 肉瘤样癌
肺大细胞癌 其他上皮性肿瘤
多形性癌 WHO定义： 多形性癌是一种差分化的非小细胞肺癌，由腺癌、鳞癌和/或大细胞癌包含至少10%的梭形细胞和/或巨细胞成分的癌，或完全由梭形细胞和/或巨细胞组成的癌。只能在手术切除标本中诊断。 相关术语： 肉瘤样癌是一个全面的术语，包括多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。 不推荐：含/不含异源性成分的单相或双相癌；化生性癌。 亚型：
部位： 多发生于右肺及上叶，常为外周型，侵犯胸壁。支气管内不常见。 临床特点： 症状和体征与其他非小细胞肺癌相似，包括咳嗽、疼痛、咯血、呼吸困难。影像学显示大的中央型或周围型肿块，通常在肺上叶，胸膜侵犯常见，边界不清伴磨玻璃晕。 流行病学及病因学： 占外科切除标本约2~3%，流行病学研究中<1%，发病高峰年龄70岁，男性居多。大多数有吸烟史。 大体： 通常边界清楚，切面灰白色，有时呈胶样，部分可见中央坏死或空洞形成。常常侵犯胸壁或纵隔。 组织病理学： ≥10%的梭形细胞和/或巨细胞混合腺癌/鳞癌/大细胞癌组成，部分可仅由梭形细胞和/或巨细胞组成。上皮和梭形细胞/巨细胞可以紧密混合在一起或者有明显的界限。如果混有腺癌/鳞癌/大细胞癌成分时，需在报告中提及（例如：多形性癌伴有腺癌），有时肿瘤中散在破骨样巨细胞，这些细胞可能角蛋白阴性而巨噬细胞标记阳性。可存在多少不等的胶原样或粘液样的间质。坏死、出血、血管侵犯常见，可有气腔播散。 免疫组化： 有助于突出不同的细胞成分，非小细胞癌成分通常Ckpan阳性，梭形细胞和巨细胞成分Ckpan不同程度的阳性/阴性，需要多种角蛋白确认上皮分化。其他谱系标记，如TTF1、napsinA、P40在不同分化方向有不同表达，如果存在，通常在NSCC中表达更显著。如果存在明确的腺癌/鳞癌/大细胞癌成分，即使角蛋白在梭形细胞/巨细胞成分中完全阴性，仍认为是多形性癌。 病例1 患者女，68岁，胸痛1月余，外院胸部CT发现右肺上叶占位，左侧肋骨骨质破坏，考虑转移。既往无咳嗽咳痰，无咯血、低热盗汗、畏寒发热等不适。高血压病史10年，无手术史。 胸部CT： 右肺上叶见一大小约53mm×45mm实性肿块影，边界清楚，呈分叶状，伴胸膜牵拉凹陷及充气支气管，临近见实性小斑块灶，边界欠清，考虑周围型肺癌可能。 大体： （右肺上叶楔形切除标本）楔形肺组织一块，大小8cm×4cm×3cm，切面紧邻胸膜见一灰黄色肿块，大小4cm×2cm×2cm，表面胸膜粗糙凹陷。  部分区域可见腺泡型腺癌成分。  周围伴有微乳头型腺癌成分。  另见混有大片的梭形细胞区域。  稍高倍镜显示混有梭形细胞成分与腺癌成分的区域。  高倍镜下显示梭形细胞核大伴有异型，核分裂象易见。  腺癌成分与梭形细胞成分均表达CKpan。  腺癌成分与梭形细胞成分均表达CK7。  TTF1腺癌成分斑驳阳性表达，梭形细胞成分阴性。  P40两种成分均阴性。 最终诊断： （右肺上叶）多形性癌，肿瘤由腺癌及梭形细胞成分组成，腺泡型腺癌占50%，微乳头型腺癌占20%，梭形细胞成分占20%，可见气腔播散，未见明显血管侵犯，胸膜、切缘未见癌累及。 分子改变： 与其他非小细胞肺癌（特别是肺腺癌）相似，复杂的染色体异常和TP53突变常见，KRAS与EGFR突变频率与肺腺癌相似，ALK重排少见。文献报道有的亚型可有MET基因14号外显子跳跃突变。 鉴别诊断： 1. 癌肉瘤：存在异源性成分，如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤。 2. 肺母细胞瘤：腺癌成分表现为子宫内膜样癌形态， β-catenin核/浆 ，常伴有CTNNB1突变。 3. 转移：临床病史。 