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A diagnostician's field guide to crystalline nephropathies Nicholas Cossey L, Dvanajscak Z, Larsen CP. A diagnostician's field guide to crystalline nephropathies. Semin Diagn Pathol. 2020 May;37(3):135-142. doi: 10.1053/j.semdp.2020.02.002. Epub 2020 Feb 21. PMID: 32178905.  诊断结晶性肾病现场指南肾脏在血液过滤和尿液产生中的作用是通过肾小球基底膜的大小和电荷过滤以及通过嵌入离子梯度的复杂肾小管系统吸收和排泄分子的组合来实现的。这种微妙的系统为肾脏提供了肾单位内底物饱和和晶体成核的独特倾向。虽然晶体性肾病对于外行人来说可能看起来很奇特，但它们由易于识别的形态组成，并且通常缺乏复杂的分类模式。此外，与许多内在肾脏疾病不同，结晶性肾病通常与全身性疾病有关，经过进一步检查，这些疾病可能阐明至关重要的信息。本综述的重点是诊断医生可以利用的实用、诊断相关和高收益信息。我们希望为评论肾组织的读者提供一个实用的工具包，当他们在肾脏活检，植入前活检或肾切除术标本中面对晶体形成时，他们感到有能力使用。 简短摘要 肾脏在血液过滤和尿液产生中的作用为肾单位内的底物饱和和晶体成核提供了独特的倾向。虽然晶体性肾病对于外行人来说可能看起来很陌生，但它们由易于识别的形态组成，并且通常缺乏复杂的分类。此外，结晶性肾病通常与全身性疾病相关，进一步检查后，这些疾病可能阐明至关重要的信息。 介绍晶体是由离子、原子或分子在周期性有序的三维结构中对称的、固定距离的聚集体组成的任何固体。1晶体在三步过程中形成，该过程由超饱和和晶体成核引发，其中几个分子或离子以正确的方向相互接近，以允许亚微观聚集体。从这里开始，生长阶段发生在分子或离子有序添加的地方。最后，该过程以终止而结束，生长停止，并且没有添加额外的分子或离子。2 在未受伤的肾脏中，尿液流经肾单位，从乳头进入肾盂，并有望冲洗微观晶核，防止肾单位中的晶体生长。虽然肾脏中的晶体成核和生长尚不完全清楚，但在具有晶体形成电位的离子或分子的尿液超饱和的情况下，机械力和/或氧化应激引起的肾小管上皮细胞损伤可能是第一步。细胞损伤导致多个细胞表面分子的上调，从而为晶体成核和粘附在受损细胞膜上创造了成熟的局部环境。然后，这个粘附的晶体核形成晶体可以生长的nidus。3该过程可以沿着肾单位的任何地方发生，并且在肾结石的情况下可以产生能够进行尿路梗阻的宏观晶体。炎症募集通常与晶体沉积有关，并由多种途径介导，尤其是NLRP3炎性小体，该炎症小体通常在许多结晶性肾病中被激活。4,5 钙基结晶性肾病到目前为止，最常遇到的两种结晶性肾病是磷酸钙和草酸钙诱导的，按此顺序排列。这些结晶性肾病通常发生在高钙血症/高钙尿症、高磷血症/高磷尿症或由于多种潜在状态导致的高氧血症/高草酸尿症的情况下。值得注意的是，术语肾钙质沉着症在技术上适用于这两种结晶性肾病。然而，在实践中，该术语仅用于磷酸钙沉积，而草酸钙沉积被称为草酸盐肾病或肾草病。 磷酸钙最常遇到的结晶性肾病继发于管内磷酸钙沉积。在H&E染色上，这种晶体呈深紫色至蓝色，通常具有不规则的轮廓，范围可以从非常小并嵌入肾小管上皮内到大的阻塞性管内晶体，再到具有周围炎症的间质聚集体（见图1）。这些晶体在偏振光下不是双折射的，在JMS上没有亲和力，并且可以用von Kossa特殊染色剂染色（见图1）。磷酸钙晶体的颜色和形态在高碘酸希夫（PAS）和琼斯乌洛托品银（JMS）上是一致的，但在三色染料上可以变成多色的（见图1）。
