NEJM同期发表BOX研究2篇论文，心脏骤停复苏后路在何方？

院外心脏骤停复苏后昏迷患者治疗的合适氧合和血压对患者复苏至关重要，但二者目标尚未明确。自主循环恢复后的再灌注可能加重大脑损伤，但限制氧合策略可能增加组织缺氧风险。在维持昏迷患者血压方面，一方面需要维持大脑、心脏和肾脏等重要器官充分灌注压，另一方面心脏骤停患者往往有心脏病，降低心脏后负荷可能有助于心脏功能恢复、患者存活。既往小规模随机试验比较了不同氧合和血压目标，但入组人数少、统计学功效低。

在上周结束的2022 ESC上，丹麦研究团队发布了BOX试验结果。这是一项在丹麦两家心脏骤停复苏中心开展，采用2×2析因设计，共纳入789名院外心脏骤停复苏后昏迷患者的随机对照试验。

患者以双盲方式分配到70 mm Hg和63 mm Hg两个血压目标，并以开放标签方式分配到动脉氧分压68~75 mm Hg和98~105 mm Hg两个氧合目标。结果表明，采用不同氧合目标和血压目标时，死亡或者严重残疾或昏迷发生率均无显著差异。作者计算该样本量能提供80%以上的统计学功效，因此假阴性可能性低。

该结果同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。《NEJM医学前沿》特邀山东大学齐鲁医院急诊科陈玉国和徐峰教授团队解读此项研究。

心脏骤停复苏后路在何方？

徐峰*，边圆，桑文涛，陈玉国*

山东大学齐鲁医院急诊科

*通讯作者

心脏骤停（CA）致死、致残率高，是全球范围的重要公共卫生问题之一。2022年8月27日，丹麦研究团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了BOX（Blood Pressure and OXygenation Targets After OHCA）研究的两项结果，该研究研究比较了不同血压以及氧合目标在心脏骤停后复苏患者管理中的效果[1,2]。

这是一项由丹麦两家高水平心脏骤停治疗中心（复苏中心）参与的2×2析因设计的随机对照试验（RCT），两篇论文的独立通讯作者J. Kjaergaard教授和J.E. Møller教授分属这两家中心。该研究历时四年，研究者将在重症监护病房（ICU）住院，已恢复自主循环（ROSC）但仍昏迷的院外心脏骤停（OHCA）患者分配到两个目标血压组（双盲）和两个目标氧合组（开放标签）。

其中，目标血压组采用双盲设计，即通过有创动脉压模块的调节，使其与平均动脉压（MAP）设定目标值（70 mm Hg）偏移-10%或+10%（保持盲态），因此两组MAP控制目标为63 mm Hg和77 mm Hg，血压调节主要通过去甲肾上腺素和多巴胺；机械通气时氧合目标为动脉氧分压（PaO2）68~75 mm Hg（9~10 kPa，限制组）和98~105 mm Hg（13~14 kPa，自由组）。

本试验对所有患者采取了标准的目标温度管理（TTM）策略，即通过体表或血管内目标温度管理设备，目标温度保持在36℃至少24小时，并逐步复温。研究结果显示（见图1至图4），对于OHCA复苏后昏迷并且采取TTM策略的患者，将MAP设定为77 mm Hg 或 63 mm Hg，或采用限制或自由氧合策略，其严重残疾、神经功能不良以及死亡的复合终点均不具有统计学差异[1,2]。

图1. 两组患者目标血压控制及升压药物使用示意图。

图2. 不同目标MAP组生存分析。

心脏骤停复苏后昏迷患者的TTM治疗目前受到了颇多争议，提高MAP，即脑灌注压，或者尽量减少高氧血症带来的不利影响，是目前心肺脑复苏领域的热点话题。BOX研究是目前全世界规模最大、在可疑心源性OHCA患者中针对明确不同具体目标血压和目标氧合进行复苏后有效性评估的RCT，尽管两项研究结论均为阴性，但也对该领域研究的深入开展具有重要的指导价值。

图3. 两组患者目标氧合控制（动脉氧分压）及呼吸机FiO2设置示意图。

图4. 不同目标氧合组生存分析。

2021年以来，多项心脏骤停救治领域的重要研究陆续发表，如Francis Kim等2021年1月发表于JAMA的亚硝酸钠在OHCA患者中的应用效果RCT [3]；Josef Dankiewicz等2021年6月发表于NEJM的TTM2研究[4]；Michel Le May等2021年10月发表于JAMA的CAPITAL CHILL研究[5]；Lars W. Andersen等2021年10月发表于JAMA的血管加压素和甲泼尼龙联用在院内心脏骤停（IHCA）患者中的效果RCT[6]；Mikael Fink Vallentin等2021年12月发表于JAMA的钙剂在OHCA患者中的应用效果RCT[7]；Jan Belohlavek等2022年2月发表于JAMA的早期干预在难治性OHCA患者中的效果RCT[8]；Barry J Ruijter等2022年2月发表于NEJM的抗癫痫治疗在心脏骤停患者中的治疗效果RCT[9]等。

