糖尿病分型诊断——神经病变的提示

编者按：糖尿病分型诊断是精准治疗的基础与关键。随着免疫学和分子遗传学技术的发展及研究的深入，糖尿病的部分病因已比较明确，患者的神经病变的症状对糖尿病的分型诊断有一定的提示和帮助。在8月19~20日举办的中华医学会糖尿病学分会2022年糖尿病神经并发症及相关疾病学术会议上，中南大学湘雅二医院代谢内分泌科、国家代谢性疾病临床医学研究中心周智广教授以“糖尿病分型诊断—神经病变的提示”为题进行了精彩纷呈的报告，现整理其精萃，以飨读者。

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《糖尿病分型诊断中国专家共识》背景&目录

糖尿病分型的发展历程，大体上可划分为以下3个阶段：从最开始的基于临床特征分型（ 1965~1996年）到基于病因发病机制与临床特征分型（1997~2019年），再到近年来基于病因学与精准医学分型。

糖尿病分型诊断是精准治疗的基础与关键。随着免疫学和分子遗传学技术的发展及研究的深入，糖尿病的部分病因已比较明确，越来越多的糖尿病患者最终被明确诊断为自身免疫糖尿病或单基因糖尿病。然而，由于缺乏规范的临床路径和筛选策略，即使在有效的检测条件下，这些病因明确糖尿病的误诊率仍然较高，导致患者难以或延迟获得正确的治疗。鉴于此，中国医师协会内分泌代谢科医师分会、国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）组织专家多次讨论，基于我国的临床实践，结合国内外最新指南和专家意见，形成了《糖尿病分型诊断中国专家共识》，旨在探索及规范糖尿病分型诊断流程，早期识别病因明确的糖尿病个体，推进实现精准治疗。

《糖尿病分型诊断中国专家共识》总共包含5个部分内容：糖尿病的分型建议，糖尿病的分型诊断依据及要点，不同类型糖尿病的临床特征，糖尿病分型诊断流程，未来与展望。

内容一：糖尿病的分型建议

近年来，不同指南/共识对糖尿病分型建议的异与同如图1所示。本共识是基于2019WHO糖尿病分型的建议，主要的更新要点：

图1.不同指南/共识对糖尿病分型建议的异与同

1.取消“混合型糖尿病”分类，2019年WHO糖尿病分型中“混合型糖尿病”包含缓慢进展成人免疫介导糖尿病（LADA）、酮症倾向2型糖尿病，本共识将LADA归类于T1DM，酮症倾向T2DM归类于T2DM。

2．将“未分类糖尿病”改为“未定型糖尿病”，本共识基于病因分型，对具有疑似单基因糖尿病或T1DM等临床特征，但胰岛抗体和基因筛查无阳性发现者，目前难以归为某一类型，建议采用“未定型糖尿病”这一名称，以突显其仍需随访及今后病因确诊的必要性。

3 . 将胰岛发育或胰岛素合成、分泌及作用的单基因突变导致的糖尿病独立列为“单基因糖尿病”。

4．将其他继发于明确基础疾病的糖尿病归类为“继发性糖尿病”，以强调原发病因治疗的重要性。

5．2019年WHO糖尿病分型中妊娠高血糖包括GDM、妊娠显性糖尿病和孕前糖尿病3类，就病因而言，GDM的发生主要与妊娠生理状态相关，本共识建议保留独立分型，而妊娠显性糖尿病与孕前糖尿病的病因与妊娠状态的关系不大，本共识建议取消这2项独立分型并根据疾病特征将其归属于相应病因类型。

内容二：糖尿病的分型诊断依据及要点

病史采集及体格检查对糖尿病分型诊断的提示作用：通过采集病史（起病年龄、用药情况、既往史、家族史、提示性临床特征等）、体格检查、基本检验（血糖、HbA_1c及C肽）等，可明确糖尿病的分型。

神经病变对诊断的提示作用：其中家族史中母系遗传糖尿病伴神经性耳聋，提示线粒体糖尿病可能；既往史中有性腺发育异常，智力、视力或听力障碍及神经系统改变者，应考虑Klinefelter综合征、Turner综合征、Kallmann综合征或Prader - Willi综合征等所致的继发性糖尿病，可能有僵人综合征或合并结缔组织病等病史及典型表现，注意排查罕见免疫介导的糖尿病。

