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标准一线化疗失败后的转移性尿路上皮癌，现有批准的 PD-1 抑制剂在二线环境中的反应率较低。EphB4 在尿路上皮癌中高度表达并导致肿瘤细胞侵袭、增殖和存活增加。肿瘤血管中EphrinB2 和肿瘤细胞上 EphB4 的相互作用促进血管生成并阻碍免疫细胞进入肿瘤。sEphB4-HSA 与 EphrinB2 结合并抑制双向信号传导和肿瘤生长并增加免疫细胞向肿瘤的运输。 
根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项 2 期试验 (NCT02717156) 的结果，与 PD-1/PD-L1 单药治疗的历史数据相比，可溶性 EphB4-人血清白蛋白 (sEphB4-HSA) 加派姆单抗 (Keytruda) 的治疗引发了协同作用，提高了患有铂类难治性转移性尿路上皮癌的患者的总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR)。在这项 2 期试验中，70 名在铂类化疗后复发或进展的转移性尿路上皮癌患者接受了 sEphB4-HSA 与派姆单抗联合治疗。要符合入组条件，患者必须至少年满 18 岁，并且在接受铂类辅助化疗或新辅助治疗12 个月内疾病进展或复发的尿路上皮癌。患者在第 1 天接受 200 mg 静脉注射 (IV) 派姆单抗，在第 1、8 和 15 天接受 10 mg/m2 静脉注射 sEphB4-HSA，每 3 周一次。治疗持续到疾病进展、出现不可接受的毒性、患者或研究者决定或完成 2 年治疗。试验的主要终点是耐受性和 OS。次要终点是 PFS、ORR、反应持续时间 (DOR) 和毒性。参与者的中位年龄为 67 岁。64 名患者仅接受过 1 线治疗；6名患者接受了一种以上的治疗。46 名 (66%) 患者为 EphrinB2 阳性。治疗的中位持续时间为 15 周（范围 3-120）。8 名患者仍在接受治疗，37 名患者（60%）因疾病进展而停止治疗。研究表明，在意向治疗 (ITT) 分析中，中位随访时间为 22.9 个月（范围 1.3-54.7），中位 OS 为 14.6 个月（95% CI，9.2-21.5）。中位无进展生存期 (PFS) 为 4.1个月 (95% CI, 1.5-5.7) ，客观缓解率为37%(95% CI, 26%-48%)。其他结果表明，在 EphrinB2 表达患者的中位随访时间为 22.5 个月（范围，3.5-54.7）时，中位 OS 为 21.5 个月（95% CI，12.4–未达到），中位 PFS 为 5.7个月（95% CI，2.7-27.9）。ORR 为 52%（95% CI，37%-67%），其中包括 24% 的完全缓解率（n = 11 of 46；95% CI，12%-36%）。值得注意的是，分别有 88%、74% 和 69% 的患者在 6、12 和 24 个月时保持反应。ITT 人群或 EphrinB2 阳性队列均未达到中位 DOR。sEphB4-HSA 和 pembrolizumab 的组合可以以可接受的毒性给药，并改善关键疗效终点，特别是在sEphB4-HSA 药物靶标 (EphrinB2) 阳性亚组中，并为进一步研究高级别尿路上皮癌奠定了基础。
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