​心力衰竭：如何优化指南指导的药物治疗

河北衡水哈励逊国际和平医院重症医学科 

孙悦 译，亢宏山 王金荣 校

重症行者翻译组

由德国维尔茨堡大学的 Stefan Frantz 和他的同事编写的最新综述“Left ventricular remodelling post-myocardial infarction: pathophysiology, imaging, and novel therapies”，主要关注的问题是心力衰竭 (HF) 和心肌病。作者指出，大多数患者在急性心肌梗死 (MI) 后能够存活。然而，除了这种令人鼓舞的发现，也有一些缺陷存在，比如：HF患病率正在增加，患者往往有更多的合并症，医疗保健系统的经济压力增加，阻碍有效的医疗管理。心脏结构和/或功能的病理学变化（称为心肌重构）对患者结局有显著影响。危险因素（如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、女性等）明显影响了“HF之路”的疾病进展。尽管存在与心肌重构一般途径相互作用的 HF 药物，但目前仍无靶向药物，且患者风险分层较差。因此，在本综述中，Frantz等人强调了 MI 后心脏重构的病理生理学基础、当前诊断方法和可用的治疗方法。作者旨在进一步提供改善风险分层以及新型药物和介入治疗的路线图。

癌症治疗药物的心脏毒性是一个越来越被关注的话题。随机对照试验 (RCT) 评价了β受体阻滞剂 (BB)、血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 和血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 对曲妥珠单抗和蒽环类药物相关心脏毒性的影响。在一篇题为“A systematic review and meta-analysis of beta-blockers and renin–angiotensin system inhibitors for preventing left ventricular dysfunction due to anthracyclines or trastuzumab in patients with breast cancer”的荟萃分析中,来自瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡大学医院的 Christ·ian Lewinter及其同事，报告了这些 RCT 在乳腺癌患者中的荟萃分析14。主要分析在接受曲妥珠单抗和/或蒽环类药物治疗的患者中，BB或 ACEI/ARB 对左室射血分数 (LVEF) 的影响。次要分析是曲妥珠单抗或蒽环类药物治疗中，BBs或ACEI/ ARB对LVEF的影响。截至2021年03月31日，仅使用检索词“ARBs, ACEIs, BBs, anthracyclines, trastuzumab, and breast cancer”在PubMed、Embase和 CENTRAL 中检索RCT。最终，对随访时干预组和安慰剂组之间 LVEF 的平均差异 (MD)进行了荟萃分析。分析中共包括9项RCT(n = 1362)。在曲妥珠单抗和/或蒽环类药物治疗期间，BB或 ACEI/ARB 显示可减少 LVEF 的下降程度（MD分别为2.4和1.5；BB的差异显著，但 ACEI/ARB 的差异不显著）。接受曲妥珠单抗 (MD 2.3) 治疗的BB 或 ACEI/ARB 组患者 LVEF 显著升高，但接受蒽环类药物 (MD 1.9) 治疗时并非如此（图1）。

作者得出结论，曲妥珠单抗和蒽环类药物治疗过程中，与安慰剂相比，BB和 ACEI/ARB 治疗能使 LVEF 更好地保留，均证实是有益的。这一贡献是由挪威阿克什胡斯大学医院的 Geeta Gulati提供的。Gulati得出结论，这项非常重要的荟萃分析结果证明了基于风险启动心脏保护策略的理念是合理的，而不是在发生心脏毒性风险较低的乳腺癌患者中（即心血管风险因素较低且既往未接受过心脏毒性癌症治疗），普遍应用 BB 和/或血管紧张素拮抗剂进行心脏保护治疗。另一种方法是使用替代药物干预，如沙库巴曲/缬沙坦、盐皮质激素受体拮抗剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂或其他，但仍缺乏证明其使用合理性的研究。目标不是给这些患者带来额外的药物负担和对副作用的恐惧，而是为需要心脏保护治疗的患者提供有效和安全的心脏药物。

之前，指南建议按照以下顺序对 HF 和射血分数降低 (HFrEF)的 患者开始治疗：按时间顺序进行试验，并谨慎地上调、滴定每种治疗药物的剂量。在题为“Accelerated and personalized therapy for heart failure with reduced ejection fraction”的临床研究中，来自英国格拉斯哥大学的Li Shen及其同事指出，尚不清楚这种历史方法是否最佳，替代方法是否可以改善患者结局。使用六项关键HFrEF试验的数据对可能导致事件减少的原因进行了建模，这些原因包括(i)按常规顺序(基于试验的时间顺序)更快速的滴定治疗，以及(ii)加速滴定和使用与常规顺序不同的治疗。在开始治疗后的前12个月内，采用快速剂量上调方案，每1000例患者中减少了23例因HF住院或心血管死亡复合终点的事件，减少了7例全因死亡患者。除了加速治疗剂量的上调之外，使用药物的优化替代方案， 12个月时发生复合结局的患者进一步减少24例，死亡减少6例。最佳替代药物包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂，两者均作为首选的治疗药物（图2）。

