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Larsen综合征(Larsen syndrome, LRS)，又称为腭裂-先天性多发性脱位综合征，是一种主要表现为先天性多发性关节脱位、手足畸形、特征性颅颌面畸形的骨软骨发育不良综合征。该病最初于1950由Larsen详细报道，在国内亦有报道。LRS最主要的表现为髋、膝及肘关节的脱位，并伴有马蹄内翻足或外翻足的畸形。此外患者常出现颅颌面的畸形，主要包括眼距过宽，前额突出，鼻梁塌陷，以及面中份平坦，同时常伴有唇腭裂。 LRS发病率据估计在欧洲地区约为1/100000活产儿。 该病呈常染色体显性遗传，已经明确位于染色体3p14处编码细丝蛋白B的FLNB基因的杂合突变可导致LRS发生。 其发病机制尚不明确，目前学者们多认为该疾病发生于胚胎期间的中胚层间叶发育缺陷有关，由于中胚层发育障碍，导致全身多处的结缔组织病变，最终表现为关节脱位。 患有LRS的患儿出生时即可发现多处关节脱位，尤以膝关节和髋关节最为常见；其次，肩、肘、腕关节脱位亦多有发生。患儿关节脱位多呈双侧，同时可伴有手足畸形，包括马蹄内翻足或外翻足、掌骨短、指骨呈三角形、拇指扁平等，主要累及骨骼畸形。 此外，患者常伴有典型的颅颌面畸形，包括面中份扁平呈盘状，前额部呈结节状突出，眼距增宽，睑裂上斜，鼻梁低平呈马鞍状，同时还可伴发唇腭裂。此外患者还常同时伴发有脑积水、小下颌、先天性白内障、气管软骨软化等全身其他部位的异常。 LRS患者各表型占比：（数据来源https://www.） 1）80%-99%的患者存在的表型：指过短；远节植骨过宽；拇指过宽；鼻梁凹陷；面部扁平；眼距过宽；关节灵活性过度；大关节脱位；颧骨扁平；前额突出；远节指骨；指甲过短。 2）30%-79%的患者可能存在表型：附腕骨 3）5%-29%的患者可能存在表型：骨骺形态异常；心血管系统异常；颈椎异常；腭裂；传导性听力损害；颅缝早闭；隐睾症；并指；智力障碍；呼吸系统损害；脊柱侧凸；身材矮小；脊椎节段缺损
▲ 图1 LRS的骨影像学特点 A-D，远端指节变短变宽 E，肘关节脱位 （图片引自参考文献4）
▲ 图2 A、B为同一LRS患儿 面部表现为前额突出、鼻梁低平、眼距过宽 （图片来源于参考文献3） 结合对患者查体、关节、骨骼的影像学检查，依据特征性的先天性多发性关节脱位、特殊面容、手足畸形的三大主要表征，通常即可做出初步诊断。其中膝关节、髋关节等大关节脱位具有重要的诊断提示；面部特诊中的面中份凹陷呈扁平状，鼻梁凹陷如马鞍以及前额突出具有特征性。但明确诊断仍需遗传检测。 鉴别诊断方面通常需要与先天性关节脱位相关的疾病进行鉴别：包括I及III型骨发育不全症，其除先天性关节脱位、马蹄内翻足或外翻足外，还伴有严重的短肢性侏儒症；CHST3突变引起的脊柱骨骺发育不良患者除关节脱位外，伴有童年较晚期的渐进性驼背，若患儿就诊时尚未出现驼背表型，可通过遗传检测明确诊断；伴有关节脱位的软骨发育异常，典型表现为先天性关节脱位及颅颌面异常，致病基因为IMPAD1，通过遗传检测进行鉴别。 治疗方面该综合征仍需多学科综合治疗，骨科治疗为主。其中关节脱位的治疗原则为早期发现，早期治疗。3岁以内多采用非手术治疗，闭合复位后支具外固定关节；3岁以上多采用手术治疗，复位关节并纠正周围畸形挛缩的肌肉及韧带组织；髋臼发育差、存在明显功能障碍的患者则需采取关节置换手术。治疗完成后仍需长期观察复诊及理疗。此外，LRS患儿均需尽早完成脊柱侧弯及颈椎失稳程度评估，以免其过于严重而危及生命。 腭裂手术通常需要在患儿一岁前完成以辅助患儿语言功能发育。面部畸形若不影响患者生活质量可暂不行处理。 该病为常染色体显性遗传病，对于有家族史的病人，其后代患病几率为50%，完善胎儿基因检测可有效降低LRS发病率。此外，孕期超声检查，关注患儿四肢关节及颅颌面畸形情况，可达到产前诊断的目的。 参考文献 1. Larsen, L. J.; Schottstaedt, E. R.; Bost, F. C., Multiple congenital dislocations associated with characteristic facial abnormality. J Pediatr 1950, 37 (4), 574-81. 2. Zeng, L.; Li, Z.; Pan, L.; Li, H.; Wu, J.; Yuan, X.; Li, Z.; Liang, D.; Wu, L., Novel GZF1 pathogenic variants identified in two Chinese patients with Larsen syndrome. Clin Genet 2021, 99 (2), 281-285. 3. Sajnani, A. K.; Yiu, C. K.; King, N. M., Larsen syndrome: a review of the literature and case report. Spec Care Dentist 2010, 30 (6), 255-60. 4. Bicknell, L. S.; Morgan, T.; Bonafe, L.; Wessels, M. W.; Bialer, M. G.; Willems, P. J.; Cohn, D. H.; Krakow, D.; Robertson, S. P., Mutations in FLNB cause boomerang dysplasia. J Med Genet 2005, 42 (7), e43. 