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黄褐斑是一种常见的、治疗上具有挑战性的、且普遍会复发的色素沉着过度疾病，在女性和患有Fitzpatrick Skin I至VI皮肤分型的个体中最为常见。黄褐斑的发病机制复杂多变。这种疾病的致病因素通常包括遗传倾向、强紫外线照射和激素影响。黄褐斑的治疗干预包括综合治疗方法，如：光防护剂、外用和口服皮肤美白剂以及皮肤表面修复术。鉴于我们对黄褐斑发病机制的了解不断增加，新的有效治疗方法正在扩大我们的治疗途径。本文回顾了治疗黄褐斑的新型口服和外用治疗方法。 关键词：黄褐斑，光防护，美白剂，口服治疗方法，外用治疗方法，新型 黄褐斑是一种常见的获得性色素沉着过度疾病，其特征是前额、脸颊、上唇和面部下巴区域出现不规则的浅至深棕色斑块。高危人群的患病率从1%到50%不等(Grimes, 1995,2009; Halder et al, 1983; Kim et al, 2007; Moin et al, 2006;Werlinger et al, 2007)。高危人群包括肤色较深的个体、孕妇和居住在紫外线(UV)强烈照射地区的个体。 黄褐斑分布于面中、颧骨和下颌，其中面中的分布最常见。在某些情况下，颈部、伸臂和上背部也会受到影响。这些非面部区域在更年期妇女中最常见。最新研究显示，受影响区域的红斑和毛细血管扩张增加，这表明了此情况下的血管构成(Kimet al, 2007)。所有的种族和人种都会发生黄褐斑，但是绝大多数患者是女性和患有Fitzpatrick IV到VI皮肤分型的个体，包括西班牙人、亚洲人和非洲人后裔(Halder et al, 1983; Kang, 2012; Kimet al, 2007; Moin et al, 2006;
Rodrigues and Pandya, 2015)。患有黄褐斑的男性占少数，占比<20%。男性黄褐斑的临床和组织学特征与文献报道的女性黄褐斑相似(Sarkaret al, 2018; Vachiramon et al, 2012)。一项研究报道称，患有黄褐斑的男性其睾酮水平较低(Sarkar et al, 2018)。大量生活质量研究报告了受影响个体所经历的情感波动及心理创伤(Balkrishnan et al, 2003; Ikino et al, 2015; Pawaskar et al, 2007)。患者经历着严重的情绪影响，并且经常对他们的皮肤外观感到困惑、沮丧、尴尬和失落(Ikino et al, 2015)。黄褐斑的组织学特征包括，表皮和真皮黑色素含量增加，但其数量随色素沉着的强度而变化。此外，大多数研究显示黑素细胞在数量上没有增加；然而，这些细胞会增大，且伴有突出和伸长的树突，并有更多的黑素体。受累皮肤的其他特征包括日光弹性组织变性和肥大细胞、真皮血管以及血管内皮生长因子增加(Grimes et al, 2005; Kanget al, 2002)。黄褐斑的发病机制复杂。多种通路都与色素沉着的诱导有关。病因包括遗传倾向、紫外线暴露和激素影响。据报道，干细胞因子、c-Kit和α-黑素细胞刺激激素在受损皮肤的表达增加(Kang et al, 2006; Lee et al, 2017)。最新研究称黄褐斑患者表达标志物，这表明氧化应激的增加(Seçkin et al., 2014)。且还记录了Wnt通路和异常屏障功能的改变(Lee, 2015)。对日光弹性组织变性、肥大细胞增多、血管缺陷、屏障功能障碍和脂肪酸异常的观察表明，黄褐斑很可能代表了一种光损伤表型(Passeron and Picardo, 2018)。从历史的角度来看，治疗黄褐斑的常用药物有对苯二酚、壬二酸、曲酸、乙醇酸、水杨酸和维甲酸。在这些疗法中，对苯二酚仍然是黄金标准。多项研究表明，组合配方产生了最好的效果(Halder et al.,1983; Kim et al., 2007; Moin et al., 2006; Werlinger et al., 2007)。这些三联配方通常含有不同浓度的对苯二酚、类视黄醇和皮质类固醇。上述常用的疗法通常与普遍复发有关。二线治疗方法，如化学焕肤和激光，对于一些患者是有效的，但这些方法可能伴有急性且长期并发症，特别是对于深色皮肤的个体来说。鉴于黄褐斑对生活质量的全球性的负面影响，研究人员正在寻求更有效的治疗方法，使患有这种令人沮丧且在治疗上具有挑战性的疾病的患者得到长期且持续的缓解。