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本期专家 洪少东 中山大学肿瘤防治中心 副主任医师、硕士生导师 有人说，罹患晚期肺癌是人生中的一场“大地震”。这场灾难强行把患者推上了一条异常艰难的抗癌之路。好消息是随着肺癌靶向治疗的发展，多数驱动基因阳性的非小细胞肺癌已经有了非常多疗效显著的靶向药可以使用。于是，许多经历了这场“大地震”的晚期肺癌患者，能在“震后”树立起抗癌信心，回归美好生活。 然而，当患者以为自己的健康生活会这样持续下去时，大地震后的一场“余震”——靶向药耐药，可能会悄然而至，它会重新把患者推向人生的岔道口。 01 耐药，是癌细胞重新开辟的“岔道口” 肿瘤的驱动基因就像癌细胞修建的一条条生长信号“高速公路”，有了“高速公路”，癌细胞就可以借着这些“高速公路”而疯狂增殖扩散，从而逐渐演变为肿瘤；而靶向药就像高速公路上的“智能路障”，能选择性地阻断某一条高速公路，引起癌细胞死亡，达到抗癌的效果。 但是，癌细胞被持续打压了一段时间后，会想办法重新开辟新的“岔道口”，也就是新的生长信号“高速公路”。之前的靶向药因为无法作用于新的岔道口，癌细胞就又开始了它们的疯狂增殖，于是靶向药的耐药就产生了。 下面以EGFR靶向药为例，介绍靶向治疗耐药的应对策略。这些思路大体而言可推而广之到其它靶向基因的耐药问题。 通常情况下，一线使用EFGR靶向药平均发生的耐药时间为9-20个月[1]。根据目前的研究，EGFR耐药机制总体可以分为以下三大类[2, 3]：
另外，不同的靶向药其耐药机制发生情况不同，第一、二代EGFR靶向药主要耐药机制可见下图[2]：
图片来源：参考文献[2] 第三代EGFR靶向药的主要耐药机制可见下图（左右滑动查看，点击看大图）[3]：  
02 明确耐药突变，见招拆招解决耐药难题 当明确了EGFR靶向药的耐药机制后，我们才能见招拆招地解决耐药难题。 首先，如果怀疑自己可能发生了耐药，当务之急是找临床医生评估是否真的属于耐药，如果评估为耐药进展，应该结合再次基因检测和/或组织病理检查，来明确具体耐药原因，以更换最适合的治疗方案。 以EGFR为例，其主要耐药机制及应对策略如下： 1、T790M突变 第一、二代EGFR靶向药最为常见的耐药突变为T790M突变，约占50%，如果二次基因检测后发现T790M阳性，此时可更换第三代EGFR靶向药，可获得平均10个月左右的肿瘤控制时间[4]。 2、C797S突变 第三代EGFR靶向药耐药机制更为复杂，且一线应用和二线应用时，其耐药机制发生率不尽相同。比如，二线（第一、二代耐药并出现T790M突变后）应用时，更容易发生经典突变/T790M/C797S三突变。此时需要区分T790M和C797S是否处在同一个等位基因上，及所谓的顺式（cis）还是反式（trans）突变。 如果是反式突变，可以考虑联合第一/二代靶向药和第三代靶向药。如果是顺式突变，会比较棘手。此时可考虑第四代EGFR靶向药临床试验（如BLU-945、LU-701、 BBT-176、QLH11811、H002和TQB3804等）。EGFR/MET双抗Amivantamab（JNJ-372）单药或者联合拉泽替尼对C797S也有一定作用[4]。小样本回顾性研究分析也提示布格替尼+西妥昔单抗有一定疗效。此外，抗体偶联化疗药物（ADC），如针对TROP-2，HER3的ADC，也展现出不俗的疗效。 3、MET扩增 MET扩增也是第三代EGFR靶向药非常常见的耐药机制，当一线应用时，MET扩增的发生率更高。当发生MET扩增时，可以在三代靶向药的基础上加用MET抑制剂[3]。目前多个MET抑制剂已经上市，如克唑替尼、赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼等。不同MET抑制剂相关的数据各有不同，需要专业医生判断选择。 4、HER2扩增 如果出现HER2 扩增，可使用抗HER2药物，比如前段时间FDA刚刚获批上市的Enhertu（DS-8201），可用于存在HER2阳性的无法切除或转移性非小细胞肺癌患者[5]。 如果经基因检测后找到了耐药突变，并且有相应的靶向药可以应用，无疑是比较幸运的。但是还有部分患者要么是耐药机制不明确，要么是找到的耐药靶点并没有相应的靶向药可以应用。当碰到了这条耐药的“死胡同”，患者又该何去何从呢？ 03 耐药并非“死胡同”，免疫治疗可破局 根据最新版CSCO指南[6]，针对IV期EGFR敏感突变耐药后广泛进展的患者，如果基因检测后T790M突变阴性，其I级推荐为含铂双药化疗±贝伐珠单抗。