|
CK注：脂质代谢紊乱，当前是一类对机体影响不亚于糖尿病的重要代谢性疾病。
WE14 l 2021 l 41-1 脂质代谢紊乱 （基础篇） 编译：陈康
目录：
- 脂质代谢异常会导致心脏病、胰腺炎、维生素缺乏和胆结石。
血清或组织脂质异常会对健康造成多种不良影响。内分泌疾病会影响脂质，使脂质代谢原发性和继发性疾病的潜在机制与临床和基础科学都相关。家族性高胆固醇血症(FH)等原发性脂代谢遗传性疾病较为常见，约每300-500人中有1人患病。FH中低密度脂蛋白(LDL)受体途径功能受损，较高的LDL会导致动脉粥样硬化性心脏病的遗传易感性。该途径是他汀类药物(可降低血管事件风险并延长寿命)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/可欣9型(PCSK9)抑制剂(即使在他汀类治疗的情况下联合，也可降低血脂水平并减少心血管事件)作用机制的基础【Lancet. 2010;376(9753):1670–1681；N Engl J Med. 2017;376(18):1713–1722】。典型的脂代谢继发性障碍见于糖尿病，这种疾病的常见特征是脂肪异常，脂质参与了其发病机制。脂质是生命所必需的，构成允许形成细胞膜的物理双层，细胞膜分隔细胞内的特殊细胞器，并调节细胞外和细胞内环境之间的运输。脂质在血液中循环，脂肪酸和甘油三酯为心脏和骨骼肌等组织提供能量来源，非营养甾醇为性腺和肾上腺产生激素提供底物。特殊功能包括在肺中形成表面活性剂以维持肺泡通畅，形成胆汁以促进各种代谢产物的排泄，以及在整个神经系统中形成髓鞘以确保神经传递的保真度。脂质也是信号分子，充当延续信号级联的脂质激酶、生成前列腺素的环氧化酶和相关酶的底物以及过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)等核受体的配体的靶点。脂质功能的广谱性部分源于其生物物理特性。
脂质的功能多样性归因于其疏水结构。由于存在相当长的碳链，脂质倾向于相互缔合，在水中的溶解度有限或没有溶解度。脂肪酸和胆固醇是简单的脂质，而甘油三酯和磷脂是复杂脂质(图1)。
以硬脂酸、油酸和亚油酸脂肪酸(A)； 甘油三酯三硬脂酸甘油酯/ triglyceride tristearin (B)； 磷脂酰胆碱(C)； 胆固醇（D） 脂肪酸的化学结构由碳原子数和双键数决定(见图1A)。例如，硬脂酸有18个碳原子并且是饱和的，意味着它没有双键；使用缩写C18:0指定。18碳单不饱和脂肪酸油酸(C18:1)有一个双键，多不饱和脂肪酸亚油酸(C18:2)有两个双键。亚油酸和花生四烯酸(C20:4)是ω-6脂肪酸，这意味着在离羧基(COOH)-末端最远的分子末端的第六个碳上存在双键。降低血脂的鱼油是ω-3脂肪酸，在与COOH末端相对的第三个碳上有一个双键。饱和脂肪酸和一些不饱和脂肪酸，如油酸，是非必需的(即它们可以合成)。大多数ω-6和ω-3脂肪酸是必需的；它们不能合成并且通常是健康所必需的，特别是在发育期间和生理应激时。表1显示了脂肪酸的主要食物来源。
图1B显示了三硬脂酸甘油酯(一种三分子硬脂酸通过酯键连接到甘油分子上的甘油三酯)的结构。其他甘油三酯也有类似的结构，其甘油主链上酯化其他脂肪酸。大多数脂肪组织由甘油三酯组成；在血液中循环的甘油三酯主要反映脂肪组织甘油三酯的脂肪酸组成，并且两种来源都反映膳食脂肪酸组成。黄油在西方饮食中很常见，由相似量的棕榈酸酯和油酸酯以及少量的硬脂酸酯组成；食用西方饮食的人的脂肪组织和循环甘油三酯主要含有棕榈酸酯和油酸酯。地中海饮食中发现的橄榄油主要是油酸盐，棕榈酸盐含量低得多，因此食用地中海饮食的人体内的脂肪和循环甘油三酯富含油酸。图1C显示了一种普通磷脂酰胆碱(一种磷脂)的化学结构。与甘油三酯一样，磷脂具有甘油骨架，脂肪酸在前两种羟基被酯化链接。这些脂肪酸的特性对决定细胞膜的形状和功能很重要【Science. 2014;345(6197):693–697； Cell.