黄褐斑的治疗应包括多模式方法，即根据需要结合光防护剂、抗氧化剂疗法、皮肤美白剂、去角质剂和皮肤表面修复术。循证研究表明，黄褐斑的一线治疗方法包括强效光防护剂和局部美白剂(Jutley et al., 2014; Rivas and Pandya, 2013；Sarkar et al.,2013；Sarma et al., 2017)。此外，许多研究已经解决了使用化学焕肤和激光/光源减少黄褐斑色素过程中的安全性和有效性问题。这种方法通常被认为是二线和三线治疗方法。 鉴于黄褐斑的高复发率，对激光的使用应小心谨慎。此外，在较黑皮肤类型的个体中，激光干预通常因炎症后色素沉着而变得复杂。日常光防护是管理这种具有治疗挑战性且普遍会复发疾病的关键。使用广谱防晒霜至关重要。黄褐斑患者的护理人员常称在强烈紫外线照射后经常会出现快速且频繁的复发。Lakhdar等人(2007)在为期12个月的临床试验中，评估了广谱防晒剂在预防和治疗孕妇黄褐斑中的作用。在完成研究的185名患者中，仅发现5例黄褐斑(黑斑病)新病例，发生率为2.7%，远低于之前在怀孕期间观察到的53%。 除了紫外光作为触发和再触发因素的有害影响之外，最新研究指出了可见光的影响作用(Duteil et al., 2014, 2017; Mahmoud et al., 2010)。最近显示可见蓝光可刺激视蛋白-3，其会激活黑素生成相关转录因子和其他黑素生成酶，如酪氨酸酶和多巴色素互变异构体(Regazzettiet al., 2018)。酪氨酸酶和多巴色素形成一种主要在深色皮肤个体的黑素细胞中产生的蛋白质复合物。因此，可见蓝光照射对深色皮肤个体的持续影响被认为会诱导III型及以上皮肤分型个体的长期色素沉着(Regazzetti et al., 2018)。因此，结合可见光的光防护，如氧化铁防晒剂，是必不可少的。很少有现成的氧化铁配方，这些配方能最佳地阻挡可见光谱中的紫外光。Castanedo-Cazares等人(2014)比较了紫外线-可见光防晒霜和仅对紫外线防护的防晒霜的效果，两者的防晒系数均≥ 50。68名患者参与了这项为期8周的研究(Castanedo-Cazares et al., 2014)。仅对紫外线防护的防晒霜含有甲氧基SX、二氧化钛、辛丙烯、Tinasorb–S和阿伏苯宗。紫外-可见光防晒剂包含相同的配方在加上氧化铁。两组每天使用4%的对苯二酚。在紫外线-可见光方案处理组中观察到了明显更大的改善。在对40名患者进行的为期6个月的研究中，Boukari等人(2015)评估了含有氧化铁的紫外线-可见光防晒霜的功效。对照组使用同种紫外线防晒剂，该防晒剂提供相同的UVB和UVA防护，但不含氧化铁。在使用紫外线-可见光组合配方处理的患者中，黄褐斑面积严重指数(MASI)评分显著降低。两项研究均记录了可见光防护对黄褐斑患者的有益效用。白绒水龙骨（Polypodium leucotomos） 最近，人们对将白绒水龙骨(PL)用作黄褐斑的辅助光防护剂很感兴趣。水龙蕨是水龙骨科的一种蕨类，是中南美洲特有的植物。PL的作用机制包括促进p53抑制基因表达，调节炎症细胞因子，上调内源性抗氧化系统，阻断紫外线辐射诱导的环氧合酶-2表达(Nestor et al., 2014; Siscovick et al., 2008)。 最近几项研究证明了其对黄褐斑患者的有益作用(Goh et al., 2018; Martin et al., 2013)。在一项对40名患者进行的随机安慰剂对照研究中，Martin等人(2013)评估了每日两次的240
mgPL与安慰剂的疗效。研究人员报道称与安慰剂相比，PL具有统计学意义的意义。在最近的一项双盲安慰剂对照试验中，Goh等人(2018)报道了PL对黄褐斑的疗效。患者随机接受口服240 mg的PL，每日两次或安慰剂，为期12周。活性组和安慰剂组每天均使用广谱防晒剂和4%对苯二酚处理。用PL处理的组在处理的第56天和第84天其MASI评分显著降低(Goh et al., 2018)。多种外用药剂已用于黄褐斑。历史上，对苯二酚一直是治疗黄褐斑的黄金标准。其他药物包括壬二酸、曲酸、类视黄醇、烟酰胺、皮质类固醇药物、水杨酸和乙醇酸、熊果苷、白藜芦醇和间苯二酚。这些试剂及其机理见表1（Al-Niaimi and Chiang, 2017; Birk, 1985; Bissett, 2002; DeCaprio, 1999; Deo et al., 2013; Glowka et al., 2018; Grimes, 1995,2009; Hashim et al., 2018；Huh et al., 2010；Kang, 2005；Keelinget al., 2008；Lajis et al., 2012; Menter, 2004; Monteiro et al., 2013;Navarrete-Solís et al., 2011; Niwano et al., 2018; Nordlund et al.,2006; Olejnik et al., 2018;