磷酸钙晶体可发生于高钙血症/高钙尿症或高磷血症/高磷尿症的情况下，并且可能具有微妙的不同形态。据报道，高磷血症/高磷化衍生晶体显示球状和壳样钙化，而高钙血症/高钙尿症衍生晶体显示团块状和细颗粒状钙化（见图1）。6 稀疏、管内或间质磷酸钙晶体是急性肾小管损伤、慢性肾脏疾病和许多其他临床状态情况下的非特异性和偶然发现。然而，当遇到大量或弥漫性晶体沉积时，它可能具有临床意义。当存在多灶性和弥漫性晶体沉积并伴有急性肾小管损伤和/或慢性肾小管间质性瘢痕形成时，应诊断肾钙质沉着症（见图 1）。 与磷酸钙晶体相关的临床疾病状态最常由高钙血症引起，包括甲状旁腺功能亢进、恶性肿瘤、乳碱综合征、维生素 D 中毒和肉芽肿性疾病，如结节病。7，8，9高磷血症状态不太常见，但可见于肿瘤溶解综合征和横纹肌溶解。磷酸盐的外源性来源也可能导致晶体沉积，正如 在2008年之前口服磷酸钠肠道净化溶液所看到的那样，当时这些制剂被自愿从市场上移除。从那时起，术语急性磷酸盐肾病已被用于肾钙质沉着症的这种特殊病因。10， 11， 12， 13， 14 如果您发现在没有可识别临床原因的儿科或年轻成人患者中显着的磷酸钙晶体沉积，应考虑遗传性疾病。15,16 草酸钙在H&E染色上，草酸钙晶体呈半透明至轻度嗜碱性，并沉积在肾小管上皮细胞，肾小管腔内，较少见间质（见图2）。它们包括各种形状，被描述为“扇形”，“层状”，“旭日”和不规则。17,18它们在偏振光下具有强烈的双折射性，最常见于皮质的近端和远端小管（见图2）。在PAS，JMS和三色染色剂上，可以看到类似的半透明性，以及缺乏亲和力。草酸钙晶体在数量和分布上表现出较大的变异性，这在确定临床意义方面可能产生两难境地。然而，存在大而梗阻性晶体、弥漫性沉积模式和明显的急性肾小管损伤应引起关注。
图 2.草酸钙晶体形态。 A）半透明至轻微嗜碱性管内草酸钙晶体引发急性肾小管损伤（H&E，200×）。B）在偏振光下观察的强双折射草酸钙晶体（H&E，100×）。草酸盐肾病可出现在多种临床环境中。富含草酸的饮食是一个常见原因，并且在许多情况下都有报道，从榨汁到限制饮食，再到过度消费相对常见的食物，如冰茶，绿叶蔬菜和坚果。19，20，21，22，23，24肠道病因也有很好的报道，包括胃旁路手术，慢性胰腺炎，小肠切除和吸收不良。17,25、26、27 草酸盐和草酸盐前体的外源源，如乙二醇中毒和高剂量维生素C，也可见，奥利司他等药物也与此有关。18,票价：28、29、30 元,31最后，一组统称为原发性高草酸尿症的先天性代谢紊乱也可以诱发草酸盐肾病，但不常见。32 草酸盐肾病的治疗旨在发现和消除高草酸尿症的潜在病因和支持性治疗。草酸盐肾病没有靶向治疗，预后差异很大，一些患者进展为终末期肾病。 蛋白酶异常相关的结晶性肾病蛋白血症相关的结晶性肾病可见于多发性骨髓瘤、淋巴组织增生性疾病和具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病 （MGRS）。33这些病变的诊断和分类有时复杂而困难。然而，准确的分类至关重要，因为这些诊断通常启动化疗干预和侵入性病情检查。34 轻链铸造性肾病轻链管型肾病 （LCCN） 是一种多发性骨髓瘤，可定义诊断，表现为急性肾损伤、蛋白尿和副蛋白血症。