在以上研究中，仅血管加压素和甲泼尼松联用可以增加IHCA患者ROSC的比例，但其远期预后也并不明朗[6]；而其他众多的药物和措施在改善心脏骤停预后方面几乎全部为阴性结果[1-5,7-9]，这不禁让我们感到失望。心脏骤停复苏后患者治疗到底路在何方？

早期预警、早期干预最为关键

早期识别CA高危患者并进行早期干预，可以降低心脏骤停的发生率，进而改善人群整体的预后。近年来，许多研究人员针对不同的心脏骤停高危病因进行心脏骤停预测模型的构建。例如：针对致心律失常性右心室心肌病（ARVC）患者建立的ARVC 风险计算器（https:///），可有效计算ARVC患者5年内发生恶性心律失常或是心脏骤停的风险[10]，并得到了大型外部队列验证[11]；针对先天性心脏病患者，研究人员建立了PREVENTION-ACHD和SPANISH ACHD预测模型，分别可以预测先天性心脏病患者2年和5年内心脏骤停的发生风险[12,13]。

缺血性心脏病是导致心脏骤停的重要病因，有研究者利用深度神经网络生存模型的方法构建了SSCAR模型，可以有效预测缺血性心脏病患者10年内心脏骤停发生风险[14]。可用于预测心脏骤停发生率和存活率的机器学习的专利技术也即将面世[15]。

近期，关于心脏骤停早期预警和预后预测的模型以及生物标志物的研究很多[16]。在心脏骤停前的几分钟、几小时或几天内及时识别高危患者，或许可以打开提升心脏骤停近期预防和早期干预的新维度[16]。而随着以5G技术为代表的科技发展，心电、心磁、脑电等电和磁信号的采集更加便捷，智能手机、智能手表以及可穿戴设备的发展与普及也为心脏骤停的早期预警提供了技术支撑[17,18]。

心脏骤停的发病风险是动态变化的，受各种环境因素等影响，机器学习、人工智能技术在预测心脏骤停风险方面初步显示了巨大优势[19, 20]。硬件（智能手机、智能手表和可穿戴设备等）和软件（人工智能）的共同发展，可以对高危患者的心电信号、氧合指标等进行动态监测和分析，使得心脏骤停的早期成功预防和干预成为可能。同时我国北斗通信技术等科技的发展使得心脏骤停患者的地理定位更加精确，对第一反应人的呼叫更加及时，调度员指导的心肺复苏更加高效[21]，无人机辅助自动体外除颤设备的精准投送也为更早地除颤提供了可能[22]。

高质量的旁观者心肺复苏（Bystander CPR，BCPR）可以实现早期干预、显著提高OHCA患者的存活率，无论是成人[23]还是儿童[24]。所以，BCPR也是改善OHCA预后的关键措施[25]。BOX研究中，BCPR比例接近惊人的90%，AED的使用约25%，因此建立公共急救教育管理体系，积极进行心脏骤停救治科普，开展CPR公众培训，加强群防群治，仍然是目前行之有效的改善心脏骤停预后的重要手段。

总之，当前心脏骤停复苏后救治的科学目标、策略仍待深入研究，相信未来面向公众的培训和科普的加强、新药物和装备的研发、大规模高质量临床研究的开展，必将为心脏骤停救治结局的改善提供更加有力的支撑。

心脏停搏后昏迷幸存者的氧合目标

Oxygen Targets in Comatose Survivors of Cardiac Arrest

Schmidt H, Kjaergaard J, Hassager C, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2208686

摘 要

背景

对于院外心脏停搏后的昏迷幸存者，机械通气的合适氧合目标尚不清楚。

方法

在此项2×2析因设计的随机试验中，我们以1:1的比例将院外心脏停搏后的昏迷成人随机分组，两组分别采用动脉氧分压（Pao₂）9~10 kPa（68~75 mm Hg）的限制性氧合目标和Pao₂ 13~14 kPa（98~105 mm Hg）的宽松氧合目标；患者还被分配到两个血压目标之一（在另外一篇论文中报告结果）。主要结局是由90日内的全因死亡或出院时严重失能或昏迷（脑功能分类[Cerebral Performance Category，CPC]3或4；分类范围，1~5，数值较高表明失能较严重）（以先发生的一项为准）构成的复合结局。次要结局是48小时的神经元特异性烯醇化酶水平、全因死亡、90日时的蒙特利尔认知评估评分（Montreal Cognitive Assessment，范围，0~30，评分较高表明认知能力较好）、改良Rankin量表评分（范围，0~6分，评分较高表明失能较严重）以及CPC。

