|
CK注：原@CK医学2022-03-20 临床综述 l 2022 老年人骨质疏松 药物治疗 编译：陈康
介绍 骨质疏松的理念 骨质疏松症通常被定义为一种累及骨组织的全身性骨骼疾病，导致骨脆性和易骨折性。尽管对骨质疏松过程的这种描述很恰当，但将骨质疏松症视为一种疾病实体通常没有帮助，因为这意味着特定的诊断标准，并且需要将诊断与治疗决定密切关联；因此作为疾病前状态似乎更为合理。已经提出了具体的诊断标准(根据骨矿物质密度[BMD]或骨折史)，但使用此类标准可能会适得其反，因为有时会导致对不符合标准的绝对骨折风险高的个体拒绝治疗。查房时有时也会强调，BMD和骨折史只是众多骨折风险因素中的两个，其他如年龄、种族和体重同样重要；极端的例子是长期卧床没有站立机会的个体的骨折风险。因此，理想的临床实践应侧重于将骨丢失视为存在于几乎所有50-60岁以上的个体中的一个过程，放弃诊断骨质疏松症的观念，并将治疗决策建立在骨折风险估计的基础上。此观点在本公众号中关于骨质疏松历史的内容中已有详细描述：内分泌医学史 l 骨质疏松的诊断起源（专业版）**。这种方法应该是合理的，因为也同样在抗再吸收治疗可防止各种骨密度的骨折的有所体现【NRE 2020; 16: 333–39】。 骨折风险的多因素性质 作为内分泌科医生需要了解到，除与衰老相关的骨丢失外，许多疾病还与骨折风险增加相关，其机制包括性腺功能减退、导致高水平破骨细胞刺激细胞因子的慢性炎症、合成代谢激素减少的体重减轻以及跌倒频率增加等。糖皮质激素主要通过成骨细胞和骨细胞凋亡导致的骨形成减少导致骨丢失（糖皮质激素相关骨质疏松的内容可见公众号内链接：临床综述 l NEJM-糖皮质激素引起的骨质疏松（2018）*；临床疑难 l 2020糖皮质激素相关性骨质疏松症：发病机制及治疗选择**）。上述这种致病病因多样性表明，应根据骨丢失的原因有选择的采用抗再吸收或合成代谢(即刺激形成)治疗，这是骨质疏松诊治的高级版本，但目前为止这一假设尚未在临床试验中得到全面检验。骨吸收减少和骨形成增加均可产生正性骨平衡，在各种类型的骨质疏松症中广泛有效。 骨质疏松症的非药物治疗 需要在强调非药物方法预防骨折的重要性，关于此部分的详细内容，会体现在后续公众号的内容中【Climacteric 2021; 28: 1–6.】。
相关营养建议
抗再吸收治疗 双膦酸盐 二十多年来，双膦酸盐一直是骨质疏松症最广泛使用的治疗药物。表1中显示了可用制剂，图1显示了它们的作用模式。 表1:按类别列出的 治疗骨质疏松症的主要药物
图1:氨基二膦酸盐和地舒单抗 对破骨细胞的作用机制
疗效 双膦酸盐类药物会导致BMD进行性增加，在治疗开始3-4年后趋于平稳(图2A)【JAMA 2006; 296: 2927–38/FLEX；J Bone Miner Res 2015; 30: 934–44/PFP；LDE 2017; 5: 513–23/FREEDOM】。这些增加的幅度因药物而异，在骨小梁丰富的部位(如脊柱)往往更大，在这些部位，基线骨转换更高。尽管强效氨基双膦酸盐类药物之间的BMD反应存在可变性，但氨基双膦酸盐类药物在预防椎骨骨折方面具有相似的疗效(将此类骨折的风险降低50-70%)。阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸钠已显示可使髋部骨折减少约40%，使所有非椎骨骨折减少20-30%(图3)【Health Technol Assess 2020;24: 1–314/相关药物的综述】。骨质疏松症药物对男性BMD的影响与女性相似，但除唑来膦酸钠外，大多数治疗方法均未进行骨折研究【Aging Clin Exp Res 2021; 33: 1439–52/男性骨质疏松管理的文献】。 图2:骨质疏松治疗 对总髋骨矿物质密度的影响
(A)全髋关节BMD变化:
(B)所示治疗次序响应中的总髋部BMD变化: (C)来自2期romosozumab/罗莫索珠单抗研究的患者的总髋部BMD变化【J Bone Miner Res 2018; 33: 1397–406】。 (D)romosozumab 2期研究中的总髋部BMD变化 对于A、C和D组，数据点为平均值，误差线显示95% CI。对于B组，数据点为平均值，误差线显示SEM。 图3:根据骨质疏松治疗，椎骨和非椎骨 骨折风险的森林图