内容三：不同类型糖尿病临床特征——神经病变对诊断的提示

T1DM

T1DM是由于胰岛β细胞破坏、胰岛素分泌缺乏所致，特征是胰岛功能差，终身需要依赖胰岛素治疗。T1DM具有较大的异质性，按病因可区分为自身免疫性T1DM和特发性T1DM两种亚型，且自身免疫性T1DM居多；若按起病急缓，则T1DM可划分为暴发性T1DM、经典性T1DM、缓发性T1DM三种亚型，在中国成年人中缓发性T1DM（即LADA）患者约占所有T1DM的2/3（图2）。

图2.T1DM的不同分型

单基因糖尿病

由影响胰岛β细胞发育、功能或胰岛素作用的单个基因突变所致，约占所有糖尿病的1%~5%。包括新生儿糖尿病（NDM）、 MODY、线粒体糖尿病、自身免疫单基因糖尿病、遗传综合征单基因糖尿病、严重胰岛素抵抗单基因糖尿病及脂肪萎缩单基因糖尿病。迄今已发现70余个单基因糖尿病的致病基因，大多数通过影响胰岛β细胞功能而致血糖异常。

MODY临床特征：典型表现包括发病年轻、非肥胖体型、胰岛自身抗体阴性、非胰岛素依赖和常染色体显性遗传家族史，与T1DM和T2DM表型部分重叠，依靠基因检测确诊。由于致病基因不同，部分患者还可有新生儿高胰岛素血症史、肾囊肿、胰腺外分泌功能障碍和神经病变等。ABCC8和KCNJ11基因突变可有神经系统异常表现，因肌肉和神经细胞中均存在K_ATP通道，可伴先天性发育障碍，比如: 发育迟缓、癫痫等，称为DEND 综合征，发育性共济障碍( 特别是视觉空间障碍)或注意力缺陷。

MDOY的鉴别：临床表现与1型和2型糖尿病有重叠，80%MODY被误诊为T1DM或T2DM，临床与T1DM和T2DM的鉴别如图3所示。

图3.MODY与1型糖尿病和2型糖尿病的鉴别要点

MODY诊断：包括临床诊断和分子诊断，临床诊断采用“3-1-2”标准：1）家系内至少3代直系亲属内均有糖尿病患者，且符合常染色体显性遗传规律；2）家系内至少有1个糖尿病患者的诊断年龄在25岁或以前；3）糖尿病确诊后至少2年内不依赖胰岛素治疗。

线粒体糖尿病：绝大多数由 MTTL1基因 3243A>G 突变所致，常见临床表现为母系遗传糖尿病伴神经性耳聋（MIDD），75%感觉神经性听力丧失，听力障碍常早于糖尿病发生。听力障碍程度不一，轻者可检查时才被发现，可引起MELAS综合征，表现为破损性红肌纤维病变性骨骼肌病、脑病、乳酸性酸中毒和卒中样发作。少数患者可伴有神经、眼、心肌及骨骼肌等综合征表现。确诊后应尽早胰岛素治疗；为减少乳酸堆积，应避免服用双胍类药物或剧烈运动。

遗传综合征单基因糖尿病：在以遗传综合征形式存在的单基因糖尿病中，Wolfram综合征最常见。它以严重胰岛素缺乏为特征，符合常染色体隐性遗传，伴视神经萎缩、中枢性尿崩症和神经性耳聋，也被称为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋（DIDMOAD）综合征。其中糖尿病和视神经萎缩出现较早，还可有其他内分泌功能异常，其发病由WFS1基因突变引起胰岛β细胞凋亡所致，确诊后应采用胰岛素治疗。

继发性糖尿病

继发性糖尿病是一类由特定疾病或药物等相关因素引起血糖升高的糖尿病类型；血糖升高可作为原发疾病的特殊表现或重要组分。继发性糖尿病包括胰源性糖尿病、内分泌疾病性糖尿病、药物或化学品相关性糖尿病、感染相关性糖尿病、罕见免疫介导性糖尿病及遗传综合征相关性糖尿病（图4）。

图4.继发性糖尿病的不同类型

其他类型糖尿病

其他类型的糖尿病包括GDM、T2DM、未定型糖尿病。其临床特点和诊断标准如图5所示.

