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CK注：原醛的诊治已经形成一套体系，但相对复杂的流程和有争议的结果判断，让很多内分泌医生深陷其中不能明了。原醛也面临很多挑战，主要是超出以往认知的高患病率以及流程和方法的简化；这些都需要证据。目前该领域研究应顺势而为。本系列集中于PA的现状和挑战，内容基于2021年初关于原醛症的一次科内文献复习，从2021年12月后对其中的观点进行扩充整理，今天更新最后一部分内容...... 本系列内容前五部分可见：
临床实践 l 2021 l 现实和挑战 原发性醛固酮增多症的诊治 原醛症治疗 整理/编译 陈康
原醛症治疗的讨论主要为单侧APA、单侧增生PAH和双侧增生（特醛或IHA），这些患者占原醛的大多数。而家族性醛固酮增多症在治疗上可能有所不同，尤其是糖皮质激素可治性原醛（FH I）以及其他家族性形式，此类患者的治疗可见以往相关内容（图20：临床综述 l 2020原发性醛固酮增多症：发病机制和治疗**） 图20 家族性醛固酮增多症的 遗传和致病机制及靶向治疗 
家族性I型醛固酮增多症(FH-I)是由于CYP1B1和CYP1B2基因之间的不等交换，导致CYP1B1的调节序列与CYP1B2的编码序列融合。这种不等交换导致束状带中有异位醛固酮合成酶的表达并且受促肾上腺皮质激素(ACTH)的刺激产生醛固酮。靶向治疗是基于糖皮质激素的使用。FH-II是由于编码氯离子通道ClC-2的CLCN2基因的突变，引起氯离子外流增加，导致细胞膜去极化，电压门控钙通道开放和醛固酮产生增加。目前还没有针对FH-II的靶向治疗。FH-III是由KCNJ5编码的钾通道GIRK4的突变引起的。这些突变导致通道的选择性发生变化，对钾离子的选择性丧失，钠内流增加，导致细胞膜去极化，电压门控钙通道开放，醛固酮产生增加。到目前为止，还没有针对FH-III的靶向治疗，但是大环内酯类药物可以特异性地阻断突变的通道，并且可能作为潜在的药理学选择。编码钙通道Cav3.2的CACNA1H突变是FH-IV的病因。这些突变使钙电流特性发生变化，导致细胞内钙浓度和醛固酮产生的增加。对突变的Cav3.2通道起作用的特异性钙通道阻滞剂对FH-IV患者来说可能是有效的。另外，如分泌醛固酮的肾上腺皮质癌或异位分泌醛固酮的肿瘤需要按照肾上腺皮质癌或肿瘤的异位位置来确定治疗方法；不在本文讨论范围。
原发性醛固酮增多症患者的总体治疗目标是预防与高血压、低钾血症、肾脏毒性和心血管损害相关的发病和死亡。醛固酮过度分泌与心血管事件风险增加相关(不受低钾血症的影响)，这些事件包括左心室(left ventricular, LV)质量测量值增加、脑卒中、心肌梗死、心力衰竭和房颤。过高的心血管风险可在对盐皮质激素过多进行恰当治疗后消除。 因此，由单侧或双侧肾上腺疾病导致的原发性醛固酮增多症，治疗目标是一样的，包括： 逆转醛固酮增多症对心血管的不良影响 使低钾血症患者的血钾恢复正常 使血压恢复正常
原则上，所有AVS单侧醛固酮分泌过多的患者均应接受肾上腺切除术【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916；J Hypertens 2020; 38: 1929–36】。手术的目的是完全消除醛固酮过量的来源，使血压正常化，主要目标是减少醛固酮增多症相关的合并症，提高生活质量，降低死亡率。在国际多中心原醛症手术结局(PASO)研究中（图21，表16，单侧PA肾上腺术后结局的PASO共识）【Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 689–99；公众号内中文链接：经典文献 l 2017单侧原发性醛固酮增多症肾上腺切除术后的结局（PASO）：一项关于国际队列中结果指标和缓解分析的国际共识**】，原醛症手术治疗导致699例患者中的656例(94%)生化缓解(完全生化缓解)，术前低钾血症得到纠正，ARR恢复正常。这表明，肾上腺切除术在消除单侧形式的醛固酮分泌不当方面发挥良好的作用。