|
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz） 作者：蒋更如 作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院 引用本文：蒋更如. 慢性高钾血症的疾病负担与干预策略[J]. 中国实用内科杂志, 2022, 42(7): 612-616. 摘要：慢性高钾血症（CHK）在肾病、心血管疾病及肾素血管紧张素醛固酮阻滞剂（RAASi）治疗患者中多见。其所带来的疾病负担，一方面，由于反复发作导致医疗支出增加；另一方面，随病情加重，死亡率随之上升。临床实践中，因未能及时、充分血钾检测及随访而低估其发生率。多项研究表明，对CHK高发人群持续有效的血钾管理，可显著提高生存等获益。对于CHK治疗药物选择，需结合患者疾病特征、药理机制及不良反应等。环硅酸锆钠（SZC）是一种对钾离子高选择性、全胃肠道结合钾的新型口服药物，对肾功能损害、心衰及应用RAASi患者均疗效显著，安全性好，长期使用SZC可降低CHK疾病负担。对于CHK高风险患者，需要考虑定期血钾监测、动态评估，SZC等药物干预，以实现CHK有效综合管理。 关键词：慢性高钾血症；疾病负担；干预；环硅酸锆钠  近年来，国内外指南将高钾血症定义为血钾水平≥5.0 mmol/L，可分为急性高钾血症和慢性高钾血症，是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者最常见的可危及生命的并发症之一。根据血钾水平及心电图（ECG），高钾血症分为：轻度（血钾5.0~5.9 mmol/L，且无ECG改变）、中度（血钾5.0~5.9 mmol/L伴ECG改变，或血钾6.0~6.4 mmol/L不伴ECG改变）和重度（血钾6.0~6.4 mmol/L伴ECG改变或血清钾≥6.5 mmol/L）[1]。 根据美国肾脏基金会（National Kidney Foundation，NKF）的指南，将由钾分泌或排泄障碍引起、1年内发作次数>1次且需要进行长期管理的高钾血症定义为慢性高钾血症（CHK）[2-3]。一项日本数据库资料总体分析显示高钾血症1年内的复发率约55.6%[4]，瑞典斯德哥尔摩肌酐监测项目报告的复发率约35.7%[5]；丹麦的一项180万人口数据库研究显示，43%的CKD患者高钾血症可反复发作，且发作间隔随发展次数的增多而缩短[6]。 另一项美国数据库研究提示，高血钾症首次发作后6~12个月内，约50%的患者再次发生高血钾症。法国针对血液透析人群的调查报告1个月内CHK的复发率为57.6%[7]。国内来自天津的医保数据分析显示高钾血症1年内的复发率仅为18.66%，另一项数据分析显示首次血钾异常升高后7 d内总体血钾的复查率仅为11.41%[8]，提示国内临床实践中血钾检测可能不足，需要强化对CHK的实验室监测与管理。 慢性肾脏及心血管等疾病等人群CHK发病率增高，其反复发作可导致心律失常、甚至猝死等严重并发症，并可显著增加相关治疗成本。本文对CHK及其疾病负担和干预策略进行概述。 肾脏对钾离子的排泄障碍是引起慢性高钾血症的常见病因之一。正常生理状态下，进入原尿中的钾离子绝大部分（90%~95%）被近端肾小管重吸收。尿液中钾的排泄始于远曲小管，并由远侧肾单位和集合小管进一步调节[9]。多种肾脏疾病可能导致肾功能持续受损，随着肾小球滤过率的下降、残余肾脏代偿性排泄功能的丧失，高钾血症发生率明显增加。 此外，钾离子在细胞内外的转移和分布对于血钾调控也有重要的作用。人体内钾的总含量约为3300 mmol，其中细胞内占98%，细胞外占2%。高钾血症发生时，血清钾可在数分钟之内由细胞外转移至细胞内，从而恢复细胞内外的钾离子平衡。因此，影响钾离子在细胞内外分布的因素很容易引起血钾的改变[10]。 CKD患者常伴有代谢性酸中毒，除了进一步影响肾小管钾离子分泌功能而加重排泄障碍，也可促使钾离子胞外转移导致钾离子分布失衡，从而引起高钾血症。心血管疾病，尤其是发生心力衰竭（heart failure，HF）时可导致肾脏灌注量减少、影响钾离子代谢稳态而诱发高钾血症。糖尿病患者因胰岛素分泌不足，无法有效促进钾离子向细胞内移动，从而导致CHK的发生。此外，糖尿病造成小动脉的玻璃样变，导致球旁细胞分泌肾素减少，继而引起高钾血症[11]。 此外，摄入富钾食物、服用过量中药煎剂以及行结肠分流手术等，均可引起血钾增高[1]。一项关于老年患者高钾血症的研究表明，在急诊以及入院患者中，血钾>5.5 mmol/L的老年患者比例分别为2.6%、3.5%[12]。可能与高龄人群合并肾功能减退、心力衰竭、糖尿病等基础疾病有关。 除了一些容易引起高钾血症的疾病，很多药物也可能引起血钾增高。