2017;168(1–2):239–251. e16】。第三种羟基被酯化成与另一种分子相连的磷酸酯部分，如胆碱、乙醇胺或丝氨酸。包含疏水区和分子末端带电物质的长链脂肪酸的存在，使磷脂成为生成细胞膜和脂蛋白表面组分的理想物质:双层取向使得疏水区彼此指向，亲水区与水环境相互作用。磷脂在细胞膜中不对称分布，含胆碱的脂质朝向外表面，含胺的脂质朝向细胞质表面。细胞表面出现氨基磷酸磷脂酰丝氨酸会引发凝血并标记凋亡细胞以供吞噬。几种酶参与重塑细胞膜磷脂的动态过程，其中一些似乎参与代谢性疾病，如1-酰基甘油-3-磷酸-O-酰基转移酶5 (1-acylglycerol-3-phosphate- O-acyltransferase 5，AGPAT5)，这是一种膜蛋白，可将溶血磷脂酸转化为磷脂酸，作为从头磷脂生物合成的第二步，并介导小鼠的胰岛素抵抗【Cell Metab. 2015;21(2):334–346】。胆固醇的结构见图1D。质膜中的胆固醇对维持膜流动性至关重要，可能是通过破坏磷脂酰胆碱和其他分子之间的相互作用实现的。它也是脂筏（lipid rafts）组装所必需的，脂筏（lipid rafts）是介导信号转导的有序质膜结构域【Elife. 2017;6】。胆固醇浓度在质膜中富集，在大多数细胞内细胞器的膜中检测到的水平低得多。胆固醇是合成雌激素、孕激素、雄激素、醛固酮、维生素D、糖皮质激素和胆汁酸所必需的。胆固醇缺乏与严重的发育缺陷有关，表现为罕见的Smith-Lemli-Opitz综合征，可能是Hedgehog信号转导通路中断所致【Nat Genet.
2003;33(4):508–513】。胆固醇过高与胆结石和血管疾病有关。
在食用典型西方饮食的人类中，从头脂肪生成对脂质代谢的总体贡献很小，因为摄入外源性脂肪足以抑制从碳水化合物合成脂肪的能量转化过程。然而，高碳水化合物饮食，特别是含有果糖的饮食，会显著增加人类肝脏和脂肪组织中的脂肪生成【J Clin Invest. 2009;119(5):1322–1334】。无论营养状况如何，脂肪酸生物合成在大多数组织中至少以最低限度进行。然而，肝脏是迄今为止从头脂肪酸合成的主要部位。脂肪酸生物合成中的几个关键步骤，如图2所示，对全身代谢也有主要影响。来源于三羧酸(tricarboxylic acid，TCA)循环的柠檬酸盐，在细胞质中通过三磷酸腺苷(ATP)柠檬酸裂解酶的作用转化为乙酰辅酶A(乙酰CoA)。乙酰CoA然后被乙酰CoA羧化酶(ACC)转化为丙二酰辅酶A，该酶以两种亚型存在:ACC1(由基因ACACA编码)是胞质的，在肝脏和脂肪中对从头脂肪生成很重要，ACC2 (ACACB)与线粒体相关，也在肝脏代谢中起作用，在肌肉和心脏中以最高水平表达。ACC同工型的反义靶向已显示可改善脂质代谢和胰岛素敏感性【J Clin Invest.