35 与LCCN相关的经典形态不是结晶性的，由PAS阴性的，管内管板组成，这些管内管型显示细胞反应的骨折外观。LCCN的晶体变体由管内几何晶体形成组成，这些晶体在H&E染色上具有嗜酸性粒细胞，在PAS上可变，在银染色上缺乏亲和力，并且在三色染色上通常是红色的（见图3）。这些晶体在偏振光下不会双折射，并引起明显的肾小管损伤。免疫荧光研究对于诊断LCCN至关重要，并显示kappa或λ轻链的分离染色（见图3）。重链沉积不应在铸件或晶体中大量存在。在电子显微镜上，晶体是电子致密的，并显示几何形状和锋利的边缘，而子结构通常不存在。LCCN 患者的肾预后是可变的，肾功能的恢复并不普遍，即使在肾小球和肾小管间质慢性的情况下也是如此。
结晶型轻链近端肾小管病轻链近端肾小管病 （LCPT） 常隐匿表现为轻度蛋白尿和缓慢进展性 CKD。从形态学上讲，这种疾病最初被描述为结晶型，但是，已经描述了非结晶性LCPT。36晶体型LCPT在临床上经常产生范可尼综合征，在这种情况下，有时可能被称为轻链相关的范可尼综合征。1 晶体型 LCPT 可通过光学显微镜检查进行细微诊断，其中仅可能存在轻度急性肾小管损伤和非特异性肾小管萎缩和纤维化。通过H&E，近端肾小管上皮通常被扩大并填充具有不同几何形状和针状形态的小的嗜酸性粒细胞内晶体（见图3）。37 重要的是要注意，这些晶体可能非常小，并且在放大倍率低于400x时不容易可视化。在PAS染色上，结晶型LCPT通常显示扩增的肾小管上皮细胞，由于存在上皮内晶体沉积，PAS细胞质苍白（见图3）。在三色染色剂上，晶体呈红色，而JMS显示出与H&E相似的染色。 在肾切除术标本中，不常进行 PAS、JMS 和三色染色，建议所有有潜在副蛋白的患者进行近端肾小管上皮的高倍检查。如果对H&E产生担忧，可以使用单色染色剂，例如甲苯胺蓝。在这些染色剂上，晶体显示出强烈的深蓝色染色，具有出色的高倍晶体细节，允许可视化其几何形状和上皮细胞质内的锋利边缘（见图3）。 需要免疫荧光研究来诊断晶体型LCPT，并且胞浆内晶体通常仅限于kappa，但罕见的病例可以显示λ轻链限制（见图3）。然而，一部分结晶型LCPT病例在冷冻组织的常规处理中显示没有免疫荧光染色。轻链的这种“掩蔽”被认为是由于当轻链以高度结晶状态存在时，抗体缺乏可用的结合位点。37然而，在使用蛋白酶（如原酶）进行抗原检索后，可以通过对福尔马林固定石蜡包埋切片进行免疫荧光来克服这一缺陷。38,39 电子显微镜在晶体型LCPT的情况下也有帮助。它可确认近端肾小管上皮内胞浆内晶体形成，并在标准免疫荧光无法染色特殊性细微病例时充当故障保险。通过电子显微镜，可以看到缺乏子结构的几何至针状晶体（见图3）。这种疾病的肾预后各不相同，但通常是诊断时存在的潜在肾小管萎缩和纤维化水平的函数。 晶体储存组织细胞增多症晶体储存型组织细胞增多症是一种极其罕见的副蛋白相关疾病，通常是全身性疾病，很少累及肾脏。40 通过光学显微镜评估，慢性肾小管间质性肾炎表现为大量间质组织细胞。在组织细胞内，沉积的晶体显示出与上述结晶型LCPT中描述的形态相似的形态。晶体通过免疫荧光显示轻链限制，通过电子显微镜显示几何至针形形态。41 结晶球蛋白和冷球蛋白诱发的肾病结晶球蛋白血症是多发性骨髓瘤的一种极其罕见的并发症，其中单克隆蛋白在全身脉管系统中形成微晶。42,43 这个过程会导致血管损伤，血栓形成和闭塞，并且可能是致命的。冷冻球蛋白血症是指与结晶球蛋白血症非常相似的过程，除了在冷冻球蛋白血症中，循环单克隆蛋白也表现出冷球蛋白特征。