然而根据临床研究，这部分患者化疗后的无进展生存期（PFS）仅为4.4-5.4个月，生存获益并不大[7-9]。 面对这一治疗现状，科学家开启了免疫治疗对靶向治疗耐药后的探索。尽管先前的证据证明，免疫治疗并不能让EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者获益，但是对于EGFR靶向药耐药后无药可用的患者来说，免疫治疗能否成为最后一根救命稻草呢？ ORIENT-31研究就是其中的一个探索。这是一项前瞻、随机、双盲、多中心III期临床研究，探索了PD-1免疫治疗药信迪利单抗，能否为经EGFR靶向药治疗后进展的EGFR突变非小细胞肺癌患者打破耐药“死胡同”，从而取得生存获益这样的一个问题。 该研究结果表明[10]，中位随访9.8个月时间，由独立影像学评审委员会（IRRC）评估：相比化疗，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗能显著延长无进展生存期（PFS）达6.9个月（化疗组4.3个月），提高客观缓解率（ORR）达44%（化疗组25%）。
图片来源：参考文献[10] 另外，在安全性方面，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗组（A组），与信迪利单抗联合化疗组（B组）和化疗组（C组）这三组的任意级别安全事件，及治疗相关的任意级别安全事件发生率相当。也就是说，信迪利单抗的使用并没有显著增加不良反应的发生率。 基于该研究在疗效和安全性上较为客观的数据，今年的CSCO指南，已将信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗这一治疗方案，作为IV期EGFR敏感突变耐药后广泛进展的非小细胞肺癌患者的III级推荐（限一/二代EGFR靶向药耐药无T790M突变，或三代EGFR靶向药耐药的患者）[6]。 当然，靶向治疗耐药后化疗+抗血管生成+免疫的四药联合模式，能否带来总生存期（OS）的延长，还有待时间的考验。 总结 过去，EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者历来被排除在大多数免疫治疗的一线临床试验之外。但面对肺癌患者在耐药后，尝试了其他治疗依旧无药可用的局面，或许免疫治疗依旧是一线希望，尤其是对于PD-L1高表达且免疫治疗耐受性较好的患者来说，免疫治疗或许能为这类肺癌患者突破耐药“死胡同”，并延长生存期，取得抗癌的胜利。 洪少东 教授 中山大学肿瘤防治中心 副主任医师、硕士生导师 中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会 委员 广东省保健协会免疫治疗分会 副主任委员 广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专委会 副主任委员 广州抗癌协会肿瘤微环境专委会 副主任委员 广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会 常委 广东省医药质量管理协会放射肿瘤学专委会 常委 入选中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才项目和国家优青提升计划 CSCO “全国35位最具潜力青年肿瘤医生”及“科研达人” 获得中国抗癌协会科技奖一等奖、广东医学科技奖一等奖（首届）、ASCO抗癌基金奖、IASLC国际导师项目奖 以第一/通讯作者身份在Lancet、Lancet Oncology、JCO、JAMA Oncology、JTO、Nature Communications、Molecular Cancer、CCR、JITC等杂志上发表论文20余篇 通讯作者文章被第一作者论文被NCCN指南收录为1A类证据、“F1000 Prime”强烈推荐以及UpToDate临床顾问引用 主持国自然基金（3项）、广东省自然基金面上项目（1项）等科研项目 担任BMC medicine、Lung Cancer、Annals of Surgical Oncology等多个杂志审稿人 门诊时间 洪少东教授门诊时间及地点：
肺癌 相关好文 参考文献 内容制作 审核专家：洪少东教授 封面图片：觅健 责任编辑：觅健科普君 点击下方关注，了解更多抗癌知识 👇 |
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