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单忠艳 前言 Graves眼病（Graves′ ophthalmopathy或Graves′ orbitopathy，GO）又称甲状腺相关眼病（thyroid-associated ophthalmopathy）、甲状腺眼病（thyroid eye disease），是一种自身免疫疾病，其特征是眼眶炎症和眶后组织增生，导致眼球突出和视觉异常，严重时可危及视力。GO不仅严重影响生活质量，也因为容颜受到影响，可能导致心理问题，不能正常参与社会活动甚至工作。以往预防GO的手段非常有限，不能有效阻止GO的发生和发展；当出现威胁视力的严重突眼，在完成大剂量的糖皮质激素（GC）冲击治疗后，如果无效或存在GC治疗的禁忌证，眶减压术是唯一可行的治疗手段。令人欣喜的是，最近十年，不仅寻找到影响GO发生、发展的新的危险因素，有了预防GO的对策；更重要的是随着对GO发病机制的深入了解，研发了数种针对GO病理机制不同环节的单克隆抗体，而且在临床应用中观察到了明显的治疗效果，甚至看到了药物治愈GO的希望。由此可见，GO预防和治疗的广阔天地，内分泌科医生大有作为。 01 GO发现及规范诊疗之旅
临床常用GO，这主要和Graves病（Graves′ disease，GD）密切相关。1835年，爱尔兰医生Robert James Graves在他的演讲中报告了4例毒性弥漫性甲状腺肿的病例，均以弥漫性甲状腺肿和甲状腺功能亢进（甲亢）为主要特征，其中1例伴有突眼。借助Graves在医学界的名望，在以英语为母语的国家，将弥漫性甲状腺肿伴甲亢的患者称之为GD，GO因GD而得名。但是，在欧洲许多非英语国家，同一种疾病却使用Basedow病这一病名。1840年，C.von Basedow报告了4例患者，其中3例为女性，伴有眼球突出、心动过速和甲状腺肿，其中2例患者出现了胫前黏液性水肿，1例患者还伴有双手指端粗厚。他所报告的唯一1例男性患者，在患病一段时间后双目失明，首次提示了男性患者如果出现突眼可能预后更差［1］。如果再追溯历史的话，实际上首次描述GD和GO的医生是罗马San Spirito医院的解剖学家兼外科医生G.Flajani。1802年，他发表的病例报告中描述了2例患有心动过速和甲状腺肿大的病人，其中1例伴有眼球突出。G.Flajani无疑是第一位描述GO的医生［2］。 尽管距今220年前报告了首例GO，直到1995 年，Bartley GB和 Gorman CA［3］制订出GO的诊断标准，即Bartley标准，GO才有了国际公认的诊断标准。进入21世纪，伴随着免疫学和临床循证医学的飞速发展，人们对GO的发病机制、自然病程有了更全面、深入的认识，临床研究的证据为GO诊治指南的制定奠定了基础。1999 年，欧洲 GO协作组（European Group on Graves′ Orbitopathy，EUGOGO）成立，这是一个由来自9个欧洲国家的13个研究中心构成的跨国多学科的团队。2008年，EUGOGO发表了第一个GO管理专家共识［4］。2016 年，EUGOGO公布了首部GO诊治指南［5］。基于GO发病机制认识的深入和新的循证医学证据的累积，2021年 EUGOGO更新了2016版指南［6］。新指南不仅关注如何应用现代的诊治手段获得更好的临床结局，而且更注重患者的合理需求和疗效的体验，追求科学和人文的有机结合。我国学者最近10余年在GO的基础研究和临床多学科合作诊治方面不断耕耘，硕果累累。2022年，由眼科、内分泌科、外科、放射治疗科等多学科合作，制定了我国首部《甲状腺相关眼病诊治指南（2022）》（待发表），国内外指南对指导和规范GO的临床诊治会起到积极的作用。 02 影响GO发生、发展不可控制的危险因素  就内分泌科而言，GO是GD最常见的甲状腺之外的表现；就眼科而言，GO是最常见的眼眶疾病，是成人单侧和双侧眼球突出最常见的原因。如果应用眼眶成像评估，几乎所有的GD患者都能显示GO特点；但是在临床上，只有约1/3的GD患者存在GO症状［7］。所以，GO的患病率与GD密切相关，也与GO的诊断方法有关。英国一家三级转诊中心分别于1960年和1990年对前100例连续就诊的GD患者的临床记录进行回顾性分析，发现GO的患病率从57.1%降低到35%，并且伴有复视和视神经压迫的严重GO的比例也出现了平行下降（从30.4%降低到20.7%）［8- 9］。 GO发生、发展受到许多因素的影响，其中一些危险因素是不可控制的内源性因素，例如性别、年龄、种族和基因易感性等。GO常见于30~50岁人群，年龄越大，病情越严重。GO偏爱女性，男女比例1 ∶（2~4），但是男性更重，男女比随着GO严重程度的增加而逐渐升高。GO与种族的相关性结果不一，有研究发现亚洲人GO患病率为17.3%~74.2%，与高加索人相似；但另外的研究却发现白种人GO患病率比亚洲人高5.4倍，产生不同结果的原因可能和GO 诊断标准、研究方法和样本量不同有关［10］。 