通常被指南推荐用于CKD和HF治疗的肾素血管紧张素醛固酮阻滞剂（renin angiotensin aldosterone system inhibitor，RAASi）、非甾体类抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAID）可通过抑制醛固酮释放、减少肾对钾离子的排泄、降低肾血流和肾小球滤过率等机制而导致血钾升高，是较为常见的导致高钾血症的药物。选择性COX2抑制剂是一类新型的NSAIDs药物，作用于远端肾小管，升高血钾的作用更强。β-受体阻滞剂和地高辛等药物可通过减弱K+-Na+离子的细胞跨膜转移引起高钾血症[13]。其他可引起高钾血症的药物还包括环孢素A、他克莫司等。 日本一项对累计约102万例患者医院数据库资料的回顾性队列研究显示，血钾水平与死亡率呈U型关系（即低血钾和高血钾患者的死亡率均显著增加）：血钾水平为4.0 mEq/L时死亡率在U型分布的最低点，在3.6~5.0的范围内死亡风险较低，而血钾水平在5.1~5.4 mEq/L时死亡风险比（hazard ratio，HR）为7.6（95%CI 7.2~8.0）[4]。美国的一项队列研究对5.5万例CKD患病人群[eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）]队列研究显示，当血钾≥6.0 mEq/L时死亡发生的率比为3.31（95%CI 2.52~4.34），同时主要心血管事件和住院等不良结局也显著增加[14]。 另一项91万例电子医疗数据的回顾性研究显示，无论是肾病、心血管疾病或糖尿病，当血钾<4.0 mEq/L或≥5.0 mEq/L，即使血钾水平有0.1 mEq/L的改变，死亡风险也可能增加[15]。此外，针对血液透析患者的一项研究显示，血钾水平≥5.6 mmol/L，血钾水平与全因死亡率和心血管死亡事件呈正相关性，而血钾水平介于在4.6~5.3 mmol/L时，血透患者的生存率最高[16]。 根据美国一项回顾性研究，CKD伴高钾血症死亡率约24.9%，而不伴血钾升高者死亡率仅为10.4%；伴CHK患者医疗支出为不伴CHK的2倍；高钾血症人均医疗支出为研究中总人群平均水平的5倍[17]。日本大型医保数据库分析，对121万例患者长达10年的随访数据进行比对，结果显示高钾血症患者的医疗开支增加近5倍，主要原因是高钾患者的住院率比无高钾血症患者增加3倍[18]。 轻、中度CHK患者的治疗包括限制钾摄入，以及调整或中断可能引起血钾水平升高的药物[1]。慢性高钾血症的药物治疗通常包括给予髓袢或噻嗪类利尿剂、阳离子交换树脂口服或灌肠，以进行长期稳定的血钾管理。利尿剂是治疗心衰的重要药物之一，通过影响肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌功能实现利尿作用而促进钾离子的排泄。在CKD患者中长期应用利尿剂，可能加剧肾功能的进一步减退，因此，在CKD患者中，对利尿剂的使用应慎重。 随着CKD患者肾功能的下降，消化道排泄钾的能力相应增加。一项研究显示肾功能衰竭患者粪便钾排泄量可达肾功正常者的3倍[19]，提示口服降钾药物在CKD患者高钾血症的应用中有着较大的潜在治疗效应。聚苯乙烯磺酸钠（SPS）是有超过60多年使用历史的阳离子交换树脂，通过反应性磺酸基团在肠道与K+进行交换，促进K+通过粪便排出而降低K+浓度。其主要不良反应为胃肠道反应，包括恶心、便秘、腹泻等，严重者可发生消化道溃疡、肠梗阻、肠穿孔。 还可以出现低钙血症、低镁血症等电解质紊乱。这些副反应严重限制了SPS在心、肾疾病伴CHK人群中的应用[12]。聚苯乙烯磺酸钙（CPS）在SPS基础上进行了改良优化，相较SPS减轻了低钙血症与水钠潴留的风险。然而因其非特异性结合镁离子的特性，CPS可能导致低镁血症，且存在高钙血症和胃肠道不良反应，尽管临床上用于无尿、重度少尿或透析等患者，但目前仍缺乏长期应用的高质量研究数据[20-21]。 新型降钾药物环硅酸锆钠（Sodium zirconium cyclosilicate，SZC）是高度稳定、具有独特立体结构的无机锆硅酸盐晶体，由3个锆原子与4个硅原子构成7元环，形成平均直径为3×10-10 m的微孔结构，可特异性结合钾离子（K+结合力为结合Ca2+的25倍）。与传统口服降钾树脂聚苯乙烯磺酸盐相比，SZC可在全消化道发挥结合钾作用，通过Na+交换K+从而增加K+的排泄。SZC不溶于水，在体内既不被吸收也不被代谢，对钙镁等阳离子几乎无结合作用，粪便排泄率可达摄入量的99%[19]。 《2020年中国慢性肾病患者血钾管理实践专家共识》肯定了SZC在高钾血症患者中的应用，并推荐了使用剂量和方法[1]，即高钾血症急性期降钾起始剂量10 g，3次/d，急性期治疗最长不超过48 h，血钾正常后即转入维持期，长期维持治疗5 g/d，可按需调整至10 g/d或5g/隔日。 