 ▼▼向下滑动查看所有内容▼▼  之所以出现这种情况，一方面可能因家族存在对病毒的易感基因，也可能与所感染的病毒亚型毒力强、诱导恶性病变的程度高有关。 再则，感染HBV后其环状闭合的HBV DNA（即HBVcccDNA）可以长期存在，甚至潜伏下来处于不活动的“冬眠”状态。目前的所有抗病毒药物包括长效干扰素，仅仅能够将病毒耗竭而不能进入细胞核内将其杀灭。 临床研究发现，患者即使乙肝痊愈，e抗原阴转，甚至表面抗原阴转、表面抗体产生，此种cccDNA依然存在，并且作为病毒的复制模板，随着身体抵抗力的下降而“死灰复燃”卷土重来。  以前曾有研究，肝活检标本中的HBV cccDNA，在外周血的HBV DNA早就阴转，而肝细胞核中还是持续阳性。这也是为什么出现了肝癌的患者需要终生服用抗病毒药物的原因。 另外，这种cccDNA一如打不死的小强，也是导致肝细胞癌变的重要因素。有人对治愈后的慢性病毒性肝炎，观察10~20年，发现期间出现肝脏恶性肿瘤的概率，比同年龄的健康人高8~17.5倍。随着年龄的增长和时间的延长，患过肝炎者的癌变自发概率还有可能进一步升高。 目前认为，HBV具有直接、长期的致癌作用，一旦感染此机制即被启动且长期存在，即使感染痊愈之后。HBV基因可直接整合入人体正常肝细胞基因组中，导致基因缺失、顺式或者反式激活、易位、融合，使转录物的产生和普遍的基因组不稳定，加之病毒及其转录物的多重性效应，由此汇聚生理、代谢和外源性环境等诸多因素，共同引起细胞DNA产生难以修复的损伤，长期在细胞中积累并导致突变，从而改变主要蛋白质如肿瘤抑制蛋白、癌蛋白的功能，或是使染色体重新排列（基因融合），导致关键细胞分子的调节障碍，逐渐促进不受控制的细胞恶意增殖且避免其死亡。肝细胞在与HBV长期相互作用、相互斗争的过程中，产生对HBV免疫介导的细胞溶解、炎症反应，最终可导致肝纤维化和肝硬化，也能间接引起肝细胞的癌变。 国外一项研究发现，HBV能直接整合入人体基因组，在肝癌组织基因区可见58.8%的HBV整合，而非癌区的肝组织仅41.7%有整合，且HBV DNA在肝内主要整合于癌相关基因，这种整合于感染HBV后的免疫耐受期肝功能尚未出现异常改变时即已启动。 另有研究人员用鸭乙肝病毒感染雏鸭，发现于感染后第6天即可测到每100~1000个肝细胞中，至少有1个病毒的DNA和肝细胞染色体发生整合。这种整合在病毒携带期、HBeAg阴性或者阳性的免疫活动期均十分常见。每个感染个体5×1011个细胞中约有5×105个与病毒DNA发生不同程度的整合，早期治疗可大大减少这种整合的发生风险，减少肝癌的出现。 自1990年~2015年，世界肝癌的发生率增加了75%，预计美国2016年~2030年由非酒精性肝病导致的肝癌发生率会增加122%。除亚洲以HBV、HCV等病毒感染为主要诱因外，欧美的高发情况显然不能依此解释。因此，非病毒因素近年被逐渐重视。 美国曾统计4235例退伍军人无病毒性肝炎者，发现在酒精性肝硬化者中肝癌年发生率2.9%，非酒精性脂肪性肝炎为1%~2%，虽然非酒精性脂肪肝的癌变机率最低（0.8%），但依然明显高于无脂肪肝的健康群体。尤其是，前者庞大的基数（发病群体）仍然使得其成为肝癌的危险因素之一。临床发现，超过1/4的非酒精性肝炎相关性肝癌可在未出现肝硬化的情况下发生。 国外一项通过292366例无肝硬化的非酒精性脂肪肝队列的研究显示，肝癌的年发生率仅为0.008/100人，但经历1、3、5年后累计肝癌发生率分别为0.2%、0.8%、1.0%。 另外，糖尿病、肥胖等等因素正在成为近年新兴的肝癌诱因，在美国37%的肝癌有肥胖和糖尿病史，肥胖占欧洲肝癌的16%。吸烟者发生肝癌的风险为1.5%。黄曲霉毒素为非洲、亚洲肝癌发病的共同相关因素，已经研究证实黄曲霉毒素可导致肝细胞基因组的TP53密码子的249位点发生突变而致癌。而糖尿病人饮用咖啡，服用阿司匹林、二甲双胍可持续降低肝癌的发生风险。
此外，年龄因素亦备受关注。因为致癌因子的作用具有一个漫长的积淀过程，此时段可能长达十几年或数十年。所以发生肝癌者临床以中、老年居多，尤其到50岁以上者就步入到癌症的高发年龄群体。 前述国外学者报道的数据和国内的大量临床研究已经得到肯定意见和共识。其它例如食物，进食发霉的玉米、花生、大米、大豆等含有黄曲霉毒素，饮用水被有机苯类、蓝绿藻、寄生虫污染，生吃鱼片引起的华支睾吸虫感染（肝吸虫病）等等，都是导致肝脏恶性肿瘤发生的重要原因。 作者简介 PROFILE |
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