PASO研究报告称，在705例确诊为单侧原醛症的患者中，有259/705 (37%)实现了血压正常化(临床完全缓解)， 334/705例(47%)实现了血压显著降低和/或降压药物使用减少。该队列分组的患者数据用于建立预测模型(可用作在线预测工具)，以对术后临床缓解患者进行分类(特异性84.4%， 71±3%敏感性)【Ann Surg 2020; 272: 1125–32】。该预测工具可用于临床环境中，但不用于手术决策，而是用于管理肾上腺切除术后的患者预期，并识别可能需要对残余高血压进行密切随访的患者。在某些情况下，产生醛固酮的腺瘤也可产生可检检测的皮质醇【JCI Insight 2017; 2: 93136】。产生醛固酮的腺瘤也产生的皮质醇的共分泌可影响原醛症的亚型诊断【Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 296–303；J Hypertens 2020; 38: 1929–36】和术后处理【J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 5658–64】，并可与代谢变化【J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 3192–202】和器官损伤的发生率增加相关【J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 4543–52】。因此，原醛患者也应始终通过午夜1 mg地塞米松抑制试验检查皮质醇共分泌情况【J Hypertens 2020; 38: 1929–36】，尤其是在CT下直径大于10 mm的肾上腺结节患者中（可同时参阅亚型诊断部分）。肾上腺切除术后，应密切随访这些患者，以识别和治疗潜在的肾上腺功能不全【J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 5658–64】。国际PASO共识确立了评估肾上腺切除术临床和生化反应的标准以及随访评估的时间表（图21，表16）【Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 689–99】。共识推荐术后结局应首先在3个月内进行评估，必要时可调整药物治疗，最终评估应在6-12个月进行，此时用于评估手术结果的参数已稳定【Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 689–99】。PASO标准允许对不同国际病例系列的报告进行比较，在一些中心，该标准构成已接受手术治疗的患者的常规临床诊治的一部分。临床和生化结果分为完全缓解、部分缓解或未缓解。高血压的持续存在(部分或无临床缓解)可由与醛固酮增多症无关的因素决定，如高血压持续时间长(与器官损伤相关，进而维持高血压)或伴随的原发性高血压。醛固酮增多症持续存在(部分或无生化缓解)表明术前双侧醛固酮增多症，因此生化结果提供了患者诊断质量的衡量标准，完全生化缓解定义了正确诊断和适当治疗【Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 689–99.】。应强调的是，成功的生化结局伴醛固酮过量消退本身对于预防醛固酮介导的心血管毒性具有临床意义。图21 单侧PA肾上腺术后结局PASO共识（简要版）
临床完全成功部分临床成功无临床成功完全生化成功部分生化成功无生化成功结局评估时间每年重新评估完全成功定义为缓解，部分成功定义为改善，无成功定义为持续。 *欧洲高血压学会指南中定义的正常血压： 用于诊室或门诊设置(收缩压< 140毫米汞柱，舒张压<90毫米汞柱)； 家庭血压测量(收缩压< 135毫米汞柱，舒张压<85毫米汞柱)； 日间动态血压监测(收缩压< 135毫米汞柱，舒张压<85毫米汞柱)； 和24小时动态血压监测(收缩压<130毫米汞柱和舒张压< 80毫米汞柱)。