癌肉瘤 WHO定义： 癌肉瘤是一种非小细胞肺癌成分（通常是鳞癌或腺癌）与至少一种异源肉瘤性成分（如横纹肌肉瘤、软骨肉瘤或骨肉瘤）组成的恶性肿瘤。 相关术语： 异源肉瘤样癌；两相的肉瘤样癌。 部位: 中央型最常见，支气管内或外周。 临床特征： 可伴有咳嗽，咯血多见于中央型，胸壁疼痛多见于外周型。影像学与其他非小细胞癌类似，典型表现为一个大的、不均匀增强的肿瘤，可伴有坏死，偶尔有钙化。 流行病学与病因学： 罕见，占肺癌比例<0.2%，男性明显多于女性（男女比例7：1），中位年龄65岁（与其他NSCCs相似）。大多数有重度吸烟史。 发病机理： 这两种成分的等位基因缺失和致癌EGFR突变支持单一克隆来源，从分子角度看，这些肿瘤是伴有异源性肉瘤分化的癌。可存在TP53突变，但KRAS突变较少见。 大体： 通常体积较大，伴有坏死、出血区域。 组织病理学：
癌肉瘤：  A.低分化腺癌伴不成熟的产生基质的软骨灶 B.组织学显示癌肉瘤的异源性成分-软骨和横纹肌肉瘤成分 癌肉瘤的横纹肌肉瘤成分： A. 可见多量的横纹肌母细胞 B. 免疫组化显示myogenin核阳性表达 鉴别诊断： 1. 多形性癌：缺乏异源质性成分，如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤。 2. 肺母细胞瘤：腺癌成分表现为子宫内膜癌形态， β-catenin核/浆 ，常伴有CTNNB1突变。 3. 双相型滑膜肉瘤：腺样成分缺乏TTF1表达，梭形细胞成分通常不是异源性，SS18-SSX融合阳性。 肺母细胞瘤 WHO定义： 肺母细胞瘤是一种由低级别胎儿性腺癌/高分化胎儿性腺癌和原始间充质间质所组成的双相性肿瘤。局灶可出现特异性间充质分化（骨肉瘤、软骨肉瘤或横纹肌肉瘤），但不是诊断必需。 部位： 外周型常见。 临床特征： 咳嗽、疼痛、咯血是最常见的症状，影像学与其他非小细胞癌类似，通常表现为一个大的界限清楚的肿块。 流行病学与病因学： 罕见，占切除肺癌<0.1%，最常发生于四五十岁成人，男女比例相似。吸烟是一个重要危险因素。 发病机理： 肺母细胞瘤常伴有CTNNB1的第3外显子错义突变，通过引起β-catenin蛋白的异常核定位（可以通过免疫组化检测）从而导致WNT通路的激活。也可发生TP53突变。其他的发生在肺腺癌中的突变（EGFR,ROS1）也可在肺母细胞瘤中与CTNNB1同时发生。 大体： 通常体积较大，平均直径10cm，典型的表现为周围型，界限清楚的灰白、黄色和/或粉色外观的实性肿块，坏死、出血常见。 组织病理学：
免疫组化：
肺母细胞瘤： A.低倍镜下显示散在的子宫内膜样腺体及不同密度和成熟度的间质。 B.高倍镜下可见低级别胎儿性腺癌/高分化的胎儿性腺癌成分及密集的胚基细胞。 C.桑葚样结构，周围围绕原始胚基细胞。 D.局灶显示类似于颅咽管瘤所谓的湿角蛋白区域。 E.广泛的可有胶原化的相对成熟的纤维母细胞区域，混合低级别胎儿性腺癌成分。 F.间质可见散在胞浆嗜酸的横纹肌母细胞样细胞。 左：HE显示肺母细胞瘤由胎儿性腺癌及间充质成纤维样细胞组成。 右：上皮和间质胚芽细胞均表达β-catenin（核浆 ）。 Tsamis I, Chachali SP, Gomatou G, Trontzas I, Mitsogianni M, Syrigos N, Vamvakaris I, Kotteas E. Pulmonary blastoma: acomprehensive overview of a rare entity. Adv Respir Med. 2021;89(5):511-519. 鉴别诊断： 癌肉瘤尤其具有高级别胎儿性腺癌成分的癌肉瘤：容易被误诊为肺母细胞瘤，需要仔细的形态学观察，腺癌成分高度异型性、免疫组化β-catenin膜表达，TTF1表达缺失/减少以及遗传学分析（无CTNNB1突变）有助于区分。 