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医院送来一位突发昏迷的患者，体表检查发现，患者全身可见“牛奶咖啡斑”，这与患者的昏迷有联系吗？我们一起来看下今天的病例~49岁女性，于十几岁时确诊1型神经纤维瘤病（NF1），2年前磁共振成像发现右侧大脑中动脉中发现小的颅内动脉瘤（图1），其他地方未发现动脉瘤。图1 既往磁共振图像。左：2年前在右侧大脑中动脉发现一个小的颅内动脉瘤（<2mm）（箭头）；右：1年前左侧大脑中动脉动脉瘤所在的位置没有动脉瘤（箭头）。来院前突发急性头痛、意识障碍。格拉斯哥昏迷量表评分为13分（满分为15分，12-15分为轻度颅脑损伤），Hunt﹠Kosnik评分量表为III级（中等量出血，嗜睡或朦胧，颈项强直，有神经系统障碍和颅内压增高表现），世界神经外科学会联合会评分（评估早期脑损伤）为II级。收缩压>200mmHg。体表可见咖啡样浅棕色色素斑，皮下多发性硬结，基于患者体表表现，完善以下检查。影像学检查：计算机断层扫描（CT）显示蛛网膜下腔出血，CT血管造影显示多个颅内动脉瘤（图2A），颅脑磁共振（MRI）发现大脑中动脉较去年新生多个小颅内动脉瘤（图2B、C）。图2 A：CT显示蛛网膜下腔出血，B、C：血管造影显示多个颅内动脉瘤（<2mm）（箭头）。根据血肿的分布，怀疑出血来源是左侧大脑中动脉外周分支的新发动脉瘤，而不是右侧大脑中动脉的已知颅内动脉瘤。于是对患者进行急诊手术，行左侧额颞开颅。手术在大脑左中动脉分叉处只夹闭一个小动脉瘤，另一处小动脉瘤位于左大脑中动脉的最外围部分，因识别困难，三天后行二次手术夹闭远端颅内小动脉瘤。术后病人情况良好，无再出血、脑血管痉挛、脑积水等并发症。NF是一种遗传性的罕见肿瘤，由于神经嵴细胞分化异常而导致多系统损害，包括NF1、NF2和神经鞘瘤。其中，NF1较为常见，主要影响皮肤和神经系统，是最常见的神经系统皮肤疾病，如典型的牛奶咖啡斑、Lisch结节和皮肤神经纤维瘤[2]。根据2021版临床诊疗专家共识，对于无父母患病史者，满足2条或以上临床特征可被诊断为NF1；有父母患病史者，满足1条或以上临床特征即可诊断。本例患者体表可见咖啡样浅棕色色素斑，皮下多发性硬结，十几岁时确诊NF1。图3 国际神经纤维瘤病诊断标准共识组制订的NF1诊断标准[3]NF1还会引起血管病变，虽然较为罕见，但后果严重，所以需要引起临床医生的重视。NF1相关血管病变在NF1患者中发生率约为0.4%~8.0%，多从儿童期或成年早期开始发病，病程缓慢，呈进行性损害。早期常无明显不适症状，随着病情加重，累及脑、肾、肠系膜、冠状动脉和外周小血管，出现血管狭窄闭塞、动脉瘤等。约50%的NF1相关血管病变死亡患者是由脑血管病变导致，脑血管异常可变现为烟雾状脑血管、动脉瘤以及动静脉瘘等[4]。NF1颅内动脉瘤发生率明显增高。本例病人就是患有1型神经纤维瘤伴颅内动脉瘤，因动脉瘤破裂出血而昏迷入院。基因突变是NF1发病的主要原因，目前已发现3000多种不同NF1基因致病变异，主要表现为功能缺失如错义突变、无义突变、插入、框移、易位等。NF1基因的蛋白产物为神经纤维蛋白，而神经纤维蛋白的缺乏将会导致血管生长因子高表达，可能导致血管壁异常细胞过度增生导致的纤维增生、平滑肌消失，进而发生细胞的纤维变性和平滑肌结节的增生，从而引起血管狭窄畸形和动脉瘤的发生。 ▌NF1及其伴发血管病变如何治疗？ NF1伴有多系统累及，由于病灶广泛、手术难以根治、复发率、致畸率、致残率高、治疗难度大等特点，治疗原则以对症治疗为主，缓解症状和改善生活质量是本病治疗的关键。随着研究的深入，目前的治疗研究也有了新进展，如口服辛发他汀或抗氧化夹竹桃麻素能够减少NF1突变小鼠动脉瘤形成、对NF1相关血管病变进行血管内治疗（包括栓塞线圈、血管内支架、球囊扩张器等）。NF1合并血管病变呈进行性加重，早期表现多不典型，易漏诊误诊。动脉瘤破裂出血有较高的致残率、病死率，多学科系统评估、合作诊疗是提高NF1患者治疗水平、生存质量及改善疾病预后等的关键。因此，需加深我们对NF1伴发血管性疾病的认识，临床医生应意识到NF1可能会增加脑出血的风险。[1]Uchida T, Amagasaki K, Hosono A, Nakaguchi H. Neurofibromatosis type 1 with subarachnoid hemorrhage due to multiple and de novo aneurysms: a case report. J Med Case Rep. 2021 Jul 30;15（1）:411. doi: 10.1186/s13256-021-02967-3. PMID: 34325735; PMCID: PMC8323238.[2]张青珍,高福林,雒璐璐,臧沛溪,董通,张毅.1型神经纤维瘤一例[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28（06）:495-497.[3]王智超,李青峰. Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021版）[J]. 中国修复重建外科杂志,2021,11:1384-1395.[4]叶梦,贾冰冰,梁晨思,霍丽蓉.Ⅰ型神经纤维瘤病血管病变发病机制研究进展[J].医学研究杂志,2019,48（12）:146-149.
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