Paine et al., 2001; Picardo and Carrera,2007; Pires et al., 2018;
Schulte et al., 2015; Tse, 2010；Videira et al.,2013；Wargniez et al., 2017; Wohlrab and Kreft, 2014)。循证研究表明，含有4%对苯二酚、维甲酸和类固醇的组合产品可产生最佳效果(Jutley et al., 2014; Rivas and Pandya, 2013；Sarkar, 2013；Sarmaet al., 2017)。(参见表2。) | | | | | | | De
Caprio, 1999; Grimes,2009; Nordlund et al., 2006; Tse, 2010 | | | | Hashim
et al., 2018; Schulte et al., 2015 | | | | Deo
et al., 2013; Lajis et al., 2012; | | | | Al-Niaimi
and Chiang, 2017; Pires et al.,2018 | | | | | | | 毛细血管扩张、表皮萎缩、类固醇诱导的痤疮、细纹、色素减退 | | | | | Bissett,
2002; Navarrete-Solís et al.,2011;
Wohlrab and Kreft, 2014 | | | | Picardo and Carrera, 2007；Videira et al.,2013 | | | | Glowka et al., 2018; Olejnik et al.,
2018 | | | | Huh et al., 2010；Wargniez et al., 2017 | | | | Birk, 1985; Paine et al., 2001 | | | | | | | | | | | | |
表2：新型口服和外用疗法 
对苯二酚是全球范围内用于治疗黄褐斑的药物(De Caprio, 1999;Grimes, 2009; Nordlund et al., 2006; Tse, 2010)，尽管其使用了60多年，但它仍然是治疗黄褐斑最有效的外用药物。对苯二酚抑制酪氨酸酶(酪氨酸酶是色素产生的限速酶)，并且在大多数患者中耐受性良好。最常见的副作用是会产生刺激性接触性皮炎。 大多数评估对苯二酚疗效和安全性的临床试验都没有超过6个月。尽管如此，医生在开对苯二酚处方时仍有很大的差异，所以对治疗来说没有一个通用标准。根据研究人员的经验，对苯二酚可以安全、有效地使用6个月以上。然而，通过使用6个月的循环算法来循环使用对苯二酚通常可以获得最佳效果。为了保持使用对苯二酚所达到的效果，其他美白剂通常是必不可少的。由于对苯二酚具有C类特性，因此不应用于孕妇或哺乳期妇女。由于担心对苯二酚会引起赭色病和潜在的色素脱失，一些国家已经禁止使用对苯二酚。赭色病的特征是色素沉着苔藓样，这是一种出现在经对苯二酚处理的皮肤区域的空腔样丘疹。赭色病首次在非洲报道，通常是由于长期使用高浓度的对苯二酚且防晒措施不足引起(Bhattar et al., 2015; Grimes, 2009)。与非洲常见的病例报告相反，这种情况在美国并不常见，在美国，大多数病例是继发于长期使用非处方低浓度的2%对苯二酚的配方化妆品所致。由对苯二酚引起色素脱失的案例是罕见的。关于对苯二酚安全性的其他担忧是基于这样的研究，即苯(一种已知的致白血病剂)，被代谢的主要副产物是对苯二酚(Norlund et al,2006)。苯的代谢物，包括对苯二酚、苯酚或苯醌，没有表现出苯的骨髓毒性作用的效力和水平。此外，因职业原因长期接触对苯二酚的个体未出现骨髓毒性改变(De Caprio, 1999; Tse, 2010)。目前对苯二酚的使用和生产已经超过60年，对文献的审查显示，没有出现外用对苯二酚美白皮肤有关的皮肤癌、内脏恶性肿瘤或肝损伤的病例。传明酸(TA)，一种赖氨酸的合成衍生物，是一种纤维蛋白溶解剂，其阻断纤溶酶原向纤溶酶的转化，从而阻碍纤溶酶原与角质形成细胞的结合(图 1)。下游效应包括花生四烯酸释放减少，前列腺素和成纤维细胞生长因子合成减少。前列腺素和成纤维细胞生长因子均刺激黑色素合成。TA还减少肥大细胞和血管生成(Kim et al., 2015)。Nijo