肺大细胞癌 WHO定义： LCC是一种未分化的非小细胞肺癌，排除巨细胞癌、梭形细胞癌或多形性细胞癌外，还缺乏小细胞癌、腺癌或鳞状细胞癌的细胞学、结构、免疫组织化学和组织学特征。诊断需要外科手术进行肿瘤切除的样本，不适用于非手术的活检或细胞学样本。 同义词（不推荐）： 大细胞间变性癌；大细胞未分化癌。 部位： 典型的外周型肿块。 临床表现： 与其他非小细胞癌类似，包括咳嗽、咳痰、咯血，胸痛等。 流行病学与病因学： 根据美国国家癌症研究所的SEER项目的数据，LCC的比率约占所有肺癌的1.5%。平均年龄约为65岁，大多数患者为男性。大多数有吸烟史。 大体： 多数为体积比较大的、境界比较清楚的实性肿块，常伴有坏死，很少有空洞形成。 组织病理学： 对于手术切除的非小细胞癌，没有明确的小细胞癌、鳞状细胞癌或腺癌，并且通过形态学及免疫组化或黏液染色除外巨细胞癌、梭形细胞癌、多形性癌，则可以诊断为LCC。肿瘤由片状或巢状的大多边形细胞组成，细胞核呈空泡状，核仁突出，胞质中等，部分病例可见透明细胞和/或横纹肌样细胞学特征，如果出现这些特征，需要报告中反应并注明百分比。 免疫组织化学：
鉴别诊断： 1. 实性型腺癌：TTF1、NapsinA、mucin 。 2. 非角化性鳞状细胞癌：P40、P63、CK5/6 。 3. 腺鳞癌：不同区域腺癌和鳞癌的标记阳性，每种区域成分>10%。 4. 大细胞神经内分泌癌：神经内分泌形态学 神经内分泌标记（Syn、CgA和/或CD56）阳性。 5. 胸部SMARCA4-缺失的未分化肿瘤：出现具有横纹肌样细胞学形态时需除外。 胸部SMARCA4-缺失的未分化肿瘤 WHO定义： SMARCA4-UT是一种高级别的恶性肿瘤，主要累及成人胸腔，组织学上呈未分化或横纹肌样形态学特征，伴有SMARCA4缺失表达。 Loarer 等在 2015 年首次描述了这种新型肿瘤实体。 同义词（不推荐）： SMARCA4-缺失性胸部肉瘤，SMARCA4-缺失性胸部肉瘤样瘤。 相关背景： SMARCA4基因位于第19号染色体的短臂，编码BRG1蛋白。BRG1蛋白是 SWI / SNF 染色体重塑复合体的催化异二聚体的一个亚单位。SWI / SNF 染色体重塑复合体是一种染色体重塑相关的多聚体蛋白，它通过移动染色体中组蛋白的位置从而使关键的细胞蛋白和转录因子结合到相应的 DNA 结构域，最终实现对基因表达的调节。 SWI / SNF 染色体重塑复合体中常见亚基有：
（郑茗嘉,郑强,王悦,沈磊,朱雄增,李媛.SMARCA4缺失的原发性胸部肉瘤的临床病理特征[J].中华病理学杂志,2019,48(07):537-542.） 已在多种成人发病的上皮和间充质肿瘤中鉴定出体细胞 SMARCA4 突变和/或 BRG1 缺失，在胸部肿瘤中，包括与吸烟相关的非小细胞肺癌亚群（约10%-35％ ）和胸部SMARCA4 缺失的未分化肿瘤。 Nambirajan A, Jain D. Recent updates inthoracic SMARCA4-deficient undifferentiated tumor. Semin Diagn Pathol. 2021 Sep;38(5):83-89. doi: 10.1053/j.semdp.2021.06.001. Epub 2021 Jun 4. PMID: 34147303. 部位： 纵隔，肺门，肺，胸膜，伴/不伴胸壁侵犯。大多数病例有肺部侵犯。 临床表现：