抗再吸收作用的抵消率（Rates of offset）因药剂而异，反映了它们对骨矿物质的不同亲和力。停用伊班膦酸盐后数月以及停用利塞膦酸盐约6个月后骨转换增加，而阿仑膦酸盐效应持续1-2年，唑来膦酸的效应持续5年以上。在2018年NEJM报道的一项持续6年的唑来膦酸试验中观察到了持续的骨折预防作用【NEJM 2018; 379: 2407–16.】，一些研究表明，在停用阿仑膦酸钠和唑来膦酸之后，抗骨折疗效可持续3-5年【JAMA 2006; 296: 2927–38；J Bone Miner Res 2012; 27: 243–54/HORIZON-PFT试验】。 安全性 口服双膦酸盐患者中20-30%会产生上消化道症状，因此建议患者在给药后保持直立至少30 min，以将胃食管反流的风险降至最低。这些药物禁用于活动性上消化道疾病患者。使用静脉注射唑来膦酸或伊班膦酸可避免这些问题，但约三分之一接受首次静脉注射双膦酸盐治疗的患者出现急性期反应(流感样疾病)。这种反应可包括发热、肌肉骨骼疼痛和不适，通常为轻度，在2-3天内消退。使用扑热息痛或布洛芬后，症状大大改善。有时症状会更广泛，在2-3%接受治疗的患者可被评为严重。急性期反应可能包括眼部炎症，通常为葡萄膜炎，发生于1%未接受过双膦酸盐治疗的患者中，且对局部皮质类固醇有快速反应【Ophthalmology2013; 120: 773–76/关于唑来膦酸急性事件描述的综述】。在先前接受过口服双膦酸盐治疗的个体中，急性期反应的严重程度较低，并且随着年龄的增加，严重程度降低。第二次输液后的症状发生频率降低，严重程度降低，此后即很少能观察到。 严重维生素D缺乏症(即25-羟基维生素D <25 nmol/L)患者中，强效抗再吸收药可导致出现低钙血症，因此治疗前适当补充维生素D非常重要。双膦酸盐类药物仅限于肾小球滤过率(eGFR)估计值超过30–35mL/min的个体，但口服药物有时会对eGFR为30 mL/min或以下的患者给药，且未发现明显问题【J Bone Miner Res 2021; 36: 820–32；Nephrol Dial Transplant 2021; 36: 42–59】。颌骨坏死和非典型股骨骨折是与双膦酸盐类药物和地舒单抗相关的不良事件，将在后面讨论。 地舒单抗 Denosumab/地舒单抗/狄诺塞麦/迪诺单抗是一种针对蛋白RANKL(TNFSF11)的单克隆抗体，该蛋白是破骨细胞发育的骨细胞衍生调节因子。Denosumab通过皮下注射给药，可在数天内将骨吸收标记物降低至检测不到的水平。在接下来的数月里，骨形成标志物下降了60%以上。骨活检的研究提供了骨形成和吸收均受到深度抑制的证据，使用2-3年后中位骨形成率为零【J Bone Miner Res 2010; 25: 2256–65/此研究利用FREEDOM和STAND的样本进行的骨形态学研究】。与双膦酸盐不同，停用地舒单抗后治疗效果迅速抵消。最后一次注射后的7-9个月内，骨吸收标记物迅速升高，1年后达到峰值，超过治疗前浓度的150%。末次注射后的18个月内，BMD恢复降低至基线【JCEM 2011; 96: 972–80】。 疗效 BMD对地舒单抗的反应遵循类似于双膦酸盐的模式，但增加幅度相对较大，并可持续至10年(图2A)。在为期3年的3期试验中，抗骨折效果与唑来膦酸非常相似-椎骨骨折减少68%，髋部骨折减少40%，非椎骨骨折减少20%【NEJM 2009; 361: 756–65/该药物III期临床试验结果优异，发于2009年NEJM杂志】。对本试验denosumab组进行的10年（随时间可随访到的受试者在减少）开放随访表明，抗骨折疗效得以维持【LDE 2017; 5: 513–23】。 安全性 Denosumab耐受性良好，无临床显著的给药后效应。与双膦酸盐一样，在3期研究中未报告非典型股骨骨折或颌骨坏死，但两者均有报告在研究延长期和上市后数据库中【LDE 2017; 5: 513–23；Osteoporos Int 2014; 25 (suppl 2):56–57】。与其他强效抗再吸收治疗一样，重要的是在治疗前纠正严重的维生素D缺乏症，以避免低钙血症。与双膦酸盐相比，地舒单抗可用于eGFR低于30 mL/min，但低血钙症风险增加的患者【OsteoporosInt 2014; 25 (suppl 2): 56–57.】。 denosumab的主要安全性问题是停药后12个月内出现成簇椎体骨折。