Sadako于1979年首次报道了TA在治疗慢性荨麻疹中的效用(George, 2016)。
图1：黄褐斑(A)治疗前和(B)用外用3%氨甲环酸和对苯二酚治疗后。脸颊和上唇的色素沉着区域得到显著改善。目前，TA通过一系列递送途径使用，包括口服、外用、皮内和微针注射(Taraz et al., 2017)。目前的口服剂量明显低于用于治疗血友病、月经大量出血或其他出血性疾病的剂量。黄褐斑的口服剂量平均为250 mg，每日两次，相比之下，出血性疾病的口服剂量为3900 mg/日(Taraz et al.,2017)。多项研究证明了TA对黄褐斑患者的治疗效果(Banihashemi et al., 2015; Del Rosario et al.,2018; Ebrahimi and Naeini, 2014；Kim et al., 2017；Lee et al., 2016;Na et al., 2013; Perper et al.,
2017; Wu et al., 2012)。TA主要用于亚洲患者，最近在美国的一组患者群体中进行了评估。Del Rosario等人(2018)在一项为期3个月的研究中，评估了每日两次250
mg TA 与安慰剂的功效，随后3个月仅使用防晒霜。39名患者完成了试验。3个月后，MASI评分下降了49%，而安慰剂对照组下降了18%。无严重不良反应的报道(Del Rosario et al., 2018)。最大规模的关于TA治疗的回顾性研究是在新加坡进行的。研究人员回顾了561名接受TA处理的黄褐斑患者的数据，90%的患者有所改善。40名患者(7.1%)报告有不良反应，且大多数副作用是轻微的。然而，一名患者出现了深静脉血栓，后来被发现其患有家族性蛋白S缺乏症。两个同胞有自然流产的个人史和血栓栓塞问题的家族史(Lee et al., 2016)。鉴于TA有诱发血栓栓塞现象的倾向，人们对其安全性的担忧挥之不去。因此，TA对有凝血障碍或血栓栓塞病史的患者禁用(Kim et al., 2017)。黄褐斑临床试验中的主要副作用很少报道。其他与使用TA相关的不良反应包括轻度胃肠不适、月经量过少、过敏性皮疹、脱发和丙氨酸转氨酶水平轻度升高。口服TA的处方应谨慎小心。每个病人都应该进行详细的病史调查，以排除有可能出现不良并发症风险的个体。一些研究已经解决了外用TA的有效性和安全性的问题(Banihashemi et al., 2015;
Ebrahimi and Naeini, 2014; Kim et al.,2016)。在一项为期12周的分面前瞻性试验中，Banihashemi等人(2015)比较了5%脂质体制TA剂与4%对苯二酚制剂的功效。两种治疗方法均显示出了显著的临床改善，且两组间无显著差异，这表明这两种制剂的疗效相当。在一项单独的分面研究中，将3%的TA混悬液涂在脸的一侧，将含有2%对苯二酚、0.01%地塞米松和维生素C的混悬液涂在对侧。两种配方制剂对皮肤都显示出显著的改善，这表明基于对苯二酚的配方产品具有类似的外部疗效(Ebrahimi andNaeini, 2014)。外用副作用包括红斑、脱屑、刺激和干燥(Banihashemi et al., 2015;
Ebrahimi and Naeini,2014; Kim et al., 2016)。松果体分泌的褪黑激素是一种有效的抗氧化剂和自由基清除剂，可刺激多种抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶。褪黑激素还抑制α-黑素细胞刺激激素受体。在36名黄褐斑患者和10名健康对照参与者中评估了口服和外用褪黑激素的效用。将患者随机分为几组，有仅外用褪黑激素组、外用褪黑激素且有遮蔽组和外用和口服褪黑激素和4%对苯二酚的联合组，为期90天。在第90天，所有黄褐斑患者的MASI评分均显著降低。此外，作为氧化应激指标的丙二醛减少，谷胱甘肽(GSH)水平增加，这表明氧化应激显著得到改善。