流行病学与病因学： 年轻和中年成人，中位年龄48岁（27-90岁均可发生）；男性为主；多数有重度吸烟史，大约10%无吸烟史但可能伴有肺大泡或间质性肺疾病。 大体： 多数为体积比较大的灰白色、质软的肿块，部分可见坏死。 病理组织学： 肿瘤细胞常呈不同程度的失黏附性的大的圆形至上皮样细胞弥漫片状排列，核呈空泡状可见显著的核仁，形态相对单一，偶见呈轻至中度多形性。部分局灶可呈横纹肌样形态学特征，瘤细胞胞质丰富，嗜酸性，核偏位，或出现核旁透明小体，可出现合体样瘤细胞。常出现大量核分裂象及大片坏死。少数病例局灶可出现梭形细胞成分，瘤细胞偶呈条索或网状排列，伴有促结缔组织増生性或黏液样间质。缺乏明确的上皮分化（如腺体、乳头状、角化等），但也有5%的病例混合有传统的非小细胞肺癌。 免疫组织化学：
Nambirajan A, Jain D. Recent updates inthoracic SMARCA4-deficient undifferentiated tumor. Semin Diagn Pathol. 2021 Sep;38(5):83-89. doi: 10.1053/j.semdp.2021.06.001. Epub 2021 Jun 4. PMID: 34147303. 分子改变：
临床分期： 几乎是Ⅳ期。 治疗及预后：
SMARCA4-UT诊断标准
1.发生在成人，显著的胸部累及 。 2.不同程度的差黏附性的圆形至上皮样、形态相对单一的肿瘤细胞弥漫片状分布，细胞核呈空泡状，可见明显的核仁。 3.没有明确上皮分化的证据（混合型癌除外）。 4.免疫组化SMARCA4（BRG1）缺失表达。
1.免疫组化SMARCA2（BRM）缺失表达。 2.表达CD34,SOX2,和/或SALL4。 3.不表达或局灶表达Claudin-4，Ckpan。 病例2 患者男，57岁，3月前出现刺激性干咳伴少量呕血，未予治疗，持续1月后好转，后偶伴痰中带血，既往慢性咳嗽，无低热、盗汗、畏寒等不适。 胸部CT：右肺下叶背段为主见软组织肿块灶，大小约84mm×52mm，增强不均匀强化，下叶背段部分支气管显示不清。病灶局部向纵隔侵犯，与食管分界不清，沿右下肺静脉向左心房内侵犯，见大小约28mm×17mm充盈缺损。右肺下叶基底段支气管受推压狭窄，右侧胸膜与病灶广泛粘连，右肺门多发肿大淋巴结，可见强化，局部包绕右肺中下叶支气管，右肺各叶散在实性结节。考虑右肺下叶癌伴右肺门及纵隔多发淋巴结转移，侵犯纵隔，右侧胸膜受累，右下肺静脉瘤栓，进入左房，右肺多发转移瘤。 （右肺下叶穿刺）穿刺组织两条，长0.3-0.4cm，外径0.1cm。 形态相对单一的肿瘤细胞呈片状分布，可见小灶性坏死。 高倍镜下肿瘤细胞粘附性差，部分核偏位呈横纹肌样形态。 SMARCA4免疫组化肿瘤细胞阴性，残留的肺泡上皮和炎症细胞阳性（很好的阳性内对照）。 CKpan个别肿瘤细胞斑驳的弱阳性。 CK7个别肿瘤细胞弱阳性，与CKpan表达相似。 TTF1肿瘤细胞阴性。 由于穿刺组织过小，无法进一步做CD34、SOX2、SALL4等免疫组化，但结合形态及免疫组化结果仍考虑胸部SMARCA4-缺失的未分化肿瘤。 鉴别诊断 取决于其主要肿瘤细胞学（小细胞、上皮样、横纹肌样）和 部位（纵隔、肺、胸膜）。 (1) 胸膜恶性间皮瘤：部分病例可能与本病具有相似的形态学特征，瘤细胞呈上皮样，较多见于中老年人。但间皮特异性的标志物（如WT1和 calretinin ）几乎均为阳性。 (2) 恶性横纹肌样瘤：瘤细胞呈实性片巢状，可存在横纹肌样细胞，形态学上与本病相似。但好发于婴幼儿，原发部位多为中枢神经系统（非典型畸胎样／横纹肌样瘤）或颅外（肾、肝及软组织）且几乎均具有SMARCB1缺失表达及SOX2阴性，罕见病例可存在SMARCA4缺失表达。因此明确鉴别诊断仍需结合临床。 (3)转移性SMARCA4缺失性肿瘤：由于肺血液循环丰富，是恶性肿瘤容易发生转移的部位，根据年龄、性别、部位进行临床检查，排除原发于子宫、卵巢、胃、肾脏和胰腺等部位SMARCA4缺失性肿瘤转移到肺。 (4) SMARCA4-缺失性非小细胞肺癌：瘤细胞可呈实体样排列，部分分化差的病例也可见横纹肌样形态学特征，但多为中老年吸烟男性，主要发生于肺实质。