图5. GDM、T2DM、未定型糖尿病的诊断标准和临床特点

内容四：糖尿病分型诊断流程

本共识推荐采用以下规范的诊断流程对糖尿病分型，主要包括以下4个步骤。

01

明确是否为 NDM、GDM、暴发性T1DM、继发性糖尿病

通过采集病史、体格检查、基本检验（血糖、HbA_1c及C肽）等，明确糖尿病的分型。

（1）NDM 诊断标准：起病年龄<6月龄。

（2）GDM 诊断标准：在孕期任何时候行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），空腹血糖5.1~7.0 mmol/L，1h血糖>10.0mmol/L，2h血糖为8.5~11.1mmol/L。

（3）暴发性T1DM诊断标准：①高血糖症状出现1周内发展为酮症或酮症酸中毒；②首诊血糖水平≥16 mmol/L，且HbA_1c<8.7%；③空腹血C肽<100 pmol/L和（或）刺激后血C肽<170 pmol/L。

（4）继发性糖尿病：既往无糖尿病史，现有原发基础疾病及特征性临床表现伴糖尿病，应加做相关检查明确病因。

02

明确是否为自身免疫性T1DM

对于临床疑诊T1DM，有如下表现之一者应先根据GADA检测结果判断分型：

（1）起病年龄＜20岁；（2）以酮症或酮症酸中毒起病；（3）起病时“三多一少”症状明显；（4）起病前体型非肥胖；（5）病程1年内刺激后C肽＜600＞6个月。如GADA阳性，可诊断为自身免疫性T1DM；如GADA阴性，应加测IA-2A和ZnT8A以提高诊断率；若IA-2A和（或）ZnT8A阳性，可诊断为自身免疫性T1DM。

普筛GADA的必要性：胰岛抗体是反映胰岛β细胞自身免疫的主要指标，GADA敏感性最高。LADA与T2DM，共同点多，易误诊漏诊，为尽早识别自身免疫糖尿病，国内外LADA共识均推荐普筛，建议条件有限者，外送标本检测。

联合检测胰岛抗体的意义：我国新诊断经典T1DM人群GADA阳性率约70 %，单一GADA检测可诊断出约2/3 LADA患者，联合检测IA2A和ZnT8A，可进一步提高 T1DM和LADA诊断率，IAA仅限于未用过胰岛素或胰岛素治疗2周内患者。

03

明确是否为特发性T1DM

• 共识建议：对于起病＜20岁+胰岛自身抗体阴性者，或起病在20~30岁+胰岛自身抗体阴性+起病时非肥胖者，应开展基因检测，以排查单基因糖尿病。如基因检测阴性，且随访中C肽处于较低水平或C肽快速下降，则考虑诊断为特发性T1DM。

• 为什么首先排查1型糖尿病？T1DM 患病率较高 （vs 单基因糖尿病 ），疾病严重、预后差；检测方法更可及 （C肽、胰岛抗体）。对于胰岛自身抗体均阴性、临床仍疑诊T1DM者，可考虑特发性T1DM的诊断。T1DM与部分单基因糖尿病的临床特征相似，需注意鉴别。

04

明确是否为单基因糖尿病

基因糖尿病种类繁多，迄今已知70余个基因与单基因糖尿病发生有关。在临床实践中，应结合各个单基因糖尿病的临床征象和发病机制，针对性开展相关基因检测，以排查单基因糖尿病。

• 本共识建议对具有以下特征之一者进行基因筛查：（1）6月龄前发病；（2）起病＜20岁+胰岛自身抗体阴性；（3）起病在20~30岁+胰岛自身抗体阴性+非肥胖；（4）持续轻度升高的空腹血糖和HbA_1c；（5）新生儿期有高胰岛素性低血糖症；（6）母系遗传，伴听力受损、视神经萎缩或骨骼肌表现等；（7）与肥胖程度不符合的显著黑棘皮表现，有严重胰岛素抵抗；（8）合并先天性心脏病、胃肠道缺陷、脑畸形、视力听力异常、智力发育迟缓、生长发育障碍、严重腹泻、肾发育异常或其他自身免疫病等可疑与基因突变相关者。

• 重视“特发性T1DM”基因筛查：T1DM与部分单基因糖尿病的临床特征相似，需注意鉴别。目前的研究表明，美国<20岁抗体阴性青少年糖尿病患者 MODY为 8%，挪威<15岁抗体阴性青少年糖尿病患者 MODY 有6.5%，我国一组特发性T1DM患者MODY占 19.5%，起病年龄<30岁且胰岛自身免疫阴性患者中，约20%为单基因糖尿病。

结语

本共识结合国内外证据和现代医学发展趋势，提出了基于病因学与精准医学的糖尿病分型新建议及可操作性规范化糖尿病分型诊断流程。糖尿病的精准病因分型诊断是仍未被满足的临床需求，随着科学技术进步及临床医学水平持续提高，从病因认识角度前瞻，糖尿病的分型可预期将超越现有的分型模式，提供给临床医师更精细的分型策略、更便捷的分型诊断工具。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）