†血压反应基于定义高血压血压类别的血压水平之间的差异， 血压水平不变定义为（术前与术后）差异在收缩压<20 mm Hg和舒张压<10 mm Hg； 血压的降低或升高定义为收缩压差≥20mm Hg或舒张压≥10mm Hg，或两者兼有； 然而，如果报告收缩压变化和舒张压相反变化，则血压反应由收缩压变化定义。
‡降压药物以定义的每日剂量表示(DDD/ defineddaily dose)，这是用于成人主要适应症的药物的推测平均每日维持剂量(ATC/DDD Index 2010)。 未改变降压药物定义为术前与术后之间小于0.5倍DDD的变化(减少或增加)； 减少降压药物治疗(定义为术前与术后之间DDD减少≥0.5倍)； 增加的降压药物治疗(定义为在手术前和术后之间DDD增加≥0.5倍)。
§当在6-12个月评估最终结局时，应根据结果评估建议测量降压药物的变化。 降压药物增加时的血压降低属于无临床成功类别； 这同样适用于减少降压药物引起的血压升高。
| |低钾血症定义为血清钾< 3.6mmol/l。 ** 醛固酮与肾素比值的正常化定义为以当地实验室检测参考区间为基础。如果基线血浆醛固酮低于盐水输注或氟氢化可的松抑制确认试验的局部定义的参考上限，则这些试验(盐水输注和氟氢化可的松抑制确认试验)是不必要的，即使醛固酮与肾素的比率升高(这对应于低肾素血症性低醛固酮症)。 ‡‡术后确诊试验结果可定义为完全、部分或无生化成功。完全生化成功(正常抑制)定义为: 盐水输注试验得出的血浆醛固酮< 5 ng/dL(139 pmol/L)； 梅奥诊所的口服钠负荷试验后尿醛固酮< 10 μg/24 h， (美国明尼苏达州罗切斯特；或者基于局部参考值定义)； 卡托普利后血浆醛固酮减少> 30%，来自卡托普利激发试验； 来自氟氢可的松抑制试验第4天10:00直立血浆醛固酮浓度<166 pmol/L，。
部分生化成功(异常但证实后试验结果改善)定义为: 盐水输注试验血浆醛固酮5–10 ng/dL(139–277 pmol/L)； 在梅奥诊所进行的口服钠负荷试验测得的尿醛固酮为10–12μg/24h(或根据当地参考值确定)； 氟氢化可的松抑制试验中第4天直立10:00测得的血浆醛固酮浓度比肾上腺切除术前值低至少20%的阳性值。
无生化成功(未能抑制醛固酮分泌) 的定义为 从盐水输注试验中测得:血浆醛固酮> 10 ng/dL(> 277 pmol/L)； 梅奥诊所的口服钠负荷试验(或根据当地参考值确定)尿醛固酮>12 μg/24 h； 卡托普利激发试验卡托普利后血浆醛固酮减少≤30%； 氟氢化可的松抑制试验第4天10：00 h直立血浆醛固酮浓度> 6 ng/dL (166 pmol/L)。
§§每年重新评估包括对血压和钾浓度的最低评估。 对于诊断为单侧原醛症的患者，可选择完全单侧肾上腺切除术【J Hypertens 2020; 38: 1929–36；J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916】。由专业肾上腺外科医生进行腹腔镜肾上腺切除术被认为是一种选择，因为与开腹手术相比，腹腔镜肾上腺切除术住院时间更短，临床并发症发生率更低【Can J Urol 2003; 10: 1995–99；J Hypertens 2020; 38: 1929–36】。应在术前纠正低钾血症并使血压正常化(最好使用盐皮质激素受体拮抗剂)，以尽量减少围手术期并发症【J Hypertens 2020; 38: 1929–36】。术后为避免高钾血症，应停止使用盐皮质激素受体拮抗剂和补钾。术前已有肾功能不全患者，术后应连续监测血肌酐，在手术改善肾脏高滤过状态后，已有的肾损伤可能表现出来。除超选择性AVS确定的特殊病例外，应避免肾上腺部分切除术（保留肾上腺的结节切除术）【Hypertension 2020; 76: 976–84；Hypertension 2021; 77: 1638–46】。因为AVS只能确定醛固酮高分泌的一侧，而最大的结节并非总是导致醛固酮增多的罪魁祸首。对于特定双侧原醛症患者，如具有临界侧化指数值以及对盐皮质激素受体拮抗剂有不可耐受副作用或需要高剂量该药物的患者，可选择单侧肾上腺切除术。