  胆汁淤积是酒精性肝病（ALD）的关键致病因素之一，不同程度的胆汁淤积发生在酒精性肝病的各个阶段。然而，与胆汁淤积有关的病理生理学机制和生物标志物很大程度上是未知的。 胆汁淤积主要以胆汁酸转运和平衡紊乱为特点。长期饮酒可以导致人体胆汁酸池大小以及组成异常变化，这反过来也可能影响酒精性肝病的严重程度。因此，在酒精性肝病的基础和临床研究中，调节胆汁酸代谢及其信号通路越来越被认为是人类酒精性肝病的一种潜在治疗策略。 2022年8月17日，吉林大学第一医院肝胆胰内科高沿航教授团队在Cellular and Molecular Life Sciences（JCR1区，IF 9.207）发表题为“New insights into the bile acid-based regulatory mechanisms and therapeutic perspectives in alcohol-related liver disease”综述文章，系统梳理和分析了过去二十年来胆汁酸合成、肠肝循环和胆汁酸稳态的分子调节机制方面取得的最新研究进展。该文重点阐述了胆汁酸在酒精性肝病中的调控机制以及基于胆汁酸代谢通路治疗酒精性肝病的潜在靶点。 酒精性肝病包括无症状性脂肪变性、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝纤维化和肝硬化，以及酒精相关肝细胞癌（HCC）。 在中国，近年来由于经济蓬勃发展以及社会开放程度日益提高，与酒精性肝病相关的发病率和死亡率在连续几年中呈现出明显上升趋势。因此，寻找可能参与酒精性肝病的分子将有助于确定新的治疗目标。 首先，饮酒可以通过诱导参与胆汁酸代谢的基因发生异常变化，如上调胆汁酸合成基因、改变胆汁酸共轭代谢酶和调节胆汁酸转运体，从而改变胆汁酸池的组成和大小。其次，饮酒可以通过诱导参与胆汁酸代谢的肠道菌群失调而破坏胆汁酸的平衡。最后，饮酒通过调节胆汁酸受体FXR引起胆汁酸平衡紊乱。FXR激动剂可以缓解长期饮酒引起的肝脂肪变性和氧化应激，而全身性FXR基因敲除则会加重酒精引起的肝损伤。现有研究表明，FXR在酒精性肝病的发生和发展中起着至关重要的作用。饮酒会抑制FXR的活性，加重酒精相关的肝脂肪变性，引起肠道粘膜损伤，增加肠道通透性，导致内毒素易位，加重肝脏炎症和纤维化，影响酒精性肝病的发生和发展。长期大量饮酒患者血清、十二指肠和粪便中胆汁酸池的大小和组成都不相同，在酒精性肝病的不同阶段，胆汁酸（如胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、熊去氧胆酸等及其与甘氨酸和牛磺酸的结合型分子）的变化明显不同。 最近，以胆汁酸为靶点的FXR激动剂、FGF15类似物、ASBT抑制剂、PPAR激动剂和肠道胆汁酸螯合剂已被证明可以减轻长期饮酒引起的肝损伤。
图1 酗酒对胆汁酸代谢的影响以及基于胆汁酸信号通路治疗酒精性肝病的潜在靶点 图2 酒精性肝病、胆汁酸以及肠道菌群的相互作用关系
在酒精性肝病未来的基础与临床研究中，胆汁酸与酒精性肝病的潜在交叉机制亟需深入探索。充分认识胆汁酸的临床应用价值将有助于其在酒精性肝病的预测、诊断、监测和判断预后充分发挥其作用，胆汁酸修饰可能是有效修复酒精性肝病肠-肝轴的重要治疗靶点。 摘译自：Liu YL, Liu T, Zhao X, Gao YH. New insights into the bile acid-based regulatory mechanisms and therapeutic perspectives in alcohol-related liver disease[J]. Cell Mol Life Sci, 2022, 79(9): 486.  |
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