这些开创性的观察结果还表明，需要进行更多的研究来评估褪黑激素对黄褐斑患者的疗效和安全性(Hamadi et al.,2009lRyoo et al., 2001)。 谷胱甘肽是人体细胞产生的最强有力的内源性抗氧化剂之一，是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸的三肽。诱导皮肤变白的机制包括抑制酪氨酸酶和真黑素偏向褐黑素的生产能力。最近有大量关于静脉注射谷胱甘肽用于全身皮肤美白的公开报道(Sonthalia et al., 2016)。关于谷胱甘肽在包括黄褐斑在内的各种疾病中的应用，已有多篇文章发表在非专业报刊上。静脉注射还原型谷胱甘肽会引发严重的危及生命的反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和过敏反应。 几项研究已经评估了口服和外用谷胱甘肽对整体皮肤美白的作用。在一项为期8周的研究中，Handog等人(2016)用500mg口服谷胱甘肽治疗30名健康的菲律宾妇女。黑色素指数显著降低，全球评估报告显示90%的受试者有中度程度的淡化(Handog et al.,2016)。一项为期10周的随机双盲分面研究中，对外用2%谷胱甘肽混悬液进行了评估，其中一侧脸部使用谷胱甘肽，另一侧使用安慰剂。谷胱甘肽处理侧的黑色素指数显著降低(Watanabeet al., 2014)。口服和外用谷胱甘肽耐受性良好，无明显不良反应。这些研究的结果表明了测试口服和外用谷胱甘肽治疗黄褐斑的必要性。半胱胺盐酸盐(β巯基乙胺盐酸盐)在人体内自然产生，是氨基酸L-半胱氨酸的降解产物。半胱胺也是一种辐射保护剂，通过其对羟自由基的直接清除作用保护细胞免受电离辐射引起的诱变和其他致命影响(Besouw et al., 2013)。 最近，几项研究证明了半胱胺对黄褐斑患者的疗效。在一项40名患者的随机双盲试验中，与接受安慰剂处理的患者相比，观察到黄褐斑病变有明显的改善。Mansouri等人(2015)评估了5%半胱胺对50例黄褐斑患者的疗效。与安慰剂相比，半胱胺在16周时引起MASI评分的显著降低。色素校准精华液最近被重新配制，以解决参与诱导色素沉着的多种通路。这些通路包括黑素细胞活化、黑素体发育、黑素合成、黑素体转移以及角质细胞分化和脱屑。色素校准精华液含有TA、四肽、浮游生物提取物、烟酰胺、苯乙基间苯二酚和十一碳烯醇苯丙氨酸。在一项对43名患者进行的随机双盲比较试验中，色素校准精华液与4%对苯二酚进行了比较，并且结果显示在黄褐斑和炎症后色素沉着的患者中，色素校准精华液的整体效果与对苯二酚相当(Makino et al., 2016)。 甲巯咪唑是一种用于治疗甲状腺机能亢进患者的口服抗甲状腺药物，外部使用时会引起色素脱失。甲巯咪唑已用于患有黄褐斑和炎症后色素沉着的患者，并使皮肤显著变白。甲巯咪唑是一种有效的过氧化物酶抑制剂，可阻断黑色素的合成。外用5%甲巯咪唑的吸收研究显示出最低可检测血清水平且甲状腺功能检查无异常(Kasraee et al., 2005, 2008)。20例表皮黄褐斑患者每日应用5%甲巯咪唑，未引起血清促甲状腺激素、游离甲状腺素和游离三碘甲腺原氨酸水平的任何显著性变化。甲巯咪唑耐受性良好且皮肤副作用非常小。然而，Kasraee等人(2008)建议，甲巯咪唑仅适用于受黄褐斑影响的区域，不应用作一般的化妆品美白剂。 最新一篇论文评估了外用氟他胺治疗黄褐斑患者的疗效。氟他胺是一种非甾体类抗雄激素药物，通过与雄激素受体结合来阻断内源性和外源性睾酮的作用。74名妇女参加了一项为期16周的随机平行试验，将每天一次的1%氟他胺与4%对苯二酚进行了比较。皮肤色素沉着得到改善，MASI和色度评分结果显示氟他胺和4%对苯二酚的疗效相似。然而，氟他胺组的患者满意度得分显著更高(Adalatkhah and Sadeghi-Bazargani, 2015)。 黄褐斑仍然是一种慢性，在治疗上具有挑战性且普遍会复发的疾病。对于这种会使心理上产生毁灭性感受的疾病应该采用综合的方法来治疗，包括光防护剂、抗氧化剂疗法、皮肤美白剂、去角质剂和严重情况下的皮肤表面修复手术。大量新型治疗黄褐斑的口服、外用和联合治疗黄褐斑的疗法已被引入，以扩大我们的治疗方案，且有必要进行更多的试验来证实它们的有效性和安全性。 https:///10.1016/j.ijwd.2018.09.004
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