这些患者可能获益，因为减病变负荷手术可将自主醛固酮浓度降低至适合钠状态的合理范围【J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 2437–45】。在处理单侧原醛时，新技术也在探讨，比如应用"肾上腺（动脉）消融术”治疗“无明显醛固酮瘤（PA without apparent aldosteronoma）”的情况【J Clin Hypertens 2020; 22:1618-1626】。但从规范化的角度，在没有获得有效性/安全性/成本效益/以及和其他方法对比等可靠的证据之前，这些技术应限于研究的范畴。具体见解可参阅【曾正陪,陈康.肾上腺消融术治疗原发性醛固酮增多症应慎重开展：内分泌科观点[J].中国介入心脏病学杂志,2022,30(07):508-512.】。双侧原醛症患者应使用本节所述及表17所示的药物之一进行盐皮质激素受体阻断。单侧原醛症患者可能更喜欢药物治疗而不是手术，因此可以得到有效治疗。
回顾性队列研究表明，与盐皮质激素受体阻滞相比，手术可能：- 更有效地控制血压并减少高血压药物的使用量【J Hypertens 2019; 37: 1513–20】
- 有效地逆转左心室肥大【Hypertension 2013; 62: 62–69】
- 降低心房纤维性颤动【Hypertension 2018; 71: 585–91】或慢性肾衰竭的风险【Hypertension 2018; 72: 658–66】
- 并使生活质量正常化【J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 2904–11】。
此外，肾上腺切除术后的长期死亡率似乎低于盐皮质激素受体阻滞后的死亡率【Sci Rep 2016; 6: 32103；J Endocr Soc 2019; 3: 1110–26】。手术治疗与内科治疗相比的优势在于手术清除醛固酮生产过剩的即时效果，而内科治疗对盐皮质激素受体的拮抗作用是渐进的，可能是不完全的。Hundemer等的研究清楚地表明这一差异，原发性醛固酮增多症患者接受盐皮质激素拮抗剂治疗后的心血管事件发生率高于接受手术患者，尤其是盐皮质激素拮抗剂用量不足或依从性不足的情况，此时不足以完全阻断醛固酮对其受体的作用【Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 51–59】。螺内酯是盐皮质激素受体的竞争性拮抗剂，属于保钾利尿剂类。口服螺内酯在吸收后会转化为长效代谢产物，包括坎利酸盐（canrenoate），这些代谢产物具有主要的药理作用【Rev Drug Metab Drug Interact 1987; 5: 273–302】。
螺内酯具有剂量依赖性副作用，包括男性乳房发育症和阳痿，以及女性月经紊乱(表17)【Am J Cardiol 1987; 60: 820–25】。在RALES研究中，在螺内酯25mg/d剂量下，603例男性中有61例(10%)出现男性乳房发育症【N Engl J Med 1999; 341: 709–17】， 而在≥150mg/d的高剂量时，其发生率增加到14/46例 (52%)以上【Am J Cardiol 1987; 60: 820–25】。长期管理在25mg-50mg/d的剂量范围内有效【J Hypertens 2020; 38: 1929–36】。在一项研究中，使用这些剂量时，收缩压降低15 mm Hg，舒张压降低8 mm Hg，半数患者能够接受螺内酯单药治疗，且血压低于140/90mm Hg【Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 756–60】。如果此剂量还不够，使用额外的高血压药物进行联合治疗是有效的。严重且危及生命的高钾血症是心力衰竭常见的副作用【N Engl J Med 2004; 351: 543–51】，但在原发性醛固酮增多症中很少见到，因为潜在的盐皮质激素过量会增加肾小管钾流失。螺内酯对血压的作用起效缓慢，需要数周到数月，收缩压下降可达到20-25毫米汞柱【Adv Chronic Kidney Dis 2015; 22: 196–203】。