42 在肾实质内，结晶球蛋白主要位于肾小球和脉管系统内。然而，它们被包括在这里，因为也有罕见的管内晶体的报道。在H&E染色上，结晶球蛋白出现嗜酸性粒细胞，断裂，并显示几何形状至圆形。这些晶体通常与浸润性白细胞和单核细胞有关，导致晶体沉积导致肾小球增殖性肾小球肾炎。43,44通过PAS染色，晶体通常显示弱PAS阳性染色，并在三色上显示为红色。根据JMS，它们通常是浅粉红色的。据报道，在免疫荧光上，这些晶体显示IgG kappa限制或IgGλ限制染色，并且通过电子显微镜晶体显示电子密度和平行线性阵列的亚结构。43 代谢紊乱引起的结晶性肾病尿酸盐肾病尿酸盐晶体在肾脏标本中很常见。这些被视为放射状取向晶体簇，通常被从淋巴细胞到肉芽肿的炎症所包围（见图4）。与钙晶体相比，尿酸盐晶体通常很大，最常见于延髓。45 通过H&E，PAS，JMS和三铬合金没有识别出实际的晶体，但存在代表在组织加工过程中溶解的尿酸盐晶体的晶体的晶体。这些空间是半透明的，在偏振光下不是双折射的，并且在银污上没有表现出亲和力。尿酸盐晶体沉积可引起急性尿酸肾病，伴有广泛的晶体沉积和肾小管损伤，一种慢性尿酸盐肾病，其中仅在延髓中识别局灶性晶体，或尿酸肾结石。其中，诊断医生最有可能在慢性尿酸盐肾病的情况下遇到尿酸盐晶体，这些晶体是由高尿酸血症和痛风引起的，它们是慢性肾脏疾病的潜在因素。诊断医生通常不会遇到急性尿酸肾病，主要发生在肿瘤溶解综合征的情况下。46
如果您想可视化实际的尿酸盐晶体，可以在肾切除术标本中的酒精固定组织或肾活检中的冷冻免疫荧光组织上进行。当尿酸盐晶体被H&E保留并染色时，它们看起来是轻度嗜碱性到半透明的，并且在偏振光下是双折射的（见图4）。 2，8-二羟基腺素尿和结晶性肾病2，8-二羟基腺素尿症（DHA）是一种罕见的疾病，由常染色体隐性遗传性疾病引起腺嘌呤磷酸核糖基转移酶完全缺乏。最常见的是，这种疾病导致肾结石。47然而，已经报道了DHA结晶性肾病的病例。它的识别至关重要，因为它经常导致终末期肾病，并且经常在移植中复发。48 DHA晶体与草酸钙晶体具有许多形态学上的相似之处，很容易被误诊。DHA晶体通常在肾小管内的肾皮质中遇到。它们显示出棕绿色，在H&E和PAS上通常很微弱，并且在偏振光下检查时具有强烈的双折射性。识别这些晶体的有用线索存在于JMS染色剂上，其中DHA晶体染色黑色（银阳性），而草酸钙是半透明的（见图4）。在三色上，它们通常是浅蓝色的。它们被描述为具有形成扇形或不规则形状的横纹晶体的环形形成，但是它们也可以被识别为管状上皮细胞质中的小的几何形状的单个晶体。48DHA晶体确实有一种药物诱导的模拟，氨苯蝶啶相关晶体，下面讨论。 肾病性胱氨酸病奈格变性胱氨酸病是由CTNS基因突变引起的罕见疾病。这些突变导致半胱氨酸通过溶酶体膜的转运缺陷，导致积累和结晶。它最常被诊断为婴儿肾病性胱氨酸病，这种形式显示最严重的临床表型。49 临床上，这些患者在出生后第一年表现出范可尼综合征。由于潜在缺损是亚细胞，晶体积聚主要发生在足细胞、系膜细胞和间质巨噬细胞内，尽管也可能发生管内晶体。这些晶体显示几何形状或针状，并在加工过程中溶解。 虽然不太可能通过光学显微镜评估来识别这些晶体，但有形态学线索。可以看到多核足细胞的存在以及大量的无耻小球。50,51如果存在未固定或冷冻的组织，建议在偏振光下进行检查，因为这些晶体在保留在组织中时具有强烈的双折射性。 药物诱发的结晶性肾病药物诱发的结晶性肾病和肾结石已在数十种药物中描述，但在肾脏标本中很少见。