Shen 及其同事得出的结论是，加速剂量上调方案和优化治疗顺序的模型表明，在开始治疗后的前12个月内，每1000例中至少14例避免死亡，47例避免发生复合结局。遵循标准治疗指南HFrEF 患者可能无法获得最佳结局，然而这些结果应在临床试验中进行证实。该报告还附有荷兰格罗宁根大学医学中心的 Adriaan Voors 和 Jasper Tromp 撰写的论著。Voors和 Tromp 得出结论，Shen 等人的研究为尽早开始使用替代治疗策略和缩短上调 HF 药物剂量的时间提供了令人信服的证据。重要的是，他们的结果强调了在 HFrEF 患者中快速但负责任地启动和上调“foundational 4”治疗的必要性，以及推动实施的新策略。

心脏再同步化治疗 (Cardiac resynchronization therapy，CRT) 是 HF 的既定治疗方法。在接受 CRT 的患者中，去纤颤能力是否改善预后存在矛盾的证据。在一篇标题为“Survival of patients undergoing cardiac resynchronization therapy with or without defibrillator: the RESET-CRT project”的临床研究文章中，来自德国吕贝克大学的 Moritz Hadwiger 及其同事，比较了2014年至2019年在大型健康管理数据库中入组的开始植入除颤器 CRT(CRT-D) 和起搏器CRT(CRT-P)（无任何除颤器植入适应症，用于心源性猝死二级预防的患者的生存期）的患者生存率。研究纳入了847例 CRT-P 和2722例 CRT-D 患者。总体而言，中位随访2.35年期间记录了714例死亡。在初始未校正的Kaplan–Meier事件发生时间分析中， CRT-P 组全因死亡发生率较高 [风险比 (HR)1.63]。校正年龄后，HR和熵平衡 HR 不再显著（分别为1.13和0.99）。在敏感性分析中结果是稳健的。

作者得出结论，在当代环境下进行的 CRT 植入的大型健康管理数据库中，与 CRT-D 相比，CRT-P治疗与较差的生存率无关。年龄差异是在初始未校正分析中影响生存率的最大部分。本文随附瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院Cecilia Linde 的文章。Linde得出结论，CRT-D在技术上更复杂，与围手术期并发症和不当电击的风险更大相关。考虑到风险和获益的详细信息，许多患者可能更喜欢CRT-P。这项观察性研究的结果是正在进行的RESET-CRT 随机研究的前奏，而且让人充满希望的是，它将为 CRT-P 和 CRT-D 之间的选择提供更明确的答案和指导。在此期间，临床判断是我们最好的手段，结局也不是那么糟糕。毕竟这是心脏病学家的全部。

在2019年新型冠状病毒 (COVID-19) 大流行期间，HF 事件发生率的重要变化已被广泛报道。在题为“The GUIDE-HF trial of pulmonary artery pressure monitoring in heart failure: impact of the COVID-19 pandemic”的临床研究文章中，来自美国南卡罗来纳医科大学的Michael R. Zile及其同事指出，很少有数据阐述这些变化的潜在原因；GUIDE-HF 研究中考察了几种可能性。

2018年03月15日至2019年12月20日，患者随机接受血流动力学指导的管理（治疗）与对照治疗，持续12个月，主要终点为全因死亡率和HF事件的发生。COVID-19前，主要终点发生率（治疗组：对照组）为0.553 vs. 0.682（事件/患者-年 ）(HR 0.81，P=0.049)。COVID-19期间的治疗差异不再明显 (HR 1.11，P =0.526)，对照组下降21%（0.536例事件/患者-年），治疗组无变化（0.597例事件/患者-年）。这些数据反映了 COVID-19 期间，医疗服务提供者、疾病和患者依赖性因素可能改变了主要终点发生率。COVID-19前和期间，治疗组与对照组的受试者接触频次相似。在 COVID-19 期间，治疗组和对照组的每月药物更换率分别下降19.2%和10.7%，达到组间无差异的水平 (P = 0.362)。COVID-19不常见，组间无差异。肺动脉压曲线下面积减小，治疗组为-98 mmHg-天，对照组为-100 mmHg-天 (P = 0.867)。两组患者在 COVID-19 期间均保持对研究方案的依从性。