对于因其螺内酯副作用而无法耐受螺内酯的患者，可选择依普利酮(表17)。依普利酮是一种选择性类固醇盐皮质激素受体拮抗剂，半衰期短，为3-6h，其在国外主要适应症是心肌梗死后的左心室功能障碍【N Engl J Med 2003; 348: 1309–21】。依普利酮在几乎所有国家均尚未被正式批准用于高血压治疗或原醛症的治疗。在临床实践中，可能需要最高100–300mg依普利酮的较高剂量（每日分两次），以将血压降低至与螺内酯相似的程度【J Hypertens 2011; 29: 980–90】。有关MRA螺内酯和依普利酮在药理学上的特性比较见表18。
盐皮质激素拮抗剂治疗可由阿米洛利等药物替代或补充，阿米洛利可直接阻断上皮钠通道(表17)，但阿米洛利的血压控制效果较差，因此优选用于较温和形式的原醛症。阿米洛利与螺内酯在纠正低钾血症方面的相对效力为2.8:1【Clin Pharmacol Ther 1980; 27: 533–43】。噻嗪类利尿剂和钙通道阻滞剂可与盐皮质激素受体拮抗剂治疗或阿米洛利协同联合用药。理论上，ACE抑制剂和ARB的疗效较差，因为循环肾素和血管紧张素的浓度在原醛症中受到抑制。然而，在临床实践中，ACE抑制剂和ARB通常可发挥协同作用，可能是因为盐皮质激素受体的有效阻断将拮抗对于肾素浓度的抑制，并使RAAS可再次暴露于药理学抑制【Physiol Rev 2016; 96: 1327–84】。在原醛症患者血浆中检测激动性血管紧张素受体抗体为使用血管紧张素受体阻滞剂提供了病理生理学基础【Hypertension 2019; 74: 784–92】。大多数双侧原醛症患者需要一至三种额外药物来充分控制血压。原醛症患者平均每天会摄入超过10 g钠的高盐饮食【J Clin Endocrinol Metab 2020; 105: dgz051】。醛固酮增多症诱导的盐味觉受损可能导致这种高盐食欲【Hypertension 2016; 68: 204–12】。单侧肾上腺切除术可恢复盐味觉阈值，并与饮食钠摄入量的自发性减少有关【J Clin Endocrinol Metab 2020; 105: dgz051】。由于接受药物治疗的原醛症患者在盐皮质激素受体阻断期间倾向于维持高盐饮食， 应实施饮食钠限制，因为醛固酮增多症的有害后果取决于盐负荷【Adv Chronic Kidney Dis 2015; 22: 196–203】。饮食盐消耗量减少≥10%与随访时左心室质量指数降低独立相关，此发现支持膳食盐摄入在醛固酮相关心脏损害中具有关键作用的概念【Hypertension 2016; 68: 204–12】。原醛症的药物治疗旨在根据当前指南使收缩压和舒张压正常化【J Hypertens 2018; 36: 1953–2041】，并使血清钾浓度正常化。应进行长期随访，以评估和治疗心血管和代谢合并症。原醛症应被视为高血压不良长期结局的一个相关且独立的危险因素。有效阻断盐皮质激素受体似乎是双侧原醛症最佳治疗的基石。在一项对接受盐皮质激素拮抗剂治疗的患者进行的大型队列研究中，与原发性高血压患者相比，血浆肾素活性持续受到抑制(< 1 ng/mL/h)的患者有不良的心血管、肾脏和代谢结局，且死亡率增加。相比之下，肾素浓度未抑制的患者和单侧肾上腺切除术后的患者没有可辨别的过度风险（图23）【Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 51–59；Hypertension 2018; 72: 658–66；JAMA Cardiol 2018; 3: 768–74】。
