免疫细胞迁移：肠道如何成为炎症性疾病的“核心”？ | 热心肠日报

今天是第2288期日报。

Nature Reviews：肠道免疫细胞转运——免疫介导炎症性疾病的导火索？（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）的重要的致病因素之一，是依赖于细胞转运的免疫细胞浸润；② 肠道中存在复杂的特异性免疫细胞转运调控机制，细胞转运通路多变且冗余，有可能形成新通路；③ 临床和实验观察表明肠道是几个肠外器官IMIDs的中枢器官，通过肠-肝、肠-关节和肠-脑轴相互联系；④ 细胞转运机制包括在肠道菌群接触面上产生致病性免疫细胞，以及免疫细胞归巢至肠外位点；⑤ 抗转运剂的前景广阔，已被用于治疗炎症性肠病和多发性硬化症。

Gut immune cell trafficking: inter-organ communication and immune-mediated inflammation
08-09, doi: 10.1038/s41575-022-00663-1

【主编评语】免疫细胞转运被认为是炎症性肠病、原发性胆管硬化炎、类风湿性关节炎和多发性硬化症等多种免疫介导炎症性疾病（IMIDs）的重要致病机制，肠道微生态参与的免疫细胞迁移调控可能具有重要的病理意义。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表综述，系统性介绍了肠道相关的免疫细胞迁移模式和机制，阐释了肠-肝轴、肠-关节轴、肠-脑轴相关的IMIDs病理机制，并讨论了针对免疫细胞的归巢、滞留、排出和再循环的潜在治疗手段，对于系统性认识肠道在IMIDs防病机制中的作用和IMIDs治疗方法具有重要参考价值。（@小肠君）

Nature子刊：单细胞测序揭示乳糜泻患者小肠免疫细胞变化

Nature Communications[IF:17.694]

① 单细胞RNA-seq分析揭示人小肠固有层（LP）中有五个不同的免疫细胞区室；② 乳糜泻（CeD）患者小肠固有层中促炎巨噬细胞数量增加与IFNg信号传导相关；③ 肥大细胞在健康人群、CeD患者和无麸质饮食（GFD）治疗者体内显示出不同的转录程序；④ CeD患者LP中表达IKZF2/CD39的CD4+T细胞显着增加，CD8+T细胞表现出激活表型；⑤ CeD患者小肠中活化的上皮内T细胞数量增加，天然上皮内淋巴细胞数量减少；⑥ 与健康人群相比，GFD治疗者免疫状况仅部分恢复。

Single cell transcriptomic analysis of the immune cell compartment in the human small intestine and in Celiac disease
08-22, doi: 10.1038/s41467-022-32691-5

【主编评语】乳糜泻是一种复杂的自身免疫性疾病，不仅会影响局部消化道，还会表现出全身症状，其发病机制涉及先天和适应性系统中不同免疫细胞间的相互作用。Nature Communications近期发表的文章，对健康人群、乳糜泻患者以及无麸质饮食治疗后的乳糜泻患者进行小肠单细胞RNA-seq分析，有利于全面了解乳糜泻期间小肠的免疫状况。（@RZN）

何菁+王军+栗占国等：扁桃体菌群如何维持免疫平衡？

Advanced Science[IF:17.521]

① 纳入32例类风湿关节炎（RA）和30名健康人，发现RA患者扁桃体菌群明显异常，抗菌肽salivaricin A2基因丰度减少，与多种外周血促炎免疫细胞升高相关；② Salivaricin可抑制Tfh细胞的分化和IL-21的表达；③ Salivaricin通过结合IL-6、IL-21受体并诱导其构象改变，抑制受体、配体结合从而阻断下游JAK-STAT3通路；④ 关节炎小鼠模型中，salivaricin可预防关节炎发生并缓解症状，或是通过降低Tfh细胞、浆母细胞、生发中心B细胞比例发挥抗炎功能。

Tonsillar Microbiome-Derived Lantibiotics Induce Structural Changes of IL-6 and IL-21 Receptors and Modulate Host Immunity
08-29, doi: 10.1002/advs.202202706

【主编评语】扁桃体是重要的淋巴器官，贮存着丰富的微生物，其微生态失调引发的局部免疫激活可诱发全身免疫反应。近日，北大人民医院何菁、栗占国和中国科学院微生物所王军及团队在Advanced Science发表最新研究，发现类风湿关节炎患者（RA）扁桃体抗菌肽salivaricin合成明显减少，会进一步引起Tfh异常分化和IL-21过度表达，可能是患者自身免疫反应异常的诱因之一。通过关节炎小鼠模型发现，证实salivaricin具有预防和治疗实验性关节炎的作用。总之，该研究为自身免疫病的治疗提供了新的治疗靶点及理论依据。（@九卿臣）