研究显示，首次给予SZC 10 g后1 h，血钾平均降低水平约0.2 mmol/L，血钾降至正常的中位时间约2.2 h；28 d的短期维持治疗数据显示，SZC 5 g、10 g治疗组血钾控制在<5.1 mmol/L的患者比例分别达80%及90%[22]。 一项446例为期12个月长期研究中，74%的患者基线eGFR<60 mL/（min·1.73 m2），65%患者伴随RAASi用药，SZC给药剂量平均为7.2 g/d，3~12个月间血钾均值达到4.7 mmol/L（95%CI 4.6~4.7），血钾≤5.1 mmol/L和≤5.5 mmol/L的比率分别为88%、99%[23]。 一项临床研究汇总分析显示，在持续接受环硅酸锆钠治疗1年的患者中，74.1%（358/483）应用RAASi者继续用药，14.1%未接受过RAASi治疗的患者可开始启用RAASi治疗[24]。DIALZE研究中，196例终末期肾病患者随机接受SZC或安慰剂治疗，SZC组降低了透析患者因高钾血症而需要紧急救治的比率（P<0.001），且在不同人群中（包括年龄、性别、种族，肾病、心脏病、糖尿病等基础疾病及伴随RAASi用药）SZC降低血钾的疗效一致[25]。 多项SZC和安慰剂对照研究的汇总分析显示，约4%的患者出现低钾血症（血钾低于3.5 mmol/L），其中大多数为轻度低钾血症（3.0~3.4 mmol/L），且通过SZC给药调整后血钾随即恢复。长期用药水肿或液体潴留发生率约为13%，且见于15 g剂量的组别中（该规格国内未获批），胃肠道相关不良事件与安慰剂组无显著差异，SZC的总体耐受性良好[25-27]。 对于CHK高风险人群，需要及时进行血清钾监测，根据患者疾病的临床特征制定相应的长期、平稳的风险管理措施。例如：在RAASi起始治疗前及给药后1~2周需要对血钾进行评估，如果血钾>6.0 mmol/L，需要考虑停用RAASi；而对于需要接受足够剂量RAASi以保护心肾的患者，可考虑持续给以SZC或聚苯乙烯磺酸盐以预防CHK的发生；对于血钾>5.0 mmol/L且反复出现高钾血症的透析患者，需要重新评估及调整透析模式；对于少尿或无尿的患者，因袢利尿剂可能无效，应及时实施透析治疗；对于终末期肾病透析治疗的患者，CHK的及时干预可不参照心电图检查而强调血钾复查监测的重要性；对于心衰和糖尿病患者，推荐非甾体类盐皮质受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs）；使用盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯）的患者，尤其是eGFR<mL/（min·1.73 m2）的患者，随时重新评估，以考虑维持或停用[28-29]。 CKD或合并心血管疾病人群因接受RAASi治疗，导致CHK发生风险增高。综合考虑合并疾病的治疗及患者的生存获益，建议定期对此类患者进行血钾监测并对治疗方案进行定期评估和调整[22,24,30]。中国CKD血钾管理实践专家共识及其他回顾分析中也提到，由于ACEI及ARB的心肾保护作用已获得多项指南推荐，为确保患者最大生存获益，建议在积极控制血钾的情况下，尽量避免ACEI或ARB的停用或减量[1]。 另外，需对CKD患者进行饮食管理，限制钾离子摄入（限2~3 g/d），以降低高钾血症的复发。对CKD（尤其是反复高血钾及终末期肾病）患者的临床研究数据证实了SZC安全性和有效性，可作为长期血钾管理和降低CHK复发风险的治疗选择。 国外CKD及慢性基础疾病负担、SZC给药获益等综合分析表明，10 g/次，3次/d，给药2 d可结合并清除钾约100 mEq，血清钾相应降低1 mEq/L，约占3%体内钾总量。根据包括苏格兰、加拿大及丹麦等国家的药物经济学建立的相关分析模型，SZC治疗高钾血症的临床获益及增量成本效益比等进行了相应确证[31-32]。 综上所述，CHK常与慢性心肾功能衰竭并存，与心血管事件、猝死的风险增加密切相关。对于接受RAASi、NSAID等药物治疗的CKD患者，需积极监测血钾水平，在通过降钾药物控制血钾的情况下尽量避免ACEI或ARB的停用或减量；如血钾持续上升，必要时下调给药剂量、甚至停药，以避免重度高钾血症而导致心脏骤停、猝死等危及患者生命事件的发生。对于CHK高风险人群，需结合饮食管理及口服降钾药物对血钾水平进行长期、稳定管理，及时检测和干预。SZC具有快速降钾、药效稳定、胃肠道不良反应发生率低、长期使用安全性较高等特点，可与治疗CKD或针对心血管疾病的药物联合应用，从而实现对慢性心肾疾病的综合有效管理，同时避免CHK的反复发生。 参考文献（略） 实 至名归 用 者为尚
|
|
|