结果

共计789例患者接受了随机分组。限制性目标组394例患者中的126例（32.0%）和宽松目标组395例患者中的134例（33.9%）发生了主要结局事件（风险比，0.95；95%置信区间，0.75~1.21；P=0.69）。90日时，限制性目标组113例患者（28.7%）和宽松目标组123例患者（31.1%）已死亡。在CPC方面，两组的中位分类均为1；在改良Rankin量表评分方面，限制性目标组的中位评分为2分，宽松目标组为1分；在蒙特利尔认知评估评分方面，两组的中位评分均为27分。在48小时，限制性目标组的中位神经元特异性烯醇化酶水平为17 μg/L，宽松目标组为18 μg/L。两组的不良事件发生率相似。

结论

对于心脏停搏后复苏成功的昏迷患者，限制性或宽松氧合目标策略导致了相似的死亡或者严重失能或昏迷发生率。（由诺和诺德基金会[Novo Nordisk Foundation]资助；BOX在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03141099。）

心脏停搏后昏迷幸存者的血压目标

Blood-Pressure Targets in Comatose Survivors of Cardiac Arrest

Kjaergaard J, Møller JE, Schmidt H, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2208687

摘 要

背景

对于正在接受重症监护的院外心脏停搏后昏迷幸存者，为血压目标选择提供支持的证据有限。

方法

在一项2×2析因设计的双盲、随机试验中，我们在院外心脏停搏（推测为心脏原因）后复苏成功的昏迷成人中比较了63 mm Hg和77 mm Hg两个平均动脉压目标；患者还被分配到两个氧合目标之一（在另外一篇论文中报告结果）。主要结局是由90日内的全因死亡或出院时脑功能分类（Cerebral Performance Category，CPC）3或4（范围，0~5，分类较高表明失能较严重；3或4表明严重失能或昏迷）构成的复合结局。次要结局包括48小时的神经元特异性烯醇化酶水平、90日内的全因死亡、3个月时的蒙特利尔认知评估评分（Montreal Cognitive Assessment，范围，0~30，评分较高表明认知能力较好）和改良Rankin量表评分（范围，0~6分，评分较高表明失能较严重）以及3个月时的CPC。

结果

共计789例患者被纳入分析（高目标组393例，低目标组396例）。高目标组133例患者（34%）和低目标组127例患者（32%）发生了主要结局事件（风险比，1.08；95%置信区间[CI]，0.84~1.37；P=0.56）。90日时，高目标组122例患者（31%）和低目标组114例患者（29%）已死亡（风险比，1.13；95% CI，0.88~1.46）。高目标组和低目标组的中位CPC均为1（四分位距，1~5）；相应中位改良Rankin量表评分为1分（四分位距，0~6）和1分（四分位距，0~6），相应中位蒙特利尔认知评估评分为27分（四分位距，24~29）和26分（四分位距，24~29）。两组的48小时中位神经元特异性烯醇化酶水平也相似。两组间的不良事件发生率无显著差异。

结论

对于心脏停搏后复苏成功的患者，将平均动脉压设定为77 mm Hg或63 mm Hg未导致死亡或者严重失能或昏迷的患者百分比出现显著差异。（由诺和诺德基金会[Novo Nordisk Foundation]资助；BOX在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03141099。）

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参考文献

1. Schmidt H, Kjaergaard J, Hassager C, et al. Oxygen targets in comatose survivors of cardiac arrest. N Engl J Med 2022 August 27 (Epub ahead of print).

2. Kjaergaard J, Møller JE, Schmidt H, et al. Blood-pressure targets in comatose survivors of cardiac arrest. N Engl J Med 2022 August 27 (Epub ahead of print). 

3. Kim F, Maynard C, Dezfulian C, et al. Effect of out-of-hospital sodium nitrite on survival to hospital admission after cardiac arrest: A randomized clinical trial. JAMA 2021;325:138-145.

4. Dankiewicz J, Cronberg T, Lilja G, et al. Hypothermia versus normothermia after out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J Med 2021;384:2283-2294. 

5. Le May M, Osborne C, Russo J, et al. Effect of moderate vs mild therapeutic hypothermia on mortality and neurologic outcomes in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest: The CAPITAL CHILL randomized clinical trial. JAMA 2021;326:1494-1503. 

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7. Vallentin MF, Granfeldt A, Meilandt C, et al. Effect of intravenous or intraosseous calcium vs saline on return of spontaneous circulation in adults with out-of-hospital cardiac arrest: A randomized clinical trial. JAMA 2021;326:2268-2276. 

8. Vallentin MF, Granfeldt A, Meilandt C, et al. Effect of intravenous or intraosseous calcium vs saline on return of spontaneous circulation in adults with out-of-hospital cardiac arrest: A randomized clinical trial. JAMA 2021;326:2268-2276. 

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