肠道超声可准确评估中重度溃疡性结肠炎患者治疗后的应答情况

Gastroenterology[IF:33.883]

① 纳入27名接受8周托法替尼诱导治疗的中重度UC患者，分别通过肠道超声、内镜及组织学进行评估；② 肠壁厚度与内镜下Mayo评分（EMS）、UC内镜下严重程度评分（UCEIS）及Robarts组织学评分（RHI）均显著相关；③ 在内镜缓解（EMS=0）及内镜改善（EMS≤1）患者中，乙状结肠的肠壁厚度显著降低，在内镜应答（EMS减少≥1）患者中，肠壁厚度的降低更为明显；④ 内镜缓解、内镜改善及内镜应答所对应的肠壁厚度阈值分别为2.8mm、3.9mm及降低32%。

Intestinal ultrasound is accurate to determine endoscopic response and remission in patients with moderate to severe ulcerative colitis: a longitudinal prospective cohort study
08-24, doi: 10.1053/j.gastro.2022.08.038

【主编评语】肠道超声是一种非侵入性且经济划算的检测方式，可准确检测溃疡性结肠炎（UC）患者的疾病活动度。Gastroenterology上发表的一项前瞻性队列研究结果，在27名接受托法替尼治疗的中重度UC患者中，对比了肠道超声、内镜及组织学评估手段，发现基于肠道超声检测的肠壁厚度可准确地反映患者的内镜缓解、内镜改善及内镜应答。（@aluba）

粪便钙卫蛋白或可预测溃疡性结肠炎预后情况

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:13.576]

① 对GEMINI 1/GEMINI LTS队列（N=620）和VARSITY队列（N=771）的诱导治疗后的粪便钙卫蛋白（FCP）浓度水平与疾病识别、预后缓解进行关联分析；② FCP在识别内窥镜活动和组织学炎症方面的横截面准确性适中（63%-79%）；③ 预后FCP浓度≤250μg/g与实现临床、组织学和内镜缓解的可能性显着增加相关；④ 预后FCP浓度≤250μg/g的可能性结肠切除术和溃疡性结肠炎相关住院治疗的风险也显著降低。

Prognostic Value of Fecal Calprotectin to Inform Treat-to-Target Monitoring in Ulcerative Colitis
08-04, doi: 10.1016/j.cgh.2022.07.027

【主编评语】这是发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology上的一份工作，作者对既往数据库中的两大阵列（共计1391例人群样本）的粪便钙卫蛋白（FCP）水平与疾病识别和预后临床情况进行了关联分析。结果显示虽然FCP水平在识别内窥镜活动和组织学炎症方面表现一般，但预后FCP浓度≤250μg/g与临床缓解和干预相关住院治疗风险降低相关。本研究揭示了FCP在溃疡性结肠炎患者治疗效果预测中的预后价值。（@Johnson）

非甾体抗炎药使用与IBD恶化相关吗？

American Journal of Gastroenterology[IF:12.045]

① 纳入35031名IBD患者，其中15705名患者（44.8%）使用NSAID；② Cox比例风险模型显示，NSAID使用与IBD恶化显著相关（HR=1.24）；③ 然而，在使用NSAID的患者中，在NSAID暴露前，其IBD恶化风险已显著升高（HR=1.30）；④ 在3968名使用NSAID且发生IBD恶化的患者中，NSAID暴露前1年、暴露后2-6周、暴露后6周-6个月的IBD恶化率相似，但在NSAID暴露后2周内的IBD恶化率更高。

The association between non-steroidal anti-inflammatory drug use and inflammatory bowel disease exacerbations: a true association or residual bias?
08-12, doi: 10.14309/ajg.0000000000001932

【主编评语】先前研究表明，非甾体抗炎药（NSAID）可能促进IBD的恶化。American Journal of Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，在3.5万名IBD患者中发现，NSAID使用与IBD恶化相关，但这种关联在NSAID暴露之前即存在。该研究结果表明，IBD患者或可放心使用NSAID进行疼痛管理。（@aluba）

染色体数目畸变和罕见拷贝数变异与IBD的关联

Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]

① 荟萃分析表明，Turner综合征（X染色体缺失）与IBD风险增加相关，并导致IBD发病年龄更小；② Klinefelter综合征（男性多一条X染色体）、21三体、18三体、镶嵌式9和16三体、部分三体综合征与IBD风险相关的证据很少；③ X连锁单个等位基因缺失或单倍剂量不足基因通过半合子或杂合子缺失与IBD相关，但在健康人群中也能检测到单倍剂量不足基因；④ IL2RA/IL15R位点的微重复可能增加极早发性IBD疾病的风险，但该基因异常的肠道炎症外显率较低。

Chromosomal numeric aberrations and rare copy number variation in patients with inflammatory bowel disease
07-30, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac103