与原发性高血压患者相比，原醛症患者起始盐皮质激素受体阻断会导致治疗后的前几周和几个月肾小球滤过率下降，恢复正常蛋白尿。此后，GFR在该较低水平处于稳定的平稳期【JAMA 2006; 295: 2638–45】。单侧肾上腺切除术后，观察到肾小球滤过率和蛋白尿类似下降【JAMA 2006; 295: 2638–45；J Hypertens 2020; 38: 3–12】。醛固酮过量的拮抗使肾血浆流量增加和肾小球超滤正常化，并揭示出原醛症诱导的已经存在的肾结构损伤【J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 869–75】。PA在妊娠中并不常见，文献中报告的病例少于50例；大多数妊娠合并PA的患者有APA。原发性醛固酮增多症可导致宫内生长迟滞、早产、宫内胎儿死亡、子痫前期和胎盘早剥[Intern Med. 2014;53(21):2499-504; Kidney Blood Press Res. 2020;45(2):275]。妊娠期PA的一个不常见特征是疾病程度可能改善，也可能加重。在一些原发性醛固酮增多症女性中，血液中高水平的妊娠相关性孕酮在盐皮质激素受体处有拮抗作用并可部分阻滞醛固酮的作用；这类患者的原发性醛固酮增多症表现在妊娠期间会有所改善[J Hum Hypertens. 2015 Feb;29(2):138-9; Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Feb;74(2):278-9]。其他妊娠女性，已在含β-连环蛋白突变的APA中发现了黄体生成素绒毛膜促性腺激素受体(luteinizing hormone choriogonadotropin receptor, LHCGR)表达增加，而且妊娠相关性人绒毛膜促性腺激素血液水平增加会加重醛固酮增多症[Eur J Endocrinol. 2011 Mar;164(3):405-12.; N Engl J Med. 2015;373(15):1429 ]。妊娠不影响PA的病例筛查（发现）性能。与非妊娠妇女一样，应采集晨间血样以测定PAC和肾素(PRA或PRC)。如果肾素受抑制的孕妇出现自发性低钾血症，且PAC > 555 pmol L-1(> 20 ng dL-1)，则无需进行额外的确证试验。然而，如果患者的血钾正常，则应进行确证试验。在妊娠情况下进行确证试验可能具有挑战性，因为卡托普利刺激试验是妊娠禁忌，盐水输注试验可能因水肿而耐受不良。妊娠背景下的最佳确证试验是检测在环境钠饮食下24小时尿液采集中的醛固酮排泄。为了避免暴露于辐射或造影剂，妊娠亚型检测应从非钆增强的腹部MRI开始。单侧APA可在妊娠的独特临床背景下诊断，伴有显著的PA[自发性低钾血症和PAC > 832 pmol L 1(> 30 ngdL 1)]和MRI上的明显单侧肾上腺腺瘤。高血压和低钾血症的严重程度决定了妊娠期PA的治疗。如果患者的原发性醛固酮增多症有所缓解，可在分娩后再考虑手术或MRA治疗。然而，如果有明显的高血压和低钾血症，则需要手术和/或药物干预。对于原发性醛固酮增多症确诊女性，如有轮廓清晰的单侧肾上腺大腺瘤(>10mm)，可考虑在中期妊娠进行腹腔镜下单侧肾上腺切除术【 J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 2712– 9】。有人对妊娠期使用螺内酯存在顾虑，因为该药可穿过胎盘且研究显示其与新生雄性大鼠雌性化有关；被FDA列为妊娠C类药物。但是，在医学文献中只报道了1例人类病例：在妊娠期间采用螺内酯治疗后导致1例男性婴儿外生殖器性别不清；该例母亲在妊娠前应用螺内酯治疗多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)直至妊娠第5周[93rd Annual Meeting of the Endocrine Society. 2011; 4:227]。依普利酮也有一些可能风险，被FDA列为妊娠B类药物。因此，对于计划药物治疗的孕妇，应使用批准用于妊娠期的标准降压药而非MRA来治疗高血压。如果出现低钾血症，应口服补钾。对于有难治性高血压和/或低钾血症的患者，有文献建议可能需要慎重考虑是否加用依普利酮[Hypertension. 