TRAb：阳性有何意义？临床中有哪些用途？如何干预？

促甲状腺素受体抗体（TRAb）是针对促甲状腺素受体（TSHR）的自身抗体，与 自身免疫性甲状腺病（AITD），尤其是 Graves 病（GD）的发病密切相关。TRAb 对其诊断、鉴别诊断、评估疗效、确定停药时机及监测高危人群等方面均具有重要临床意义。

TRAb 是什么？

TRAb 是由甲状腺 B 淋巴细胞针对 TSHR 而产生的一种自身抗体。其特异性存在于自身免疫性甲状腺疾病（AITD）患者体内，可与甲状腺细胞膜表面的 TSHR 结合，产生一系列生物学效应，在正常人的血清中几乎不存在或者仅微量表达。

TRAb 的产生是由于各种原因导致体内 TSHR 的结构发生了改变（如基因突变），致使其具有了一定的抗原性，引起甲状腺自身免疫性反应。

TRAb 的分类与检测

根据 TRAb 对 TSHR 的作用不同，可将其分为 TSHR 刺激性抗体（TSAb）/TSHR 刺激性免疫球蛋白（TSI）、TSHR 阻断性抗体（TSBAb）/TSHR 抑制性免疫球蛋白（TBI）和中性抗体。

1. TSAb（TSI）

TSAb 的生物效应类似 TSH，刺激作用强于 TSH，可与 TSH 竞争性结合在 TSHR 上，通过激活腺苷酸环化酶，产生还腺苷酸，引起甲状腺滤泡上皮细胞增殖，甲状腺增生，甲状腺激素合成和释放增加。

研究发现，TSAb 是一种异质性抗体，在 TSHR 分子上的识别位点有所不同，胞外 N 端的表位称同质性表位，N 端以外的表位称异质性表位。

作为 TRAb 的一个类型，TSAb 是 Graves 病的致病性抗体，与 GD 的发病密切相关。

2. TSBAb（TBI）

TSBAb 阻断 TSH 对甲状腺滤泡上皮细胞的刺激，使甲状腺激素分泌减少，在自身免疫性甲状腺炎（特别是桥本甲状腺炎）中引起甲状腺功能减退。

3. 中性抗体（也称切割抗体）

可与 TSHR 特异性结合，但由于中性抗体结合位点与 TSH 不同，故不影响 TSH 与 TSHR 的结合及产生相应的生物学效应。中性抗体通过多种应激信号途径诱导细胞凋亡。

TSAb、TSBAb 的转化

TSAb 和 TSBAb 可共存于患者血清中，且两种抗体在机体内可潜在转化，甲状腺功能状态由占优势的抗体决定。

TSAb 向 TSBAb 转化发生在抗甲状腺药物治疗的患者中，相反，TSBAb 向 TSAb 转化发生在使用左甲状腺素片治疗的患者中，两者之间的转化也可发生在孕期或新生儿短暂的甲状腺功能紊乱中。

TRAb 的检测：目前 TRAb 的检测方法主要有受体分析法和生物分析法两大类。

受体分析法操作简单，周期短，常见的有放射免疫法、酶联免疫法、化学发光法，目前化学发光法在临床应用广泛，本质上是对促甲状腺激素结合抑制免疫球蛋白（TBII）进行测定。

TBII 仅能反映有针对 TSH 受体自身抗体的存在，因其中既包括 TSAb，也包括 TSBAb，故此种方法的检测不能反映 TRAb 的功能。

生物分析法能区分 TSBAb 和 TSAb，但操作相对繁琐，检测过程耗时、成本高、技术要求高，目前主要用于科学研究。

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TRAb 的临床意义

近年来，TRAb 因其灵敏性高，且与摄碘率相比，成本低、省时、免于辐射暴露、不受高碘饮食或碘造影剂的因素干扰等，受到多部指南的青睐，成为临床医生在甲状腺疾病的诊断和治疗决策的主要参考依据。

1. TRAb 与 GD 诊断

根据 2016 年版 ATA《甲亢和其他病因导致的甲状腺毒症诊治指南》，推荐 TRAb 作为 GD 的一线筛查方法。

利用重组人 TSH 受体进行检测的第三代 TBII 检测方法，TRAb 诊断 GD 的特异性和敏感性分别为 99% 和 97%。

TRAb 尤其对无明显甲状腺肿大的轻微甲亢和甲功正常的 GO 的诊断及 GD 与其他原因引起的甲亢的鉴别具有临床指导价值。

我国广泛采用化学免疫发光法检测甲状腺免疫指标，有学者认为大于正常参考值上限 4 倍可诊断为 GD。

2. TRAb 在 GD 治疗中的变化

（1）ATD 治疗

治疗过程中 TRAb（TBI 和/或 TSAb）滴度的下降，说明对 ATD 反应较好。TRAb 滴度越高，所需治疗时间可能越长，用药剂量可能越大。

有专家认为，ATD 治疗 12 ~ 18 个月仍不能使 TRAb 转阴者，其应用 ATD 治疗将很难达到病情缓解，故建议，在 ATD 治疗 6 个月后 TRAb 水平仍高度升高的患者，是选择手术治疗或 ¹³¹I 治疗的指征。