具体内容可见公众号内关于此问题的共识建议（韩国）：指南共识 l 2021Denosumab治疗后预防反弹相关骨折：立场声明**。在至3期研究延伸观察的过程中，15%的停用denosumab的妇女随后发生了椎骨骨折，其中三分之二的患者发生多发性骨折【J Bone Miner Res 2018; 33: 190–98/FREEDOM延伸观察】。这些骨折的风险在既往存在椎骨畸形的患者中最大，并且随着患者停用denosumab前时间的延长而增加【J Bone Miner Res 2021; 36: 171–28；Int J Clin Pract 2021; 75: e14550】。有病例报告称，单个患者中发生了多达9次骨折，这表明此问题可能会导致严重的长期发病率。在中国台湾进行的一项全地区队列研究发现，与继续使用denosumab的患者相比，使用1年后停用denosumab的患者因严重骨质疏松性骨折住院的危险比(HRs)为1.6(95% CI 1.2-2.1)，使用2年后停用的患者为2.6(1.5-4.6)；在停用双膦酸盐的个体中未观察到这种增加的风险【J Intern Med 2021; 290: 1194–205】。 过渡到另一种抗再吸收疗法，特别是唑来膦酸，显示部分预防地舒单抗后骨丢失，但研究结果并不一致【J Bone Miner Res 2021; 36: 1245–54.；JCEM 2020; 106: 264–81；J Bone Miner Res 2021; 36: 921–30】。过渡到罗莫索珠单抗/Romosozumab(一种抗硬化素/sclerostin抗体)似乎也可预防这一问题【JBMR Plus 2021; 5: e10512】，但过渡到特立帕肽(一种甲状旁腺) 激素类似物，与桡骨和髋部明显的骨丢失有关，因此接续特立帕肽不恰当/禁忌(图2B)【Lancet 2015; 386: 1147–55/DATA-Switch研究的重要结果】。尚未正式充分评估这些转变是否可防止反弹性骨折，但观察性研究表明转化为唑来膦酸可以预防【J Bone Miner Res 2021; 36: 171–28；Bone 2021; 144: 115830】。 避免“管杀不管埋”？ 在患者开始接受地舒单抗治疗之前，应向其强调需要密切遵守6个月给药方案，并且在起始使用药物之前即应制定一个转变接续药物的计划，这一点很重要。由于对双膦酸盐的不耐受可能是使用denosumab的原因之一，因此向双膦酸盐过渡可能并不总是一个切实可行的解决方案，在选择主要治疗方案时应考虑这些问题。 罕见抗再吸收不良事件 药物性颌骨坏死 颌骨坏死的定义是在没有进行局部放疗的情况下，口腔内存在暴露骨，经过6-8周的适当治疗后仍未愈合【JBone Miner Res 2015; 30: 3–23】。这种情况最早见于每月接受双膦酸盐输注以预防骨骼相关事件的播散性恶性肿瘤患者。每月接受地舒单抗治疗的癌症患者中发生率相似，表明其原因与骨转换非常低有关，而非与双膦酸盐的直接骨毒性有关。颌骨坏死的发生通常由拔牙等侵入性牙科手术触发，组织学显示坏死骨被微生物生物膜覆盖。在目前使用最多的方法治疗的骨质疏松症患者中曾报告过这些病变，发生率为0.2–10/10 000患者年【LDE 2017; 5: 513–23 ；Osteoporos Int 2014; 25: 1503–11/台湾省的数据】。一些大型数据库表明发生率与骨质疏松症药物治疗无关【Osteoporos Int 2014; 25: 1503–11/台湾省的数据库】，但其他数据库表明，过去一年中使用过骨质疏松症药物、方案依从性高、长期使用骨质疏松症药物的患者风险增加【Osteoporos Int 2017; 28: 2921–28/60000例阿仑膦酸治疗数据】。临床试验未表明颌骨骨坏死的风险增加，但因频率太低，大多数试验无法评估这种风险增加。 不典型股骨骨折 这是一种主要为转子下股骨的横向骨折，伴有最小程度的粉碎性，发生于很少或没有外伤之后【J Bone Miner Res 2014; 29: 1–23】。非典型股骨骨折是需要手术治疗的大骨折。它们最初发展为外侧皮质的应力性骨折(可能很痛)，然后向内延伸。这些骨折未在双膦酸盐或地舒单抗临床试验中报告，但在odanacatib（默沙东/未完成上市）和罗莫索珠单抗（Romosozumab）的研究中以及地舒单抗(但非唑来膦酸盐)试验延展期中发生过。