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编译整理：Candida Zhang 凡说   “我跟不上！”：2020 年WHO软组织和骨肿瘤分类发布后软组织病理学的最新进展 摘要 我们对于软组织肿瘤的发病机制与诊断的认识进展得格外迅猛。尽管新近的WHO软组织肿瘤分类已经包含了很多新的病种，并且更新了对旧病种的认识，但是如此综合的资料现在又变得不够完整，需要修订。这篇综述尝试总结自2020年以来软组织病理的发展，强调从形态学与遗传学交叉互补的去判断一个病变。讨论的新病种包括：KMT2A重排肉瘤，PRRX ::NCOAx纤维母细胞肿瘤，EWSR1::PATZ1肉瘤，BRAF变异婴儿型纤维肉瘤样病变，NUTM1重排结直肠肉瘤，和一些富于巨细胞、产基质的一组病变。另外，最近描述了一个全新的从形态学定义，遗传学佐证的病种，类似于非典型脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤，假内分泌肉瘤。最后讨论的是，一些令人激动的、可以替代分子遗传学技术的免疫组化标记的使用。 引言 我们既幸运、又不幸地经历着这样一个时代，在集合了发病机制、诊断、分类及自然病史的基础上，对软组织肿瘤的认识异常迅猛地进展着。软组织病理进展的速度快到令人头晕，即便是专家也有同感，第5版软组织和骨肿瘤WHO分类于2020年出版，对仅7年前的第4版做了广泛修订。很多近来出色的综述总结了第5版的这些改变，包括：全新基于形态学定义的病种（例如：软组织血管纤维瘤，表浅CD34阳性纤维母细胞肿瘤及吻合性血管瘤），新发遗传学特征定义的肿瘤类型（例如：EWSR1::SMAD3纤维母细胞肿瘤，CIC重排和BCOR重排未分化圆细胞肉瘤），还包括对于已经依据遗传学特征定义的病种的很多新认识（例如：假肌源性血管内皮瘤中SERPINE1/ACTB::FOSB融合，软组织软骨瘤中FN1::FGFR1/2融合，MYOD1突变，以及在特定梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤亚组中VGLL2，NCOA2，CITED2或TFCP2重排）。 应接不暇到令人感叹，几乎每天都有新文章发表，有望改变我们诊断和分类软组织肿瘤的方式。这篇综述将试图总结其中一些进展，主要强调那些似乎具有最大临床意义的进展。 KMT2A重排肉瘤，PRRX::NCOAx纤维母细胞肿瘤 争论归争论，可以说随着孤立性纤维性肿瘤与纤维肉瘤的兴衰，过去十几年纤维母细胞性肿瘤的分类，经历了显著的变化，认识了新形态和遗传特征的病种，包括软组织血管纤维瘤，表浅CD34阳性纤维母细胞肿瘤，EWSR1::SMAD3纤维母细胞肿瘤。新近，另外两个独特的纤维母细胞肿瘤亚组被确定，其特征分别为KMT2A重排和PRRX::NCOA1/2融合。 KMT2A重排肉瘤独特的特征首先由Kao等在2020年提出，该研究涉及9例具有硬化性上皮样纤维肉瘤的形态学特征，但缺乏EWSR1/FUS重排和MUC4表达的肿瘤。尽管个别相似病例以前也有报告。在Kao等报告的9例病例中，通过RNA测序或RT-PCR确定了5例具有YAP1::KMT2A或KMT2A::YAP1融合，其余病例通过FISH检测显示KMT2A重排（3例）或YAP1重排（1例）。这类肿瘤发病无性别倾向，年龄段广泛（中位45岁），累及表浅和深部软组织，可以位于任何解剖学部位。形态学上均呈温和的圆形、卵圆形细胞条索、巢团状增殖于多量玻璃样变基质内，浸润性边缘，偶尔肿瘤细胞胞浆透明或局灶细胞呈梭形（图1A-C）。可见核分裂像，但多少不等，不伴坏死。不表现出经典低级别纤维黏液样肉瘤的形态学特征（例如，陡然过度到粘液样变结节及胶原化菊形团）。免疫组化表型呈非特异性，不同程度同时表达S100，EMA，Desmin及BCOR和cyclinD1（图1D，E）。临床随访收集到6例患者信息，观察到其中2例患者均出现局灶复发和远隔转移。
(B)以及更多梭形细胞灶
（D）尽管这些肿瘤形态与硬化性上皮样纤维肉瘤相似，但不表达MUC4。
（E）尽管这些罕见肉瘤呈非特异性免疫表型，但常强表达cyclin D1。 最近的两项研究也探讨了KMT2A重排软组织肿瘤的临床病理特征。Massoth等报道了34例KMT2A重排肉瘤的临床病理和分子遗传特征，信息来自于一个大于14 000例肉瘤的综合性基因组图谱数据库，含有KMT2A和YAP1融合的病例为最大组（16例，占47%）。这16例肿瘤的人口学特征和解剖部位都与Kao等报道的相似，都显示了硬化上皮样纤维肉瘤样形态。作者注意到他们的数据库显著富集了进展期患者，其中13例患者肿瘤已发生转移。 两例原始圆形、梭形细胞肿瘤包含VIM::KMT2A融合，其余16例为不同的组织学类型，并显示KMT2A与广泛各异的伙伴基因发生融合。最后Puls等的系列研究，包括8例硬化上皮样纤维肉瘤样肿瘤，其中7例含有KMT2A::YAP1融合和1例包含KMT2A::PRRX融合。患者性别分布，年龄及肿瘤部位和之前报道相似；随访5例患者中有1例进展至转移并死亡。 