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房颤最大的隐患在于心房中形成的栓子脱落堵塞重要脏器的血管，造成心、脑等器官的梗死，抗凝药物在房颤患者的药物治疗方面有着举足轻重的作用，但由于出血与血栓栓塞间存在的微妙平衡，使得抗凝药物的应用有如“钢丝上的舞蹈”，出血成为抗凝治疗过程中最严重也最常见的不良反应。那对于口服抗凝药物的患者发生出血事件我们该如何处理？抗凝治疗能否继续？成为了众多医生思考的问题。8月26日，在2022年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，Steen Dalby Kristensen和Renato D. Lopes两位教授就口服抗凝药物后出血的问题进行了讲解，让我们一起来听听他们的看法和建议。出血是十分危险的并发症，可发生在多个部位，严重的出血包括失血致血流动力学紊乱、患者需要输血或使住院时间延长，脑出血、致死性出血更是危及生命。另外还有鼻出血、牙龈出血等较轻微的出血。预防的作用总是远大于治疗，相较于出血后调整治疗方案，显然降低口服抗凝药物患者的出血风险更能从根本上解决问题。Steen Dalby Kristensen教授指出，我们或许可以从以下几个方面降低出血风险。目前已有多种评分系统评估患者出血风险，但以往指南未包含出血风险评分系统，因为已发表的评分系统架构复杂且不方便用户应用。《2020ESC房颤诊断和治疗指南》对房颤患者预防血栓栓塞事件的建议推荐使用HAS-BLED评分，该评分使得我们可以用快速简单的方法评估出血风险。其内容包括：如果HAS-BLED评分≥3，则提示需警惕出血风险，这也有利于早期和更密切的临床复查和随访[1]。抗凝治疗是在血栓栓塞的危险因素和出血的危险因素中寻找平衡，如何合理应用抗凝药物以降低患者出血风险是我们一直在探索的方向。华法林是50多年来主要的抗凝药物，经多项研究发现，相较于华法林，新型口服抗凝药（NOAC）可以减少患者出血事件的发生。《2021年欧洲心律协会房颤患者口服非维生素K拮抗剂实用指南》中对该类抗凝药物的推荐剂量如下[2]：图3 心房颤动患者的卒中预防（SPAF）的推荐药物剂量但新型口服抗凝药并不能完全避免出血事件，我们仍需注意药物间相互作用、患者是否合并晚期肝病/肾脏功能不全来减少新型口服抗凝药引起的出血。除了需注意患者有无同时使用其他药物、是否存在肝肾功能不全外，还有一些因素也是在使用抗凝药物时需注意的，包括高龄、虚弱和跌倒、体重、神经精神异常、依从性差、癌症、血小板减少症、贫血（需注意有无合并出血）、种族等。在进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）时，要尽量防止出血，具体措施包括：评估出血风险、选择正确的药物、确定正确的剂量、考虑同时使用PPI药物、缩短手术治疗时间、改进流程（径向的方法以及封闭的装置）等。当然，静脉血栓栓塞和房颤患者除了口服抗凝药物外也有其他选择，如腔静脉滤器、左心耳封堵术。左心耳封堵术可作为房颤患者预防脑卒中的一种方法，或作为存在长期抗凝治疗禁忌证患者的一种治疗手段，对于接受心脏手术的AF患者，可考虑通过手术封堵或摘除左心耳来预防卒中。抗凝治疗存在以下禁忌证：活动性出血、患者拒绝、存在高出血风险、频繁摔倒或体弱、同时需要双重抗血小板治疗、依从性差、合并其他疾病等。研究结果显示，医生不使用维生素k拮抗剂（VKA）抗凝药物的原因排在首位的是出血风险和跌倒风险的升高。而就抗凝药物而言，使用NOAC的患者大出血后死亡率在各项研究中均低于华法林。图5 NOAC的大出血和致死性出血发生率均低于华法林为减少出血事件的发生，我们可以选择使用新型口服抗凝药代替华法林、控制血压水平、避免过量饮酒、避免联合抗血小板治疗等举措。如果不是大出血：继续口服抗凝药物治疗，同时监测抗凝指征、肝肾功能等指标，特别需注意联合用药（抗血小板药、非甾体类抗炎药）；出现大出血时：不论是否威胁生命或影响器官功能，都要停止口服抗凝药物，然后采取输血等对症治疗，根据患者病情适当给予维生素K、逆转药物或止血药物等。什么时候可以考虑逆转抗凝治疗呢？威胁生命的出血需要积极地使凝血参数正常化，故在出现严重或危及生命的出血、重要器官出血、活动性出血、预计长时间延迟止血的出血、紧急手术等情况时，应考虑开始逆转抗凝治疗。直接口服抗凝药物（DOAC）的安全性优于华法林，但仍存在以下挑战：尚未建立治疗范围、抗凝效果无临床显著性阈值、凝血试验准确度欠佳、缺乏准确的试验数据等[3]。目前DOAC逆转剂包括伊达西珠单抗（人源化Fab片段）和Andexanet alfa（人rFVa变体），这两种药物分别为达比加群酯和FXa抑制剂的拮抗剂，以非竞争/竞争性结合的方式逆转口服抗凝药物的抗凝作用，具体用量为：伊达西珠单抗5g iv，Andexanet alfa的用量则取决于FXa的末次服药时间。止血并进行逆转抗凝治疗后，抗凝药物该如何重新使用呢？是否应重启抗凝治疗？如果重启，那么又应在何时重启？如何重启？- 对于非瓣膜性房颤和自发性脑出血患者，考虑恢复抗凝以预防血栓栓塞事件和降低全因死亡率，可权衡利弊后重启抗凝；
