和覆盖的正常尿路上皮，因此它们可能不会将许多细胞脱落到尿液中。患者常出现非特异性症状，如血尿、排尿困难、背痛/腹痛和尿频。原发性淋巴瘤占所有结外淋巴瘤的0.2%，占所有膀胱肿瘤的<1%。尿路继发累更常见[74]。大多数原发性膀胱淋巴瘤（80%）是粘膜相关淋巴组织（MALT）起源的低级别结外边缘区B细胞淋巴瘤。高级别淋巴瘤较为罕见，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL） 最常见。其他类型，如间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和伯基特和地幔细胞淋巴瘤，很少被报道。原发性 MALT 淋巴瘤通常与慢性膀胱炎相关，并影响 60 岁以上的成年人。它通常在诊断时定位，并且在局部切除术后通常具有良好的预后[73，74]。另一方面，原发性高级别型和继发性淋巴瘤往往预后较差，可以单独或联合使用各种治疗方案进行治疗，包括化疗、放疗和手术。尿液中淋巴瘤的细胞学特征与其他部位相似。DLBCL的特征是N / C比增加的大细胞，圆形至椭圆形的细胞核，致密的染色质和突出的核仁（图8.37）。细胞最常单独排列，但它们可能形成粘性簇，特别是在ALCL中。大量的坏死碎片和许多凋亡体是常见的。非典型淋巴细胞类似于具有多个较小外周核仁的成中心细胞，或具有中央大核仁的免疫母细胞。多核形式和浆细胞样细胞可见于ALCL。MALT淋巴瘤显示中等大小的细胞，具有圆形细胞核、分散染色质和不显眼的核仁[75]。它们可能类似于小淋巴细胞或具有浆细胞外观（图8.38）。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。（a） 这名59岁妇女因肉眼血尿、尿频和下腹痛就诊。尿液细胞学检查显示小淋巴细胞和大淋巴细胞的分散双形群体。较大的细胞占主导地位，并显示染色质结块，突出的单核或多核仁以及可变剥离的细胞质。随访活检（未显示）显示膀胱穹顶有原发性 DLBCL。（排尿，CS，中等镁）。（b） 这是累及膀胱的继发性 DLBCL 病例，显示大细胞的单态群体，具有圆形至椭圆形的细胞核、囊泡染色质和突出的核仁。一些细胞具有浆细胞样外观。鉴别诊断包括高级别癌和黑色素瘤。（排尿，TP，高磁力)边缘区 （MALT） 淋巴瘤，由一名有慢性膀胱炎病史的 78 岁女性引起。尿液中含有单形性中小型非典型中心细胞样淋巴细胞。随访活检（未显示）显示 MALT 淋巴瘤，通过 IHC 和流式细胞术确诊。（排尿，细胞夹，高磁力。)尿液标本淋巴瘤的细胞学诊断非常具有挑战性，特别是在没有临床症状或已知临床病史的情况下。此外，由于其罕见的发生，淋巴瘤在异常细胞学的鉴别诊断中可能不被考虑。高级别淋巴瘤很容易被识别为异常或恶性，但由于细胞核的高N / C比和高染色质，可能被误诊为HGUC（图8.37a）。最初的临床印象可能具有误导性并提示HGUC[74]，因为大多数淋巴瘤表现为孤立的肿块。背景肿瘤素质和许多凋亡体应增加淋巴瘤的可能性。高级别淋巴瘤的鉴别诊断包括 HGUC、SmCC、黑色素瘤和肉瘤。淋巴标志物（如 CD20、CD79a 和 bcl-2）的 IHC 阳性有助于支持诊断，但最终需要组织学确诊。MALT淋巴瘤比高级别淋巴瘤更具诊断力，因为可能难以或不可能将其与反应性淋巴细胞区分开来（图8.38）。如果患者既往有淋巴瘤病史，或有膀胱肿块的临床表现，则应考虑在富含淋巴样的尿液标本中诊断 MALT 淋巴瘤。膀胱浆细胞瘤非常罕见，占所有浆细胞肿瘤的<5%。对于原发性浆细胞瘤的诊断，其他地方必须没有血浆细胞瘤的证据，包括骨髓活检阴性[73]。文献中偶尔有记录尿浆细胞瘤的病例报告[76]。细胞学特征与其他部位的浆细胞瘤相似。肿瘤细胞很大，单分散，具有致密的嗜碱性细胞质和偏心放置的细胞核。