大多数报告的病例与阿仑膦酸盐的使用有关，尚不清楚其风险是否与其他口服双膦酸盐类似。病例极为罕见，在使用阿仑膦酸盐的第一年的发病率为每10 000个患者年0.2例，但在第3-5年升至每10 000个患者年2.5例，在治疗8年以上的情况下升至每10 000个患者年13例【NEJM 2020; 383: 743–53】。停止口服双膦酸盐后第一年非典型股骨骨折的风险降低一半以上，第3年降低80%以上，这表明每5年一次的药物假期适合长期口服双膦酸盐；在仅使用过静脉注射双膦酸盐的患者中，几乎没有非典型股骨骨折发生的证据【J Bone Miner Res 2015; 30: 934–44；NEJM 2018; 379: 2407–16】，尽管它们的使用程度大大低于口服药物。 雌激素受体激动剂 绝经后妇女使用雌激素可增加BMD并减少骨折。在使用共轭马雌激素的妇女健康倡议中，髋部和脊柱骨折各减少34%，总骨折减少24%【JAMA 2002; 288: 321–33】。雌激素的许多骨骼外影响(如乳腺癌、子宫内膜癌和结肠直肠癌；冠心病；中风；和血栓栓塞)使得难以确定风险和益处的平衡，导致骨质疏松症中雌激素使用的减少【关于使用的历史，可见公众号内关于骨质疏松的历史：内分泌医学史 l 骨质疏松的诊断起源（专业版）**】。然而，在绝经后十年骨折风险升高的妇女中，雌激素的获益与风险之间的平衡似乎是正向的【JAMA 2007; 297: 1465–77.；Am JEpidemiol 2021; 190: 365–75】。 选择性雌激素受体调节剂(如雷洛昔芬)与雌激素受体结合，产生混合激动剂-拮抗剂效应，因组织而异。临床上可用的药物在骨中的抗再吸收作用较弱，可降低椎骨但非椎骨骨折的风险，并降低乳腺癌的风险【JAMA 1999; 282: 637–45；Expert Opin Pharmacother 2019; 20: 1201–10】。与对照组相比，治疗组中血栓栓塞性疾病的风险增加了三倍。替勃龙是一种合成类固醇，具有弱雌激素、孕激素和雄激素作用。替勃龙预防椎体和非椎体骨折【NEJM 2008; 359: 697–708】；然而，有相互矛盾的证据表明替勃龙对乳腺癌的影响，并且确实增加了中风风险。替勃龙在欧洲用于骨质疏松症治疗和更年期症状管理，但未在北美使用。 合成代谢药物 尽管抗再吸收药物可保护现有骨，但合成代谢药物提供了替代丢失骨的可能性，从而对BMD和骨折风险产生更大影响。可用的药物为甲状旁腺激素1型受体激动剂(特立帕肽和阿巴洛肽/abaloparatide)，或硬化素/sclerostin抗体(罗莫索珠单抗/Romosozumab；图4)。甲状旁腺激素受体激活可增加成骨细胞和破骨细胞的活性。当受体持续激活时，如原发性甲状旁腺功能亢进，骨吸收通常占优势，导致骨丢失。 图4:特立帕肽、阿巴洛肽/abaloparatide和 罗莫索珠单抗/Romosozumab 对成骨细胞的作用机制
相比之下，甲状旁腺激素受体激动剂每日一次或频率较低的脉冲给药可导致净骨增益，尤其是在轴骨小梁中。 特立帕肽 疗效 特立帕肽是人甲状旁腺激素(1-34)。其对BMD的影响在脊柱中最大，2年后线性增加约7%。在使用的前12个月，对股骨近端BMD的影响很小，有时会轻微下降【Lancet 2017; 390: 1585–94/特立帕肽III期随机对照研究】，但在第24个月观察到2–3%的增加(图2B)。在桡骨远端，对骨密度没有积极影响，一些研究实际上显示骨丢失【Lancet 2015; 386: 1147–55；NEJM 2001; 344: 1434–41；JCEM 2009; 94: 3772–80】（CK注：其实甲旁亢时这个部位受PTH影响也较大）。骨质疏松症妇女的3期安慰剂对照试验中，在21个月的中位治疗期内，椎骨骨折数减少了三分之二，非椎骨骨折减少了三分之一【NEJM 2001; 344: 1434–41.】。随后在类似人群中进行的为期2年的活性对照试验将特立帕肽与利塞膦酸进行了比较，并产生非常相似的结果:椎骨骨折的相对风险为0.44(95% CI 0.29-0.68)，非椎骨骨折的HR为0.70(0.46-1.05)【Lancet 2018; 391: 230–40】。