【主编评语】Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究结果，总结了多种染色体数目畸变和罕见拷贝数变异与IBD的关联，发现Turner综合征及IL2RA/IL15R位点的重复与IBD风险增加相关。（@aluba）

天医大Cell子刊：路氏肠杆菌对结肠炎的潜在保护作用

Cell Reports[IF:9.995]

① 利用DSS诱导的结肠炎小鼠模型并结合不同的抗生素治疗，甲硝唑处理的小鼠肠道菌群中富集的路氏肠杆菌（E.lu）可预防并治疗DSS诱导的结肠炎；② 体内外实验证明E.lu可诱导CD103+ DC和Treg细胞介导的结肠炎缓解免疫耐受；③ E.lu代谢产物胆碱可增加DC细胞的免疫耐受性，从而促进Treg分化；④ 机制上，E.lu通过胆碱和其受体α7nAChR介导的视黄酸和TGF-β上调，诱导DCs对Treg分化的免疫耐受能力，从而保护小鼠免受DSS诱导的结肠炎。

Enterobacter ludwigii protects DSS-induced colitis through choline-mediated immune tolerance
08-30, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111308

【主编评语】肠道共生菌在调节宿主免疫耐受中起关键作用，然而直接参与该调节的细菌菌株和相关代谢物未知。近日天津医科大学王荃和姚智团队在Cell Reports发表文章，发现从甲硝唑处理的小鼠粪便中分离出的路氏肠杆菌（Enterobacter ludwigii）可通过其代谢物胆碱，增强树突状细胞（DC）并促进调节性T细胞（Treg）分化，从而增加CD103+ DC/Treg依赖性的耐受反应，最终降低小鼠对DSS诱导的结肠炎的易感性。这项研究提供了炎症性肠病的潜在治疗方法。（@圆圈儿）

武汉大学人民医院：具核梭杆菌的胞外囊泡如何促进溃疡性结肠炎

Inflammatory Bowel Diseases[IF:7.29]

① 从Fn的培养上清中分离的EV（Fn-EV）可促进肠道上皮细胞的促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）表达，下调抗炎因子（IL-10）及紧密连接蛋白（ZO-1及occludin）的表达，并导致屏障功能障碍；② Fn-EV显著恶化DSS诱导的小鼠结肠炎，与Fn-EV介导的miR-574-5p表达下调及自噬活化相关；③ 利用氯喹阻断自噬，在体外及体内均可缓解Fn-EV诱导的肠道屏障损伤；④ 抑制miR-574-5p/CARD3轴可缓解Fn-EV诱导的小鼠结肠炎、肠道屏障损伤及自噬活化。

Fusobacterium nucleatum Extracellular Vesicles Promote Experimental Colitis by Modulating Autophagy via the miR-574-5p/CARD3 Axis
08-23, doi: 10.1093/ibd/izac177

【主编评语】具核梭杆菌（Fn）感染可能导致溃疡性结肠炎（UC）的恶化，但背后的机制尚未明确。武汉大学人民医院的董卫国团队在Inflammatory Bowel Diseases上发表的一项最新研究结果，发现Fn的胞外囊泡（EV）可通过下调miR-574-5p的表达，以促进自噬活化，从而破坏肠道上皮屏障功能，恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。（@aluba）

肠上皮细胞IκBζ可防止SFB定植及Th17相关病症

Mucosal Immunology[IF:8.701]

① 肠上皮细胞（IECs）缺失IκBζ导致菌群改变如分节丝状菌（SFB）丰度增加，抑制微生物控制基因表达，导致IFN-γ信号异常激活，从而促进Th17细胞发育并加剧炎症疾病；② 机制上，IκBζ缺失导致潘氏细胞数量减少、IL-17诱导基因如IgA 分泌受损；③ 潘氏细胞减少是由IFN-γ信号传导异常激活和依赖IL-17的从 IFN-γ诱导的损伤中恢复失败引起的；④ IκBζ与NF-κB p50亚基的互作介导IL-17依赖的微生物控制基因的表达。

IκBζ controls IL-17-triggered gene expression program in intestinal epithelial cells that restricts colonization of SFB and prevents Th17-associated pathologies
08-24, doi: 10.1038/s41385-022-00554-3

【主编评语】肠上皮细胞（IECs）在控制肠道菌群中起关键作用，但其如何在细胞因子介导的肠杆菌控制中发挥作用，其潜在机制尚不清楚。近日发表在Mucosal Immunology上的这篇文章，通过构建IECs特异性IκBζ（一种核因子，可激活部分NF-κB靶基因）缺陷小鼠，观察到分节丝状菌（SFB）在小肠中的扩张，从而促进Th17细胞发育并加剧炎症。因此，IECs中IL-17R-IκBζ轴作为肠道菌群和免疫细胞间调节回路的关键组成部分，有助于维持肠道稳态。（@圆圈儿）

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