存在 TSAb 异质性表位的 GD 患者较存在 TSAb 同质性表位者，ATD 治疗不仅疗效好，且治疗后可获得长时间的临床缓解。

基于此，有学者认为对未治 GD 患者应行 TSAb 表位检测，以此为依据确定治疗方案和治疗后长期疗效的预测，对存在 TSAb 同质性表位的 GD 患者可考虑给予手术或同位素治疗，以获得甲功的迅速缓解。

（2）碘 131 治疗

治疗后 6 个月内 TRAb 可能进一步升高，通常需 2 年才能逐渐降至正常，此外，诊断时 TRAb 滴度亦影响 131I 治疗后效果，其缓解率随着诊断时 TRAb 水平的升高而降低。

（3）手术治疗

甲状腺全切后 9 个月 TRAb 降低；术后 3 年 TRAb 阳性率下降至 18%；吸烟和 GO 将导致 TRAb 的消失时间延长 1.7 倍。

3. TRAb 对 GD 复发风险的预测

诊断时较高的 TRAb 水平是 GD 复发风险的独立预测因子。有研究显示，诊断时 TRAb 水平 > 12 IU/L 的 GD 患者 2 年复发率为 60%，4 年复发率为 84%；治疗 12 个月时 TRAb > 7.5 IU/L 者，复发风险提高至 > 90%。

停药时 TRAb 水平高者，甲亢复发的可能在 80 ~ 100%，且大多发生在前 2 年内。2016 年美国甲状腺学会指南建议，在停用 ATD 前需检测 TRAb 水平，宜将其控制在正常范围，在一定程度上可以降低 GD 复发的概率。

4. TRAb 与 GD 合并 PTC

TRAb 可能是 GD 合并 PTC 患者肿瘤转移、复发等预后不良的危险因素之一。

5. TRAb 与 GO

在 GD 合并 GO 患者中约 20% GO 先于甲亢发生，TRAb 是甲状腺功能正常或仅有亚临床甲亢 GO 重要的诊断指标。

TRAb 水平是 GO 的独立危险因素，GO 患者 TRAb 明显高于非 GO 的 GD 患者，且 TRAb 滴度与 GO 严重程度正相关。一项回顾性研究表明，GO 患者 TRAb 水平随时间变化与疾病活动相关，连续测量 TRAb 水平可指导 GO 的治疗，有助于预防出现更严重的临床结局。

TSAb 是 TRAb 中与眼病损伤更为密切的抗体成分，对于存在高滴度 TSAb 的 GD 患者要更加关注眼部改变。

6. TRAb 与妊娠

（1）拟妊娠前的 3 个月内血 TRAb 高水平表达（TRAb 超过参考范围上限 3.7 倍以上）增加胎儿和新生儿发生甲亢的风险。

（2）妊娠早期检测 TRAb，不仅有助于区分妊娠期 Graves 病甲亢和 GTT，还可以评估既往孕前已确诊为 GD 患者在妊娠后是否仍需要接受 ATD 治疗；

（3）妊娠中期脐带血 TRAb 检测呈阳性者，新生儿甲状腺功能发生紊乱的风险增加；

（4）在妊娠后期，即使经治疗甲状腺功能处于正常水平，其 TRAb 滴度越高，新生儿患甲状腺功能亢进症的可能性越大；TRAb 可经过乳汁影响新生儿，甲状腺功能正常但 TRAb 阳性的产妇，除了可能致新生儿甲状腺疾病且可因哺乳而使其加重。

（5）TRAb 是妊娠妇女流产的独立危险因素。

（6）妊娠妇女患自身免疫性甲减时，母体 TSBAb 的检测对于暂时性新生儿甲减有非常重要的预测意义。

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7. TRAb 与甲状腺外表现

TSHR 不仅存在于甲状腺滤泡上皮细胞，在心肌细胞、淋巴细胞和脑细胞等均有一定程度的表达，TSH、TRAb、TSAb 和 TSBAb 与上述细胞表面的 TSHR 相结合，表现出受体活性，引起相应的甲状腺以外的临床表现。

（1）TRAb 水平是 GD 患者 ALP 升高的影响因素；新诊断的合并有肝损害的 GD 患者，其 TRAb 水平明显高于无肝损害者，提示 TRAb 可引起肝细胞的炎性损伤，TRAb > 15 IU/L 是甲亢性肝损伤的独立危险因素，TRAb 亦可能参与早期肝纤维化的发生；