两项研究均未发现髋部骨折的显著减少，但在使用各种比较器进行的23项研究的荟萃分析中报告了显著减少，这些比较器合计仅发生34例髋部骨折【Bone 2019; 120: 1–8】。在男性中，BMD影响与在女性中进行的1年研究相似， 但抗骨折疗效尚未确定【JBone Miner Res 2003; 18: 9–17】。在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中，特立帕肽比阿仑膦酸盐产生更大的BMD增加，并显著降低椎骨骨折风险，但不降低非椎骨骨折风险【NEJM 2007; 357: 2028–39】。 特立帕肽的剂量在20μg/天以外时没有太多经验。在3期试验中评估了40 μg剂量，但其骨折疗效与20 μg剂量相似，但副作用更为显著。持续9个月的40μg/天剂量联合地舒单抗导致的BMD增加大于20μg+地舒单抗，但没有有意义的骨折数据【LDE 2019; 7: 767–75】。日本的一项研究中评估了每周注射56.5μg；椎骨骨折减少80%，但对非椎骨骨折没有影响(相对风险0.98[95% CI 0.47-2.07])【JCEM 2012; 97: 3097–106】。这种每周方案比阿仑膦酸钠更有效地预防椎骨骨折(比率0.78[95% CI 0.61-0.99])，但非椎骨骨折未受影响【Osteoporos Int 2021; 32: 2301–11】。 由于担心骨肉瘤，在大多数国家特立帕肽的治疗时间限制为24个月。因此，当开始使用特立帕肽时，应制定一个过渡计划，因为在停药后的1-2年内会失去BMD增益【J Bone Miner Res 2009; 24: 726–36】。通常的做法是改用抗再吸收药(双膦酸盐或地舒单抗)(图2B)。 安全性 恶心和头痛常见于剂量大于20μg/天的患者【NEJM 2001; 344: 1434–41；JCEM 2012; 97: 3097–106】。在接受20μg/天治疗的少数患者中，出现了轻度、短暂、给药后高钙血症。有时需要调整剂量来纠正这种副作用。有轶事报告称，肢体疼痛是临床实践中的一个问题，但在试验中，治疗组的肢体疼痛并不比对照组更常见。特立帕肽的主要安全性问题是骨肉瘤，多年来在使用非常高剂量的特立帕肽的大鼠中发现该病显著增加。人类超过15年的随访未显示骨肉瘤是问题【J Bone Miner Res 2021; 36: 244–51.】，美国FDA现在允许在持续高风险的患者中使用特立帕肽超过2年。 Abaloparatide 阿巴洛肽/abaloparatide是人甲状旁腺激素相关肽(1-34)的类似物，其作用机制与特立帕肽相似。美国和日本有提供，但欧洲没有。 有效性 一项为期18个月的3期试验将2463名绝经后骨质疏松症妇女随机分配到安慰剂组、阿巴洛帕肽80μg/天组或特立帕肽开放标签20μg/天组【JAMA 2016; 316: 722–33.】。1901名参与者完成了研究。 特立帕肽增加骨转换标志物(骨形成和骨吸收)的比例高于阿巴洛帕肽，但阿巴洛帕肽的BMD增加幅度大于特立帕肽。与安慰剂相比，两种干预措施均可使椎骨骨折减少80%或更多。非椎骨骨折的影响较轻(阿巴洛肽/abaloparatide HR 0.57[95% CI 0.32-1.00]；特立帕肽HR 0.72[0.42–1.22])。 在第19个月时，完成核心研究的来自阿巴洛帕肽组和安慰剂组的92%的妇女改用阿仑膦酸钠治疗，并继续治疗2年【JCEM 2018; 103: 2949–57.】。在整个43个月的试验期内，与阿巴洛帕肽组和安慰剂-阿仑膦酸钠组相比，椎骨骨折的相对风险降低了84%(p < 0.001)，非椎骨骨折的相对风险降低了39%(p = 0.04)。在从阿巴洛帕肽转变为阿仑膦酸盐后，BMD进一步小幅升高。 安全性 与特立帕肽(6.8%)或安慰剂组(6.1%)相比，在阿巴洛帕肽组(9.9%)中继发于不良事件的研究中止发生率更高。恶心、头晕、头痛和心悸是主要问题。这些不良事件以及阿巴洛帕肽对非椎体骨折的边际效应导致阿巴洛帕肽未在欧洲注册【Lancet 2019; 393: 364–76】。使用阿巴洛帕肽的大鼠研究也发现骨肉瘤的风险增加，因此阿巴洛帕肽的使用期限限制为2年。 抗硬化素/sclerostin抗体 硬化素/sclerostin是一种在骨表面释放的骨细胞蛋白，在骨表面抑制成骨细胞中的Wnt信号。