Zile 等得出结论，COVID-19 期间对照组的主要事件发生率降低，治疗组保持稳定，导致 COVID-19 前呈现的组间差异消失。这些结局并非由医疗提供者或疾病依赖性因素的变化所致；尽管药物变化较少，但肺动脉压降低，表明患者依赖性因素在这些结局中发挥了重要作用。文章同时附有英国皇家布朗普顿医院的Martin R. Cowie和英国格拉斯哥大学的John G.F. Cleland的论著。Cowie和 Cleland 指出，本研究表明，在 COVID-19 期间，患者确实似乎有所改善，通过管理导致血流动力学改善，转化为 HF 恶化风险降低。我们需要找到比再次封锁更好的方法来复制这种效果！

转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病 (ATTR-CM) 在疾病自然病程早期诊断的比例越来越高，定义为国家淀粉样变性中心 (NAC)ATTRⅠ期。英国伦敦大学学院的 Steven Law 及其同事在一篇题为“Characteristics and natural history of early-stage cardiac transthyretin amyloidosis”的临床研究中指出， ATTR-CM 的早期发病情况尚不明确30。这是一项回顾性、多中心、观察性研究，入组了879例 ATTR-CM 患者（野生型 TTR 基因型或携带p.V142I TTR突变型）和诊断时未接受淀粉样变性疾病修饰治疗的 NAC ATTR Ⅰ期患者。通过 Cox 回归分析，与死亡率独立相关的变量为：诊断时 N 端脑利钠肽前体 (NT-proBNP) 和血肌钙蛋白 T 水平以及 TTR 基因型。然后将患者分类为 NAC ATTR Ia 期，定义为呋塞米等效利尿剂需要量 < 0.75 mg/kg且NT-proBNP≤500 ng/L或≤1000 ng/L（存在房颤），以及 NAC ATTR Ib 期，包括所有剩余的 I 期患者。NAC ATTR Ia期患者（88%）的中位估计生存期显著高于 Ib 期患者（12%）（死亡 HR 为5.06，P = 0.025）。尽管诊断时心血管发病率显著升高，随访期间也是如此，包括诊断为 NAC ATTR Ia 期的患者。伦敦 NAC ATTR Ia期患者的估计生存期与伦敦一般人群是相当的(P = 0.297)。

作者得出结论，NAC ATTR I期 ATTR-CM 可根据诊断时的 NT-proBNP 和利尿剂需求进一步分层。Ia期 ATTR-CM 尽管具有良好的短期和中期生存率，但其心血管疾病发病率显著较高。文章由来自费拉拉大学 的 Claudio Rapezzi 和 Matteo Serenelli 以及来自意大利比萨Scuola Superiore Sant’Anna的 Alberto Aimo 撰写。作者指出，氯苯唑酸是唯一获批，用于治疗无多发性神经病的心脏淀粉样变性的药物。处方标准通常反映了 ATTR-ACT 试验的入选标准，其与 Ib 期 ATTR-CM 的定义基本对应。因此，Ia期疾病受试者未入组 ATTR-ACT 试验，也没有资格接受氯苯唑酸治疗，因为没有证实该药物的预后获益。另一方面，在症状较轻的患者中，氯苯唑酸似乎更有效，并且至少在评估对 HF 住院率和生活质量的影响时，对ATTR-CM早期开始治疗可能同样有效。提出在疾病发生早期（ATTRwt或具有心脏表型的ATTRv）时进行临床试验，以减轻 HF 住院负担并改善生活质量并非不合理。此类试验的一个主要障碍是药物的高成本，使其即使在疾病更晚期的患者中也不具有成本效益，在这些患者中药物可以降低死亡率。

该问题还得到了两个论坛内容的补充。其中之一题为“A laboratory viewpoint of the consensus paper from the European Society of Cardiology regarding the utilization of the American College of Medical Genetics and Genomics pathogenic criteria for cardiomyopathy”，另一个来自中国华中科技大学的李宗哲及其同事，评论了最近发表的“Interpretation and actionability of genetic variants in cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology Council on cardiovascular genomics”。作者是意大利帕维亚圣马特奥基金会的Eloisa Arbustinii。Arbustiniet在另一篇评论中做出了回应。