5. Bicknell, L. S.; Farrington-Rock, C.; Shafeghati, Y.; Rump, P.; Alanay, Y.; Alembik, Y.; Al-Madani, N.; Firth, H.; Karimi-Nejad, M. H.; Kim, C. A.; Leask, K.; Maisenbacher, M.; Moran, E.; Pappas, J. G.; Prontera, P.; de Ravel, T.; Fryns, J. P.; Sweeney, E.; Fryer, A.; Unger, S.; Wilson, L. C.; Lachman, R. S.; Rimoin, D. L.; Cohn, D. H.; Krakow, D.; Robertson, S. P., A molecular and clinical study of Larsen syndrome caused by mutations in FLNB. J Med Genet 2007, 44 (2), 89-98. 6. Tsutsumi, S.; Maekawa, A.; Obata, M.; Morgan, T.; Robertson, S. P.; Kurachi, H., A case of boomerang dysplasia with a novel causative mutation in filamin B: identification of typical imaging findings on ultrasonography and 3D-CT imaging. Fetal Diagn Ther 2012, 32 (3), 216-20. 7. Schultz, C.; Langer, L. O.; Laxova, R.; Pauli, R. M., Atelosteogenesis type III: long term survival, prenatal diagnosis, and evidence for dominant transmission. Am J Med Genet 1999, 83 (1), 28-42. 8. Tuysuz, B.; Mizumoto, S.; Sugahara, K.; Celebi, A.; Mundlos, S.; Turkmen, S., Omani-type spondyloepiphyseal dysplasia with cardiac involvement caused by a missense mutation in CHST3. Clin Genet 2009, 75 (4), 375-83. 9. Vissers, L. E.; Lausch, E.; Unger, S.; Campos-Xavier, A. B.; Gilissen, C.; Rossi, A.; Del Rosario, M.; Venselaar, H.; Knoll, U.; Nampoothiri, S.; Nair, M.; Spranger, J.; Brunner, H. G.; Bonafe, L.; Veltman, J. A.; Zabel, B.; Superti-Furga, A., Chondrodysplasia and abnormal joint development associated with mutations in IMPAD1, encoding the Golgi-resident nucleotide phosphatase, gPAPP. Am J Hum Genet 2011, 88 (5), 608-15. 10. Tongsong, T.; Wanapirak, C.; Pongsatha, S.; Sudasana, J., Prenatal sonographic diagnosis of Larsen syndrome. J Ultrasound Med 2000, 19 (6), 419-21. 读完本文我们再来温习下其他文章： 专家简介 贾仲林，四川大学华西口腔医学院副教授/硕导；口腔基础医学博士，美国艾奥瓦大学联合培养博士（师从石冰教授和美国人类遗传学家Jeffrey C.Murray）。口腔疾病研究国家重点实验室口腔遗传病研究室的设计与运行管理负责人，中华口腔医学会口腔遗传病与罕见病专业委员会常务委员，四川省口腔医学会口腔遗传病专业委员会副主任委员兼秘书，四川省医学会医学遗传学专业委员会委员，四川省口腔医学会口腔生物学专业委员会委员，四川省计算机及数字口腔医学专业委员会委员，全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会理事，中国遗传学会会员，北美华人遗传学会会员。 学术成绩： 主持国家及省部级等科学基金项目7项，含国家面上项目1项，青年项目1项，四川省科技厅应用基础项目重大前沿课题1项；主持四川大学华西口腔医院转化实验新技术项目1项，建设了口腔遗传病研究室和口腔遗传病表型与基因型数据库；作为技术骨干参与2项国家重点研发计划研究，参与国家自然科学基金项目4项；发表科研论文58篇，其中第一及通讯作者SCI论文35篇。 参编《唇腭裂综合治疗学》和国内首套口腔疾病就医指南丛书：唇腭裂与面裂就医指南。 获2015四川省科技进步二等奖（排名第10），2016年银杏叶青年学者奖和2017年华夏医学科技奖（排名第4）  |
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