核染色质在表盘分布中具有外周聚集，并可能显示突出的核仁。鉴别诊断包括 HGUC、浆细胞样溃疡性结肠炎、淋巴瘤、黑色素瘤、NET 和肉瘤。需要 IHC 或手术活检来建立明确诊断。早期发现以及联合放疗和手术可改善原发性浆细胞瘤的预后。化疗用于高危患者和抗辐射肿瘤[73]。本节简要讨论了在尿液细胞学中极为罕见的两种病变。它们包括副神经节瘤和肾源性腺瘤。副神经节瘤是肾上腺外嗜铬细胞瘤的首选术语。大约10%的副神经节瘤发生在肾上腺外部位，其中不到10%局限于膀胱壁（<0.05%的膀胱肿瘤）[40]。它们被认为起源于逼尿肌交感神经丛中嗜铬细胞的胚胎巢。大约15%有恶性行为[8]。它们往往是功能性的，主要发生在年轻的成年高加索人中。患者通常表现为高血压、头痛和血尿。他们通常通过部分膀胱切除术治疗。T1期或T2期手术后预后良好，但T3期和T4期肿瘤有复发或转移的风险[40]。仅基于组织学或细胞学，很难确定良性与恶性肿瘤行为。最近有报道称，肿瘤体积大、有丝分裂细胞数量较多、淋巴血管肿瘤浸润和琥珀酸脱氢酶B（SDHB）突变的存在提示副神经节瘤的恶性行为[40， 77]。尽管来自不同部位的副神经节瘤的FNA细胞学特征有据可查，但只有一份病例报告描述了尿液细胞学特征[78]。这并不奇怪，因为大多数膀胱副神经节瘤出现在膀胱壁深处，不太可能脱落。尿液细胞学检查显示大的上皮样细胞排列成松散的簇状，单分散，细胞质适量，圆形至椭圆形细胞核具有细染色质，核仁不明显（图8.39）。有中度无核细胞增多症，背景中裸核很少，但无明显的核多态性[78]。主要的鉴别诊断是 HGUC，但后者的特征是 N/C 比值较高，且核色素沉重和/或核不规则性明显。副神经节瘤的 IHC 特征包括神经内分泌标志物（如嗜铬粒素和突触素）的阳性染色。然而，与HGUC类似，副神经节瘤通常表达GATA3，因此在利用该标志物将其与HGUC区分开来时需要谨慎。副神经节瘤。（a） 尿液细胞学检查显示一簇松散的大上皮样细胞，具有丰富细腻的细胞质、无核细胞增多症、具有细染色质的圆形至椭圆形细胞核和不显眼的核仁。（膀胱冲洗，SurePath，高磁力）。（b） 膀胱肿瘤切除术显示以嵌套（zellballen）/小梁模式排列的细胞，由微妙的脉管系统隔开。细胞很大，具有亲酸性细胞质，圆形至椭圆形细胞核和突出的核仁。（H&E，高磁。)肾源性腺瘤 （NA） 是尿路上皮粘膜的一种不常见的良性病变，最常累及膀胱。据推测，它是由于创伤性损伤和剥脱性肾小管上皮的植入而发展的。组织学上，它们表现出各种生长模式，包括肾小管状、囊性、肾小管状、状和扁平[79]，并由具有嗜酸性细胞质的低立方体至低柱状细胞衬里。可发生明显的细胞改变、退行性异型和霍布蜗外观。NA 显示 PAX8 弥漫性阳性 IHC 染色。有限的回顾性研究已经描述了尿细胞学特征，包括存在空泡状的多边形细胞、小群体排列的状细胞或孤立细胞[80]。柱状细胞可以单独存在或成组存在。通常有轻度或无核异型性，但偶尔有 N/C 比值轻度升高、核色素沉着和明显的核仁。鉴别诊断考虑因素包括反应性改变、器械效应、HGUC、透明细胞 AdCa 和 RCC，但后两者通常表现出明显的细胞学异型性。最近，那些先前描述的NA的尿细胞学特征受到质疑，表明它们是非特异性的，也不是NA的特征[81]。在该研究中，所有具有NA活检和符合上述标准的相应尿细胞学特征的尿液病例都显示疑似病变细胞的PAX8染色阴性，这证实了这些细胞学标本中没有NA细胞。这并不奇怪，因为大多数NA很小或位于尿路上皮的表面下方，因此不会将细胞脱落到尿液中。当NA涉及表面尿路上皮和/或脱落细胞时，它们通常与具有反应性或退行性变化或器械效应的良性尿路上皮细胞难以区分（图8.40）。这也是我们的经验，因为与我们机构中NA活检相对应的大多数尿液样本被报告为阴性，偶尔报告病例为非典型。