2虽然不值得对这个话题进行全面的讨论，但我们将讨论最高收益的致病因子。 蛋白酶抑制剂相关的结晶性肾病蛋白酶抑制剂是一类抗病毒药物，通过选择性地与病毒蛋白酶结合来防止病毒复制。虽然这些药物最常用于高活性抗逆转录病毒治疗（HAART），但它们也用于治疗丙型肝炎。该类特别感兴趣的是茚地那韦和阿扎那韦，它们都有充分的记录，可在一个重要的患者亚群中引起结晶性肾病或肾结石。52，53，54，55肾活检不常见，因为这些药物的肾毒性描述得很好，可以根据临床发现进行治疗。然而，当存在时，这些晶体往往是针状的，在H&E，PAS，JMS和三色上半透明，并且在远端小管内的阻塞性簇中发现，周围有炎症和巨细胞反应（见图5）。
氨苯蝶啶相关性结晶性肾病 据报道，氨苯蝶啶是一种保钾利尿剂，可诱发结晶尿和肾结石。然而，它很少能产生结晶性肾病。氨苯蝶啶晶体在H&E和PAS上显示黄色至棕色，并在JMS上显示黑色（银正）染色（见图5）。56它们在偏振光下显示出强烈的双折射，其中一些晶体也可能产生马耳他十字。由于这些晶体可以模仿DHA，因此在诊断DHA结晶性肾病之前，重要的是要检查患者的药物清单，以排除氨苯蝶啶暴露。 甲氨蝶呤相关的结晶性肾病大约 2% 接受大剂量甲氨蝶呤治疗的潜在血液系统恶性肿瘤的患者由于肾内晶体形成而发生急性肾损伤。57 在H&E上，晶体形成环形结构，由许多小针状晶体破坏，颜色为金色至黄色。在PAS上，环形结构显示为PAS阴性，PAS阳性边缘较弱，而在JMS上，它们显示银阳性黑色染色，在三色上它们是半透明的。晶体在偏振光下也显示出强烈的双折射，并且不会沾染von Kossa或茜素红斑（见图5）。58 阿昔洛韦相关性结晶性肾病阿昔洛韦是一种抗病毒药物，通过干扰病毒DNA复制起作用，通常用于治疗单纯疱疹或水痘带状疱疹病毒。据报道，它与肾脏中晶体形成的关联在高剂量快速静脉输注的情况下报道。阿昔洛韦晶体在偏振光下呈双折射，针状，可见于肾小管和尿液中。58大多数患者预计肾功能会恢复，一份报告显示，在停用阿昔洛韦后，平均 6.5 天内肾功能恢复到基线水平。58有趣的是，在伐昔洛韦过量的情况下，至少有一例结晶尿和急性肾损伤的报告存在。然而，在接受标准剂量的患者中尚未进行类似的观察。59 磺胺嘧啶相关性肾毒性磺胺嘧啶是一种磺胺类药物和抗生素，于20世纪中叶引入，曾被广泛使用。然而，它与肾毒性和结晶性物质的关联导致当更多的可溶性磺胺类药物可用时，使用量下降。在1980年代末和1990年代初，这种药物卷土重来，因为它是艾滋病相关弓形虫病的首选治疗方法。然而，它的肾毒性和晶体形成的倾向也被重新发现，并在当时的许多报告中都有详细说明。60 肾损伤主要由泌尿道或肾小管内晶体形成引起的梗阻引起。然而，大多数报告缺乏肾脏形态学信息，并且不存在晶体的详细形态学描述。至少有一份报告确实讨论了磺胺嘧啶肾毒性患者的肾活检结果，然而，仅发现纤维化和轻度单核炎症，未报告晶体沉积。61尿液显微镜对晶体的描述和图像确实存在，尽管晶体在一端绑在一起或“小麦滑轮”外观类似于小麦束。60 结论结晶性肾病是肾脏疾病的重要病因。由于许多疾病发生在全身性疾病的背景下，准确的诊断不仅可以提供可操作的数据来减轻或减轻患者的肾脏疾病负担，还可以引发进一步的检查，从而确定统一的诊断。对于检查肾切除术标本的诊断医生来说，对这些疾病的了解代表了偶然诊断它们的独特机会，在它们可能被修改为治疗的阶段。 |
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