目前发现与GD相关的易感基因包括编码人类白细胞抗原（HLA）复合体基因、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）基因、蛋白酪氨酸磷酸激酶-22（PTPN22）基因、CD40基因以及促甲状腺激素受体（TSHR）基因等［11］。这些基因通过改变抗原递呈模式或改变T、B淋巴细胞活化等发挥致病作用。这些GD易感基因具有种族特异性，例如高加索人中GD最主要的易感性HLA等位基因DRB1*03:01在亚洲人中出现频率较低［12］ ，亚洲人主要为HLA-B*46［13］。但是GD相关易感基因没有一个对GO至关重要，或明确为GO单独的易感基因。一项对CTLA-4基因荟萃分析显示，欧洲人CTLA-4基因A49G多态性与GO易感性相关联，亚洲人与其无关［14］。 03 影响GO发生、发展可控制的危险因素 内分泌科医生在管理影响GO发生、发展可控制的外源性因素中应该能够做得更好。这些危险因素包括吸烟、甲状腺功能状态不稳定、甲亢治疗方法选择不当、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）高滴度（>4倍）、高胆固醇血症、微量元素缺乏、氧化应激等［5-6］。 吸烟对GO的影响长期以来受到广泛关注。吸烟影响GO发生和发展的各个环节，促进GO的发生，恶化已有的GO，减弱GO的治疗效果，促进放射性碘（131I）治疗后GO进展。上述风险与主动吸烟和被动吸烟均有关，并与每天吸烟的数量成正比。所以，国内外指南均强调GD伴或不伴GO均应戒烟［5-6］。 维持甲状腺功能正常和平稳是GO治疗的基础。甲亢本身会对GO 病程产生负面影响，甲状腺功能恢复正常往往与GO的稳定和改善有关。甲状腺功能减退（甲减）也会对GO的发生和进展产生负面影响。需要我们思考的是甲状腺功能影响了GO还是有其他因素参与其中。如果应用甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性诊断自身免疫甲状腺炎（AIT），AIT的患病率为14.19%，而表现为促甲状腺激素(TSH)升高的临床甲减和亚临床甲减患病率高达13.95%［15］，但是只有2%的AIT或少数甲减的患者发生GO［16］。GD发生的根本原因是体内产生了针对TSHR的抗体［TRAb或促甲状腺激素受体刺激性抗体（TSAb）］，刺激甲状腺滤泡细胞合成分泌过量的甲状腺激素，而TSH水平受到明显抑制，所以，相比评估甲状腺功能最敏感的指标TSH，TRAb/TSAb与GO的关系更为密切［17］。一项研究选择700例桥本甲状腺炎（HT）患者，6%HT合并GO，将患者分为单纯HT组和HT+GO组，两组甲状腺激素水平没有差异，TSH均在正常范围，但是HT+GO组TSAb滴度明显升高，多因素分析显示在调整了性别和年龄后，TSAb每升高10倍，GO发生风险升高55倍［OR: 55.9, 95% CI: 24.6~127］［18］。 当GO伴有甲亢时，除了治疗甲亢，维持甲状腺功能正常，还应该考虑选择的治疗方法是否会影响GO的发生和发展，目前认为这与是否影响TRAb/TSAb水平密切相关。 血清刺激性TRAb/TSAb水平反映了GD的严重程度，是疾病持续活动的标志。TRAb/TSAb在GD或GD+GO患者抗甲状腺药物（ATD）治疗中维持甲状腺功能稳定起关键作用。一项研究纳入100例GD患者，应用甲巯咪唑（MMI）治疗2年。治疗后有反应定义为第24周甲状腺功能正常；无反应为第24周持续性甲亢；复发为第36、48和96周仍为甲亢。结果显示治疗期间，有反应组血清TSAb水平显著下降，无反应组升高。72周随访期间所有无反应者和（或）复发者在第24周时TSAb均为阳性。GD+GO治疗反应差与TSAb和吸烟有关。血清中TRAb总体水平，尤其TSAb是严重GO可靠和高度敏感的生物标志物［19］。 手术治疗甲亢对GO没有影响。一项荟萃分析在694篇文章中筛选出5项随机对照试验，共886例参与者，其中172例行甲状腺全切除术，692例行双侧甲状腺次全切除术，随访时间6个月到6年。结果提示预防甲亢复发方面甲状腺全切除术优于次全切除术；永久性喉返神经麻痹发生上两组没有差异；两组均没有导致GO恶化。甲状腺全切除术后9个月，TSAb降低，3年阳性率降到18%［20］。 131I治疗与GO恶化之间的相关性报道最早见于1967年，之后大量研究显示与ATD相比，131I增加发生和加重GO风险（RR 4.1, 95% CI: 1.7~8.2, P=0.002）；131I治疗后6个月GO发生率最高［21-22］。一项研究纳入初诊GD患者179 例，分别选择ATD治疗、手术治疗和131I治疗，随访5年以上。131I治疗后的6个月内TRAb滴度升高，1年后恢复到治疗前水平，其后5年内TRAb维持在较高水平［23］。