2012 Feb;59(2):e18-9； Eur J Endocrinol. 2015 Jan;172(1):R23-30]。MRA作为降压药物，并非高血压的首选治疗；但在难治性高血压中有重要的地位，这体现在2018年AHA关于难治性高血压的科学声明（图24，见公众号内中文链接：指南共识 l 2018难治性高血压：检测/发现、评估和管理（AHA的科学声明）（全文，泛读版）**）；这一声明重申难治性高血压要进行继发性高血压的筛查包括原醛（图25）以及强调了MRA在难治性高血压中的重要地位：即三种常用降压药联用（CCB+ARB或ACEI+利尿剂）并优化后血压仍然不达标时，第四种降压药可能优选MRA。这一结论来源于重要的PATHWAY-2研究，该研究对于难治性高血压在优化上述三种降压药的基础上不达标的患者，加用螺内酯、多沙唑嗪或比索洛尔三者之一进行比较，发现螺内酯效果优于其他两个降压药物，而且这一降压效果与肾素相关，肾素越低，降压幅度约大，这也契合PA对于低肾素高血压的归属（虽然该研究声明已排除原醛）（图26）。
BP，血压；CCB，钙通道阻滞剂；RAS，肾素-血管紧张素系统。*这些利尿剂将疗效维持至肾小球滤过率估计值(EGFR)30mL·min-1 1.73m-2.* *如果eGFR < 30mL·min-1 1.73m-2，需注意。* * * *需要同时使用β-受体阻滞剂和袢利尿剂。
图26 PATHWAY-2研究比较了难治性高血压在CCB+ARB或ACEI+利尿剂之后哪类药物是优选的第四类联合药物
另外，值得注意的是新的MRA如非奈利酮正在糖尿病肾病、慢性肾脏病等领域逐渐发挥良好的作用（图27，2020年NEJM）。在可见的临床试验中，并未看到螺内酯长期应用所带来的男性乳腺发育等副作用（图28），主要为高钾血症；并可带来对肾脏的保护作用。这些结果可能契合了MRA用于PA的重要目标，因此可能很有前景。
图S27 NEJM发表的非奈利酮用于T2DM和并CKD
原发性醛固酮增多症的现状是，它是高血压的常见病因和加剧因素，而其高发病率和疾病负担在大多数医疗系统中被广泛忽视。在一个高血压患病率为20%的社会中，预计每83个人将有1例原发性醛固酮增多症，每250人中就有一人患有可通过手术治愈的单侧原发性醛固酮增多症【J Am Coll Cardiol 2017; 69: 1811–20】。受影响的患者通常会发展为顽固性高血压，伴随着生活质量降低和不良的心脑血管结局。原发性醛固酮增多症患者中有非常低的比例（约1%）接受过评估和治疗。这种筛查悖论只能部分归因于高血压的单症状表型或当前具有挑战性的筛查-诊断模式。由于对于该疾病的知识困乏，一直以来，原发性醛固酮增多症被误解为一种罕见、独特且必须由专家进行诊治的疾病。临床上逐渐认识到原醛对高血压预后的长期影响，并可通过引入扩大筛查节省成本并提高质量调整后的生命，尤其是对于单侧原发性醛固酮增多症【Br J Surg 2002; 89: 1587–93】。与原发性醛固酮增多症作为一种独特疾病的概念不同，它应被视为心血管危险因素，与其他加重和恶化高血压不良结局的经典危险因素（如糖尿病、高胆固醇血症和吸烟）一样【Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2015; 8: 621–30】。因此，未来的策略应该是对高血压患者进行全面筛查，以经济有效的方式减轻疾病负担，而不是对特定高危人群进行筛查【Clin Endocrinol (Oxf) 2021; 95: 414–22】；另外，个人观点，更有效、可能副作用更少且带来靶器官保护的新型MRA（如非奈利酮）在如糖尿病肾病、慢性肾脏病、心衰等领域发挥越来越重要的作用，也有望优化和改变整个PA的诊治流程。该策略应适合于识别具有高度敏感性的单侧型患者，早期轻度双侧型患者也可从筛查中获益，以采用相对靶向的盐皮质激素受体拮抗剂治疗而避免繁复的亚型分型；参阅：
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