KMT2A重排肉瘤涉及PRRX基因的病例很有趣，因为PRRX也与另一病种发病机制有关，即：形态独特的软组织PRRX::NCOAx重排肿瘤，当时被称为“PRRX::NCOAx重排纤维母细胞肿瘤”。2019年，Lacambra等报道了4例PRRX重排软组织肿瘤，其中3例融合NCOA1，另一例融合NCOA2。这些肿瘤最常发生在中年女性（中位38岁），并累及颈部皮下组织（2例），腹股沟和大腿。形态学上肿物界限清，结节状，大部分细胞密度低，小灶细胞密度较高。也许最显著的特征是非常不规则的、“敞开的”、“新月形的”或“鹿角状的”血管系统，让人想起鼻血管纤维瘤，软组织血管纤维瘤和孤立性纤维性肿瘤。间质主要呈玻璃样改变，伴有小灶黏液样变，其中含有条索状或巢状排列圆形、卵圆形肿瘤细胞，胞浆稀少，核仁不明显（图2A-C)。细胞学上至多轻微异型，核分裂象很少，无坏死。肿瘤表现为纯纤维母细胞表型，不表达上皮、肌样或神经鞘相关标记。有限的临床随访显示所有患者均呈无病生存状态，无局部或远处复发。我还了解到一项尚未投稿的研究，涉及6例形态确认的PRRX重排纤维母细胞软组织肿瘤，至今这些肿瘤随访均呈良性（数据未提供）。
（C）但是肿瘤细胞缺乏低级别纤维黏液样肉瘤中所见的核染色质深染 KMT2A重排与PRRX重排软组织肿瘤的鉴别诊断相似，并且包含彼此。硬化性上皮样纤维肉瘤通常具有高级别核特征，常含有小灶漩涡状或束状生长（低级别纤维黏液样肉瘤样）形态，表达MUC4，并具有EWSR1和FUS与CREB3L1和CREB3L2重排（最常见EWSR1:: CREB3L1）。低级别纤维黏液样肉瘤表现为细胞稀疏玻璃样变区陡然出现黏液样结节，常伴有分枝状血管和弓形血管，可形成巨大的胶原菊形团，表达MUC4，并显示类似基因事件（最常见的是FUS::CREB3L2）。恶性骨化性纤维黏液样肿瘤可能具有与KMT2A重排肉瘤非常相似的区域，同时还显示典型的骨化性纤维黏液样肿瘤形态，在纤维黏液样基质中嵌有温和的卵圆形细胞，经常有骨编织壳，desmin和S100共表达，常有PHF1重排。孤立性纤维性肿瘤主要为梭形细胞肿瘤，具有均匀分布、分枝、鹿角状血管系统；CD34和STAT6表达可以明确诊断。软组织血管纤维瘤呈非常温和的纤维母性梭形细胞嵌在血管异常、多少不等粘液样背景中。软组织血管纤维瘤缺乏KMT2A或PRRX重排，而大多数病例具有AHRR::NCOA2融合。最后，鼻血管纤维瘤显然不发生在躯体软组织内。 BRAF-变异的婴儿纤维肉瘤样肿瘤 婴儿纤维肉瘤是一种发生于婴幼儿的罕见肉瘤，通常表现为浸润性生长，呈相对温和的纤维母梭形细胞形态，“血管外皮细胞瘤样”血管，以及大量的肿瘤内淋巴细胞，在遗传水平上存在ETV6::NTRK3融合。在过去的几年中，有报告发生在年龄稍大儿童和成年人的形态相似肿瘤，具有NTRK1/2/3基因融合，其伙伴基因包括ETV6，EML4和TPM3，以及非NTRK分裂活化蛋白激酶通路的基因，如MET和RET。 新近Kao等和Penning等报道了一系列形态相似婴儿纤维肉瘤样肿瘤，显示BRAF融合和活化点突变。Kao等人描述了5例具有BRAF重排（SEPT7:: BRAF， CUX1::BRAF，以及另外3例未知伙伴基因）的儿科软组织肿瘤的临床病理特征。这些肿瘤发生于腹腔内和深部软组织，呈单形梭形细胞束状浸润，呈与婴儿纤维肉瘤相似的形态（图3A -C）。未行BRAF V600免疫组化检测，也未提供随访信息。 后面Penning等描述了更多（14例）BRAF变异的软组织和内脏肿瘤，包括10例BRAF重排，3例BRAF V600E突变，1例BRAF V600D突变，1例兼具BRAF重排和BRAF p.L485F突变。未发现恒定不变的融合伙伴基因。大多数该类病例发生在婴儿，但有3例发生在大于15岁的患者。这些病变的形态学特征与婴儿型纤维肉瘤和Kao等报道的病例相似；BRAF重排与BRAF突变肿瘤间无明显差异。肿瘤呈非特异性免疫表型；未行BRAF V600E免疫组化检测。随访到12例患者，显示6例无病生存，4例带病生存，2例因病死亡。在2例死亡病例中，1例为兼具BRAF突变和BRAF重排宫内死亡的胎儿，另1例为同时具有FOXN3::BRAF和TRIP11::BRAF融合的32岁男性。
图3 (A)婴儿纤维肉瘤样梭形细胞肉瘤，具有BRAF V600E突变，表现为发生在3个月婴儿大腿的高度浸润性肿块。
(B)肿瘤细胞相对小而单形性，具有少量胞浆。
(C）BRAF V600E免疫组化呈弥漫性表达。 未完待续 【参考文献】 'I Can't Keep Up!': an update on advances in soft tissue pathology occurring after the publication of the 2020 World Health Organization classification of soft tissue and bone tumours. Andrew L Folpe.Histopathology. 2022 Jan;80(1):54-75. doi: 10.1111/his.14460. |
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