这是拟妊娠妇女不采取131I治疗的原因，也是GO患者慎重选择131I治疗的原因之一。 目前令人高兴的是，GC干预能有效预防131I导致的GO加重，131I治疗同时接受GC治疗的患者均未出现GO病情恶化［22］。一项荟萃分析提示为了预防131I加重GO，GC口服优于静脉用药。伴GO的患者口服GC治疗有预防作用，不伴GO的患者口服GC无效［24］。GC的作用与降低TRAb有关，131I治疗后45 d接受口服或静脉GC干预的患者，TRAb水平明显低于未用药预防者。在131I治疗后90 d内，口服或静脉GC组TRAb水平没有差异，但是，治疗后180 d，TRAb水平口服组明显低于静脉组［25］。因此，目前指南推荐，预防131I治疗后GO的发生和发展，选择口服GC而不是静脉应用［6］。 新近发现GO及其活动与胆固醇水平相关，165例甲亢病程在44个月内的GD患者，GO组总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平明显升高；TC和LDL-C升高组，GO患病率升高［26］。另一项研究发现用临床活动性评分（CAS）评估静脉GC治疗反应，GO患者基线LDL-C是对GC治疗反应的独立预测因素，如果LDL-C水平>190 mg/dL（4.93 mmol/L）会明显降低第12周临床治疗的反应性［27］。在新诊断的GD患者中，他汀类药物治疗可以防止GO的发展［28］。他汀类药物作为预防GO的手段值得进一步研究［29］。也有研究提示维生素D3水平和血清硒与GO相关。回顾性病例对照研究发现GO患者血清25(OH)D水平明显低于GD患者［30］。随机对照研究显示补硒治疗能够改善GO患者CAS评分和生活质量［31］。 04 靶向治疗药物为治愈GO带来希望 GO免疫学发病机制的进展令人瞩目。GO患者眼眶后有特异性的B细胞、T细胞和骨髓来源的CD34+纤维细胞浸润。一方面，眼眶后骨髓来源的纤维细胞能够分化成CD34+成纤维细胞，在局部免疫微环境的条件下，进一步分化成肌成纤维细胞或脂肪细胞；同时眶成纤维细胞合成透明质酸，共同导致眶后组织体积增加、眼球突出和视神经受压。另一方面眶后浸润的这些细胞产生白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-12、IL-16和IL-17、肿瘤坏死因子（TNF）-α、RANTES、CD40配体等细胞因子和趋化因子，参与眼眶后炎性反应并放大炎症级联反应［32］。正因为如此，目前临床应用的传统的抗炎药物如GC和霉酚酸酯在治疗GO方面取得了成功，成为指南推荐的中、重度活动性GO一线治疗药物［6, 33］。遗憾的是，这些非特异性的抗炎药物能有效改善局部炎症，降低CAS评分，却在改善眼球突出和斜视方面疗效不佳。 托珠单抗（Tocilizumab，TCZ）是针对IL-6受体的单克隆抗体，能够阻断炎性因子IL-6作用。目前的研究显示对GC不敏感的GO患者应用TCZ有明显的临床疗效，CAS显著减少，突眼回缩，视力改善。指南仅推荐TCZ作为GC无反应的中、重度伴活动性GO的二线治疗药物［6］，需要在病程短初治的GO患者中进行大规模的随机对照研究。 GO时，眼眶后成纤维细胞过表达TSHR、胰岛素样生长因子- 1受体（IGF-1R）和其他蛋白如CD40，这些受体被抗体激活（如TSAb）或阻断（如IGF-1R阻断性抗体），会影响下游信号通路的激活和靶基因的表达。这可以解释TSAb在GO中的致病作用以及IGF-1R阻断性单克隆抗体对GO的治疗作用。临床上应用针对IGF-1R的阻断性单克隆抗体（替妥木单抗，teprotumumab，IGF-1R-B-mAb）治疗GO，不仅降低了TRAb，减轻了GO活动性评分，而且减少了突眼度，纠正了斜视，通过内科药物干预达到了眼科手术的治疗效果［34-37］。 最新的研究结果显示TSH和IGF-1对眼眶后成纤维细胞的作用是叠加的，这种协同作用是由于TSHR和IGF-1R之间直接的交互作用。TSAb不仅刺激TSHR，也能产生IGF-1R的信号传递，此外，还能刺激多种受体如表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和类固醇受体共激活子（SRC）受体。GO可能是由于TSHR/IGF-1R下游信号通路的过度激活，增强了眶内成纤维细胞的增殖、细胞因子和趋化因子的释放以及糖胺聚糖的产生，导致脂肪堆积和肌细胞功能障碍［38］。相反，人IGF-1受体阻断性单克隆抗体既能够抑制主要的IGF-1R信号级联，也降低了TSHR信号，抑制了抗体诱导的自噬，并通过凋亡途径导致眶后成纤维细胞/脂肪细胞死亡，这很可能是抑制IGF-1R治疗GO，能够明显减轻突眼的主要机制［39］。 |
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