（2）TRAb 在不受甲状腺素影响下，抑制 TSH 的水平，导致骨量减少；TRAb 效价与骨量负相关。有研究者认为不同亚型的 TRAb（ TSAb 和 TSBAb）可能对骨代谢产生不同作用。

（3）甲减性心脏病患者升高的心肌酶水平与增高的 TPOAb 和 TRAb 呈正相关；另外，伴有肺动脉高压的 GD 患者 TRAb 水平明显高于不伴有肺动脉高压的 GD 者，且肺动脉收缩压与 TRAb 正相关。

（4）TRAb 与尿酸、eGFR 呈正相关，TSAb 与尿酸、eGFR、胱抑素 C、β2-MG 呈正相关，提示其在 GD 相关性肾病的发生、发展中发挥作用。

（5）TRAb 的浓度与黏液性水肿相关。

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TRAb 与甲状腺疾病

1. TRAb 阴性如何考虑？

TRAb 是 GD 发生的主要原因和特征性抗体，TRAb 阴性，GD 的可能性较小。

2. TRAb 阳性如何考虑？

（1）GD

初诊 GD 患者阳性率在 80 ~ 100%，TRAb 在各种滴度水平均有分布，GD 初诊、未控制以及复发者 TRAb 的水平显著高于缓解者。当 TRAb 滴度出现波动时，尽管临床症状及甲状腺激素水平的变化不明显，亦应除外 GD 复发的可能。

（2）亚急性甲状腺炎

有报道其阳性率为 14.9%，TRAb 多为轻度增高，但在其甲亢期，TRAb 水平可显著增高，GD 和甲亢期亚甲炎的鉴别诊断界点为 1.495 U/L。

（3）AIT

不同学者报道的 AIT 患者血清中 TRAb 的发生率不同，10 ~ 60% 不等。造成这种差别的原因：

    ① 种族的差别；

    ② 收集血清样本的时间点不同（如 L-T4 治疗的前或后）；

    ③ 对 TRAb 的检测方法的不同及检测方法敏感性的不同。

桥本甲状腺炎（HT）：有文献，10% 的 HT 患者的血清中存在 TRAb。一般认为，GD 患者 TRAb 水平明显高于 HT 患者，而 HT 患者 TPOAb 水平明显高于 GD 患者，TRAb 水平对 HT 一过性甲状腺毒症和 GD 的鉴别诊断有一定意义。

产后甲状腺炎（PPT）：在 PPT 患者是否存在 TRAb 的问题上，一直还存在有争议，研究结果不一致。我国的研究表明，各种亚型的临床 PPT 患者产后 1 年内的各种甲状腺功能状态下，均可出现 TSAb，而非仅在甲亢相出现，作者认为，PPT 妇女血清中出现 TRAb 是产后阶段的一种非特异性的免疫现象。

（4）甲状腺结节

甲状腺结节患者 TRAb 阳性率 1% 左右，TRAb 多小于 1.0 U/L，与健康人群相似。目前认为，此抗体无致病作用，可能与抗原决定簇有关，而且抗体的滴度水平低提示其与抗原的亲和力可能较弱。

TRAb 的临床干预

GD 病患者 TRAb 浓度升高与血清 25（OH）D 低有关，且血清低 25（OH）D 水平与 GD 复发风险增加相关，研究证实补充 1α-羟基维生素 D3 对降低 TRAb 水平可能有益。

还有研究证实，硒可使甲功正常组的 AIT 患者 TSBAb 活性显著降低，但对 TSAb 活性无影响。

接受 ATD 治疗的 GD 患者，随着甲状腺免疫功能的改善，TRAb 水平多呈逐渐下降趋势，因 TRAb 滴度与甲状腺功能之间无明显相关性，经 ATD 足疗程治疗后甲状腺功能维持正常的患者，若 TRAb 滴度仍持续高水平状态，需要继续使用 ATD 治疗直至 TRAb 转阴，以防止其复发。

GD 患者在 ¹³¹I 治疗的早期，甲状腺功能即可有明显改善，该阶段 TRAb 会有异常增高，但异常增高的 TRAb 滴度对甲状腺功能的最终影响是有限的，为判断 ¹³¹I 治疗后的预后和转归，必要时可加做 TSAb，以进一步评估甲状腺功能状态，决定后续治疗。

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策划 | 戴冬君

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1. 卢一寒, 李静.2016 年版 ATA《甲亢和其他病因导致的甲状腺毒症诊治指南》解读, 药品评价,2017 年 14 卷第 1 期.

2. 高晓燕, 陈慧, 杨晶晶. 促甲状腺素受体单克隆抗体的研究进展, 广州医科大学学报,2021 年第 49 卷第 1 期.

3. 韩煦, 魏军平. 促甲状腺素受体抗体的检测及其在 Graves 病诊疗中的价值, 国际内分泌代谢杂志,2017 年第 37 卷第 2 期.