硬化素/sclerostin阻断既能刺激骨形成，又能抑制骨吸收。骨吸收的抑制是通过对骨保护素水平的影响实现的。罗莫索珠单抗/Romosozumab是一种人源化的抗硬化素/sclerostin单克隆抗体，可用于骨质疏松症的治疗。 有效性 在使用的第一个月，罗莫索珠单抗/Romosozumab 210mg/月使骨形成标记物增加一倍，并使吸收标记物减少30%【NEJM 2014; 370: 412–20】。从第3个月开始，这些标记物恢复至接近基线，但BMD仍在显著增加，超过了在脊柱和髋部使用阿仑膦酸钠或特立帕肽时观察到的值。在接受1年治疗的男性中也观察到了类似的BMD效应【JCEM 2018; 103: 3183–93】。较小的BMD增益发生在治疗的第2年，但当药物停用时会基本上逆转，除非用抗再吸收药(例如地舒单抗【Osteoporos Int 2019; 30: 2437–48；J BoneMiner Res 2018; 33: 1397–406 】或唑来膦酸盐)替代(图2C，2D)【OsteoporosInt 2020; 31: 2231–41】。在地舒单抗治疗1年后进行的第二个疗程中，罗莫索珠单抗维持但不增加髋部BMD，这表明重复使用该药物不会增加疗效【OsteoporosInt 2019; 30: 2437–48】。骨组织形态计量学提供了大量合成代谢效应以及破骨细胞显著减少的证据【J Bone Miner Res 2019; 34: 1597–608】。 已有两个3期romosozumab治疗绝经后骨质疏松症的试验。
安全性 罗莫索珠单抗/Romosozumab耐受性良好；在FRAME中，romosozumab组有一例不典型的股骨骨折和两例颌骨骨坏死。在ARCH中，有6例非典型股骨骨折和2例颌骨坏死，均发生在第12个月后。在ARCH的第1年期间，罗莫索珠单抗比阿仑膦酸钠更常见于严重的心血管不良事件(如心脏缺血、心力衰竭和脑血管事件)(2.5%比1.9%)，这种失衡在更大的FRAME研究中未见。研究之间出现这种差异的原因存在争议，一些研究推断阿仑膦酸钠在ARCH中具有心脏保护作用，但在该药物的许多其他试验中尚未明确确定心脏保护作用。罗莫索珠单抗/Romosozumab的动物研究未发现不良心血管作用【RegulToxicol Pharmacol 2020; 115: 104697】，但硬化素/sclerostin可能抑制血管钙化【JCEM 2013; 98: 3221–28】。在某些辖区，罗莫索珠单抗/Romosozumab带有心脏安全性警告。 骨质疏松药物治疗的 重要临床问题 药物组合 联合治疗可以包括按顺序使用两种药物，也可以同时使用两种药物。在romosozumab ARCH试验中评估了序贯治疗，结果显示，与阿仑膦酸钠单药治疗相比，romosozumab后序贯阿仑膦酸钠治疗的骨折预防效果更好。使用合成代谢药物时，通常采用序贯治疗，因为它们未经批准可长期使用，且其作用是短暂的，因此应随后进行抗再吸收治疗。与地舒单抗联合循环使用合成代谢药物未显示可增加BMD增益【Osteoporos Int 2019; 30: 2437–48；J Bone Miner Res 2020; 35: 219–25】。 尽管试验侧重于首先给予合成代谢药物，但更常见的临床情况是，患者已经接受了抗再吸收药物的治疗，然后骨折，产生了向更有效干预(如合成代谢药物)过渡的愿望。在一项开放标签试验中，已使用阿仑膦酸盐超过18个月的妇女被随机分配接受除双膦酸盐以外的特立帕肽，或从阿仑膦酸盐转换为特立帕肽。增加特立帕肽而非取代可导致BMD出现更多积极变化【JCEM 2009; 94: 3772–80】。同一组的另一项研究显示，第二疗程的特立帕肽对脊柱产生了进一步的促进作用，但对髋部BMD没有影响【J Bone Miner Res 2009; 24: 1110–15】。从阿仑膦酸钠向罗莫索珠单抗/Romosozumab的转变对脊柱BMD产生了更积极的影响，并避免了向特立帕肽转变时出现的髋部皮质骨明显缺失【Lancet 2017; 390: 1585–94】。 在任何骨质疏松症试验中，一些最大的BMD增加是由特立帕肽与抗再吸收药(唑来膦酸或地舒单抗)联合用药引起的(图2B)。唑来膦酸-特立帕肽联合用药使BMD迅速升高，并防止了特立帕肽单药治疗时出现的股骨颈暂时性下降【J Bone Miner Res 2011; 26: 503–11】。