Leopold Koss博士在他的专著中也表达了类似的观点，他说他“个人没有观察到任何可以被认为是该病变特征的细胞变化”[82]。综上所述，在尿液细胞学检查中不可能确定地前瞻性诊断NA，但幸运的是，其他主要诊断考虑因素包括无临床影响的良性疾病[73]。（a） 组织学显示 NA 的特征性肾囊和状结构，累及尿路上皮表面和固有层。小管紧密堆积，与背景炎症有关。尿路上皮的一小部分未参与部分存在于照片的左上角（*）。（H&E，低磁）。（b） NA显示PAX8阳性，但保留了未参与的尿路上皮部分（*）。（c） 尿液细胞学检查显示罕见的大细胞群，具有丰富的致密细胞质、圆核和小核仁。没有明显的异型性。（仪器化尿液，TP，高磁力）。（d）NA的病变细胞具有丰富的嗜酸性粒细胞致密细胞质，具有圆形细胞核和小核（照片的右侧）;这些细胞具有与相应尿液细胞学中观察到的细胞学外观相似的细胞学外观。然而，孤立地区分病变细胞和相邻的未参与的尿路上皮细胞（照片的左侧）是非常困难的。（H&E，高磁。)如果尿液细胞学检查被解释为“NUM”阳性，则暗示样本足以评估和诊断恶性肿瘤。“怀疑 NUM”意味着细胞学检查结果高度可疑，但不能诊断为恶性肿瘤。“存在非典型细胞”意味着非典型细胞的性质或意义不确定，如果可能的话，最好对细胞类型进行分类，即鳞状，腺体，梭形，淋巴等。应使用叙述性注释或注释来解释或细分恶性、可疑或非典型发现，并提供潜在的鉴别诊断。微观描述是可选的。注意：存在恶性角质化鳞状细胞的纯群体。这可能代表与尿路上皮癌或原发性或继发性纯鳞状细胞癌相关的发散性鳞状分化。可能需要临床相关性和组织学采样来明确对癌进行亚分类。注意：恶性角质化鳞状细胞和恶性非角质化细胞的混合物。后者可能代表高级别尿路上皮癌与非角质化鳞癌成分的比较。鉴别诊断包括尿路上皮癌伴鳞状分化、原发性纯鳞癌和从生殖道延伸的继发性鳞状细胞癌。建议临床相关性。注意：存在高度非典型角质化的鳞状细胞。在很大一部分病例中，这些发现可能与尿路或生殖道恶性肿瘤有关。根据临床指征，建议进行临床相关性和额外采样。注意：虽然轻度鳞状异型性最常与反应性/炎性改变相关，但极少数病例可能与膀胱或生殖道癌、尖锐湿疣和异型增生有关。如果这种异型性持续存在于随后的标本中，则尤其显著。注意：恶性细胞具有柱状外观，具有细长的色素高染色核，背景为坏死。主要诊断考虑因素包括原发性腺癌、具有发散性腺体分化的尿路上皮癌以及来自其他部位（如结直肠）的转移性腺癌。建议临床相关性。注意：恶性细胞显示图章环细胞特征。印章环细胞可能与几种癌有关，包括浆细胞样尿路上皮癌、原发性腺癌和来自其他部位（如胃肠道和乳房）的转移性腺癌。建议临床相关性。注意：存在高度非典型腺细胞的粘性簇，与腺癌一致。虽然未见高级别尿路上皮癌细胞，但不能排除腺体分化的尿路上皮癌。鉴别诊断还包括原发性和继发性腺癌。注意：有一簇具有明显异型的无型腺细胞的单个粘性簇。由于非典型细胞的细胞性有限，因此无法做出明确的诊断。建议进行额外采样以获得更明确的诊断。注意：标本包含许多簇和单个高度非典型的小细胞，具有突出的核成型/旋转和凋亡。对细胞阻滞进行的免疫组化 （IHC） 显示突触素和嗜铬粒素染色呈阳性，CD45、p63 和 SOX10 染色呈阴性。细胞学和 IHC 的联合发现与小细胞癌一致。注意：记录既往高级别前列腺腺癌病史。存在罕见的非典型腺细胞群，具有相对均匀的增大细胞核和突出的核仁。对细胞学制剂进行的免疫组化检查显示NKX3.1和PSA染色阳性，GATA3和p63染色阴性，与前列腺腺癌一致。注意：存在罕见的高度非典型纺锤体细胞。在该有限的标本中没有明确的上皮分化。这些发现是可疑的，但不是恶性肿瘤的诊断。诊断考虑因素包括反应过程、炎性肌纤维细胞肿瘤、肌瘤样癌、肉瘤和黑色素瘤。根据临床指征，建议进行组织学确认。
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