肿瘤细胞呈实性片状排列，部分见腺样结构。免疫组织化学一般不表达CD34、SOX2、SALL4，而且CKpan弥漫强阳性表达，可表达HepPar-1。 (5) 其他：包括大细胞性淋巴瘤、胸腺癌、生殖细胞肿瘤、神经内分泌癌、NUT 癌、黑色素瘤、上皮样肉瘤和其他罕见的胸部肉瘤。在保留BRG1染色的基础上，可以排除大部分上述肿瘤。 鉴别：肺腺癌伴有SMARCA4缺失 Nambirajan A, Jain D. Recent updates inthoracic SMARCA4-deficient undifferentiated tumor. Semin Diagn Pathol. 2021 Sep;38(5):83-89. doi: 10.1053/j.semdp.2021.06.001. Epub 2021 Jun 4. PMID: 34147303. 病例3 伴有SMARCA4缺失的肺腺癌举例 腺癌，分化明显。 CK7弥漫强阳性。 TTF1强阳性。 SMARCA4阴性表达。 NUT癌 WHO定义： 是一种由睾丸核蛋白（NUTM1）基因重排决定的低分化癌。 同义词： NUT中线癌；NUT重排的癌；t(15;19)癌；伴有t(15;19)移位的癌；侵袭性t(15;19)阳性癌；中线致命癌；伴有NUT重排的儿童和青年中线癌；BET重排的癌。 部位： 胸廓/纵隔NUT癌占所有病例51%，大多数同时累及肺和纵隔；头颈部原发占41%；骨软组织原发占6% 临床特征： 发病时通常处于晚期，伴有胸痛、干咳、体重减轻、呼吸短促等。通常局部侵袭、淋巴血管转移扩散，常有胸膜侵犯。远处转移常见，早期即可出现骨转移。 流行病学： 目前200多例报道，男女比例相似，最初被认为多发生在儿童和年轻人，现在认为可以发生在任何年龄(0-80岁)。 NUT癌的形态谱 （a）典型的NC外观，由具有中等数量透明细胞质的单一形态细胞的片状增殖组成。箭头表示“煎蛋”状细胞。 （b） “煎蛋”细胞可局部聚集。 （c）有丝分裂（箭头）或单细胞坏死反映了NC的快速生长。 （d）常见中性粒细胞浸润，在NC中可能很突出。 （e） 在NC中可以看到局部或广泛的突然角化。 （f） 不常见的NCs，特别是在唾液腺中，表现出间充质或软骨分化。 （g）胸水中NC的细胞学（巴氏染色）是非特异性的，通常显示粘着未分化细胞，可与许多低分化恶性肿瘤混淆，包括淋巴瘤/白血病。 （h）累及纵隔的EBV相关淋巴上皮癌通常与NC存在差异。这些肿瘤多形性更强，细胞间隔不均匀，细胞边界不明显，呈现合胞体外观。 （i）HPV相关的基底细胞样鳞状细胞癌与NC有重叠特征，但可以更多地呈梭形排列。所有图像均经400倍放大和H&E染色。 French CA. NUT Carcinoma:Clinicopathologic features, pathogenesis, and treatment. Pathol Int. 2018 Nov;68(11):583-595. doi: 10.1111/pin.12727. Epub 2018 Oct 26. PMID: 30362654. 通过NUT免疫组织化学（IHC）或荧光原位杂交（FISH）诊断NUT癌。 （a） NUTIHC使用NUT单克隆兔抗体克隆C52B1突出了成年睾丸生精小管中减数分裂后的精子细胞。睾丸可以是用作IHC阳性对照。 （b）NUT IHC诊断NC显示弥漫性核染色，常伴有斑点/颗粒样着色。 （c） 非NC通常不显示染色。 （d）利用NUTM1位点侧翼探针的双色FISH诊断NC显示易位NUTM1的分裂，未受影响的NUTM1处出现红绿色双峰。 其他免疫组化：
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