联合治疗的临床骨折(报告为不良事件)发生率低于单独使用唑来膦酸(p = 0.04)。与单独使用任何一种药物相比，地舒单抗联合特立帕肽可增加脊柱和髋部BMD的获益(图2B)【Lancet 2015; 386: 1147–55】。单次输注唑来膦酸可使这些获益维持2年以上【J Bone Miner Res 2021; 36: 921–30】。一项比较甲状旁腺激素类似物与类似物加抗再吸收药的组合的研究的荟萃分析发现，与单一疗法相比，联合治疗可将骨折风险降低约三分之一【Osteoporos Int 2019; 30: 59–70】。联合治疗当然更昂贵，且可能导致更多的副作用。 治疗适应人群 老年人的骨折风险有很大差异，骨质疏松症药物的费用也是如此，从普通双膦酸盐到到注射剂，到新进入临床的药物。这种费用差异表明，治疗建议应以成本-效益为指导，而不是以特定的骨密度或骨折史等单一风险因素为指导。费用也因国家而异，并将随着新仿制药和生物仿制药(如特立帕肽和地舒单抗)的上市而不断变化。10年髋部骨折风险为3%或重大骨质疏松性骨折风险为15-20%的干预阈值被广泛使用，但这些阈值在欧美估计的成本是基于600.84美元的年度治疗费用【Osteoporos Int 2008; 19: 437–47】。仿制药的费用低于这一数额，低至1%的10年髋部骨折风险阈值现在在经济上也可能是合理的（如果临床上适用）；但另一方面，国内政策导致的外科手术费用也可能在下降。昂贵的药物只能在骨折风险更高的情况下使用。 但需要了解的是，骨折风险预测仍然是一门不精确的科学，基于骨折风险预测的筛查策略的应用结果令人失望【Osteoporos Int 2020; 31: 251–57】。在三项研究中，筛查仅在6-18%的受试者中导致干预，且未导致总骨折数的变化，但骨质疏松性骨折略有减少(HR 0.95，95% CI 0.89-1.00)。在这些研究中，治疗标准可能限制性太强；当针对股骨颈T评分小于–2.5(世界卫生组织对骨质疏松症的定义)或10年骨质疏松性骨折风险大于20%的患者进行靶向治疗时，在随后5年以上的随访中发现骨折的患者不到30%【J Bone Miner Res 2019; 34: 1419–27】。美国国家骨质疏松症基金会建议更广泛的治疗标准(以下任一项:T评分<–2.5，髋部骨折风险>3%，骨质疏松性骨折风险> 20%， 髋部或脊柱骨折史)对70–79岁女性的后续骨折的敏感性为71%，仍达到治疗19例才可能预防1例骨折【J Bone Miner Res 2019; 34: 1419–27】。六项抗再吸收治疗的大型临床试验显示，在未被确定为具有高骨折风险的女性中，骨折数量显著减少【NRE 2020; 16: 333–39；NEJM 2018; 379: 2407–16】。该发现表明，在按年龄或骨折风险选择的女性中更广泛地使用通用双膦酸盐可经济有效地减少总骨折数量。 治疗选择 由于疗效、安全性和可负担性，大多数患者的一线治疗是双膦酸盐。通常首选口服药物，因为不需要提供输注设备，但许多患者首选唑来膦酸，因为其给药频率低且无胃肠道副作用。首次给药后的流感样疾病是肠胃外/静脉双膦酸盐的副作用，充分的肾功能是使用双膦酸盐的先决条件。地舒单抗可用作一线治疗，但费用较高，需要严格遵守6个月的给药间隔期，以防止骨吸收反弹性增加。因此，如果不过渡到另一种药物，就不能停止地舒单抗。地舒单抗可用于有明显肾功能损害的患者，但低血钙症在这种情况下更常见。不同药物试验之间的比较表明，能使BMD更大幅度增加的药剂能更好地预防骨折【LDE 2020; 8: 672–82】。在所示的预防非椎骨骨折的药物分组中，这一发现不一定相关；对BMD影响最大的药物不一定优于该组中的其他药物(图3)。 VERO和ARCH研究表明，合成代谢药物比口服双膦酸盐具有更好的抗骨折疗效，因此可能在骨折风险高的患者中首选。然而，无法直接比较合成药物与最有效的抗再吸收药物(唑来膦酸和地舒单抗)。尽管合成药物比抗再吸收药物贵得多，但合成药物对高危患者仍具有成本效益【Osteoporos Int 2021; 32: 585–94.】，在一些国家包括我国，生物仿制药正在降价。特立帕肽在治疗的第一年对股骨近端BMD的影响最小，因此将其作为单一疗法用于股骨颈或其他皮质骨折高危患者可能不理想。唑来膦酸或地舒单抗联合给药可以克服这个问题。