- 对于决定重启抗凝的房颤和自发性脑出血患者，在脑出血7-8周后可据患者实际情况重启抗凝；
- 对于不适合抗凝治疗的患者，可以考虑关闭左心耳以降低血栓栓塞事件的风险。
Renato D. Lopes教授强调，没有一种方案能适合于每个人。我们要掌握的是判断标准和标准化的方法，而不是单纯考虑抗凝药物的类型[4]。直接口服抗凝药代表了我们治疗血栓患者或有血栓风险患者的一个进步，与华法林相比，在大型随机对照试验中，直接口服抗凝药物的致死性出血风险更低。但抗凝治疗依然存在出血的风险，我们能做的首先就是尽量减少出血的发生！如果出血事件已经出现，首先需要及早止血，如果出现致死性的大出血，要积极给予逆转抗凝的治疗。考虑到患者的原发病，重启抗凝十分重要，何时及如何重启抗凝是一个问题，要牢记使用标准化的方法而不是考虑抗凝剂的类型；在发生大出血时应及早进行介入治疗以争取更多时间。最重要的是，不要恐慌，支持性的对症治疗是最好的选择！[1]Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, Boriani G, Castella M, Dan GA, Dilaveris PE, Fauchier L, Filippatos G, Kalman JM, La Meir M, Lane DA, Lebeau JP, Lettino M, Lip GYH, Pinto FJ, Thomas GN, Valgimigli M, Van Gelder IC, Van Putte BP, Watkins CL; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):373-498. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):507. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):546-547. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Oct 21;42(40):4194. PMID: 32860505.[2]Steffel J, Collins R, Antz M, Cornu P, Desteghe L, Haeusler KG, Oldgren J, Reinecke H, Roldan-Schilling V, Rowell N, Sinnaeve P, Vanassche T, Potpara T, Camm AJ, Heidbüchel H; External reviewers. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace. 2021 Oct 9;23(10):1612-1676. doi: 10.1093/europace/euab065. Erratum in: Europace. 2021 Jun 28;: PMID: 33895845.[3]Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015 Oct;17(10):1467-507. doi: 10.1093/europace/euv309. Epub 2015 Aug 31. PMID: 26324838.[4]Xu Y, Siegal DM. Anticoagulant-associated gastrointestinal bleeding: Framework for decisions about whether, when and how to resume anticoagulants. J Thromb Haemost. 2021 Oct;19(10):2383-2393. doi: 10.1111/jth.15466. Epub 2021 Jul 29. PMID: 34273241.
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