Romosozumab可显著增加脊柱和髋部BMD，且单次输注唑来膦酸可使这些增加维持至少2年【Osteoporos Int 2020; 31: 2231–41】，表明该次序可能成为高危患者中ARCH方案的一种有吸引力的替代方案。 长期管理 骨质疏松症不是一种自限性疾病，除非有特定的可逆原因，如使用糖皮质激素。因此，需要终身管理，其中可能包括药物假期治疗。连续使用阿仑膦酸钠导致非典型股骨骨折的发生，从而导致该药物出现药物假期，即停用该药物的一段时间，似乎可以迅速降低非典型股骨骨折的风险【NEJM 2020; 383: 743–53；Drug Ther Bull 2021; 59: 35–36】。通常，这些假期在治疗约5年后使用，持续时间为1-2年。在停用阿仑膦酸钠后的2年内【Osteoporos Int 2018; 29: 1407–17】，BMD得到了良好的维持，但在一些【Med Care 2020; 58: 419–26】，但非全部【J Bone Miner Res 2018; 33: 1252–59】研究中，超过2年的假期与骨折风险增加相关。在3-5年的药物假期间，髋部T评分低于-2的患者发生骨折的风险增加【J Bone Miner Res 2010; 25: 976–82；JCEM 2014; 99: 4546–54；LDE 2020; 8: 150–62】或近期发生骨折【JCEM 2014; 99: 4546–54】。使用5年后，阿仑膦酸钠的作用可尝试维持在标准剂量的一半(即每2周70 mg)【JAMA 2006; 296: 2927–38】，但这种剂量减少对非典型股骨骨折风险的影响尚不清楚。虽然其他口服双膦酸盐类药物存在这种风险的证据很少，但也建议假期。利塞膦酸具有更快的抗再吸收作用，因此更短的假期(6-12个月)可能更合适。 在3期试验中，唑来膦酸每年给药一次，但每18个月给药一次在6年内具有相似的抗骨折疗效【NEJM 2018; 379: 2407–16】。3期试验延展期表明，继续每年给药超过6年几乎没有益处，然后可以进入3年假期【J Bone Miner Res 2015; 30: 934–44】。考虑到唑来膦酸的作用持续时间较长，现在似乎更合理的做法是最初在18-24个月给药，随后将给药间隔延长至3年，并根据BMD反应进行调整【JCEM 2020; 105: e1641–47】。 通常在治疗2-6年后重新评估BMD，以检查是否出现了适当的反应。该评估对口服药物最重要，因为不理想的依从性和可变药物吸收会影响疗效。随访时全髋关节BMD的变化与持续的骨折风险相关【Osteoporos Int 2019; 30: 1445–53】。治疗期间BMD下降增加了潜在疾病导致持续骨丢失的可能性，并提示需要进行适当的调查。在接受口服药物治疗的患者中，不依从性和药物吸收不足是BMD效果不佳的最常见原因，这些问题应在使用骨转换标记物治疗2-3个月后检测到【Osteoporos Int 2016; 27: 21–31.】。当抗再吸收药物未将标记物抑制在绝经前平均值以下时，需要改进给药方法或改为胃肠外药物治疗。骨转换受到充分抑制时的骨丢失表明应考虑添加或替代合成代谢药物。 治疗期间发生骨折并不一定意味着治疗无效。目前的治疗在骨折预防方面仅部分有效，骨折的风险因素在治疗时与治疗后基本相同【J Bone Miner Res 2014; 29: 260–67' J Bone Miner Res 2021; 36: 61–66】，有证据表明依从性差是另一个原因【J BoneMiner Res 2021; 36: 1425–31.】。测量骨转换标记物是客观评估依从性的一种方式【OsteoporosInt 2016; 27: 21–31.】。 骨质疏松的未来研究 未来研究的优先事项现在需要阐明如何才能最好地利用目前可用的治疗(见表2)。 表2:未来方向 在过去的30年里，人们一直在努力开发骨质疏松症的新疗法。由于当前已有有效的干预措施来减少骨吸收和增加骨形成，导致开发步伐已大幅放缓；当前研发未见主要新化合物进入高级临床试验。因此，现在的研究议程需要转向为有骨折风险的个体优化使用可用的药物，如下所示。
全文约15000字 陈康 2022-03-20 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你  |
|
|