2006;116(3):817–824】。
脂肪酸是ACS的底物，ACS生成CoA部分，通过CPT1转运到线粒体中。这一过程受到丙二酰CoA的抑制。线粒体中，β-氧化生成乙酰CoA，乙酰CoA也可由糖酵解生成(左下)。乙酰CoA可用于生产酮体，也可进入TCA循环，从而生产柠檬酸盐；在细胞质中，柠檬酸盐是ATP柠檬酸裂解酶的底物，该酶产生乙酰CoA。乙酰CoA作为从头合成脂肪酸的底物，如图右侧所示。 ACS，酰基CoA合酶；ATP，三磷酸腺苷；CoA，辅酶A；CPT1，肉碱棕榈酰转移酶1；ELOVL6，极长链脂肪酸蛋白6的延伸；SCD1，硬脂酰-CoA去饱和酶1；TCA，三羧酸。 丙二酰辅酶A抑制肉碱棕榈酰转移酶1 (carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1)，后者将脂肪酸转运到线粒体中，因此丙二酰辅酶A可防止脂肪在生理条件下的分解代谢，在这种生理条件下，能量通过脂肪酸生物合成作为脂肪储存。丙二酰辅酶A也作为脂肪酸合酶的底物，它依次连接两个碳片段，生成饱和脂肪酸，如棕榈酸酯。下丘脑中脂肪酸合酶的抑制通过减少促食欲肽和增加弓状核中的促食欲肽，诱导体重减轻和改善胰岛素敏感性来抑制食欲【J Clin Invest. 2007;117(9):2539–2552】。对脂肪酸合酶的药理学抑制可改善小鼠和灵长类动物的葡萄糖代谢，其机制可能涉及抑制巨噬细胞中的炎性途径【PLoS One. 2017;12(1):e0170721； Nature.
2016;539(7628):294–298】。棕榈酸酯通过长链脂肪酸延长酶的作用转化为硬脂酸酯，该酶灭活后会促进肥胖但防止胰岛素抵抗【Nat Med. 2007;13(10):1193–1202】。硬脂酸酯随后通过硬脂酰-CoA去饱和酶1转化为油酸酯，该酶灭活后会增加脂肪酸氧化并防止饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗【Proc
Natl Acad Sci U S A. 2002;99(17):11482–11486】。脂肪酸的代谢比碳水化合物或蛋白质的代谢提供每克更多的能量。脂肪酸在线粒体中经历β-氧化过程(见图2)。它们被转运或扩散穿过质膜，通过酰基辅酶A合酶转化为酰基辅酶A族，然后通过CPT1和CPT2转运至线粒体基质。β-氧化通过酰基辅酶A脱氢酶(如中链酰基辅酶A脱氢酶和极长链酰基辅酶A脱氢酶)、烯酰辅酶A水合酶、羟基辅酶A脱氢酶和硫酶的顺序作用去除两个碳片段。该过程产生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸，它们参与电子转运产生ATP。经过多次循环后，会产生乙酰CoA，它是三羧酸循环和酮生成的底物。酮生成是一个局限于肝脏的过程，在营养缺乏期间是生命所必需的，因为它可以使大脑和其他器官不用葡萄糖来产生ATP。在胰岛素缺乏的情况下会出现酮的极端生成，这通常是由于胰腺β细胞的自身免疫破坏，对生命构成威胁。3-羟基-3-甲基戊二酰(HMG)-CoA合酶(线粒体限速)将乙酰CoA转化为羟甲基戊二酰CoA，再由HMG-CoA裂解酶转化为乙酰乙酸酯。乙酰乙酸酯被还原为β-羟基丁酸酯或转化为丙酮。脂肪酸氧化缺陷是最常见的先天性代谢缺陷之一。表现包括非酮症低血糖、肝功能障碍和心肌病【Pediatr Res. 2005;57(5 Pt 2):78R–86R】。
膳食脂肪由甘油三酯和磷脂组成，在胃和近端小肠中消化。甘油三酯部分通过胰脂肪酶的作用分解为组分脂肪酸，胰脂肪酶由胆汁酸激活。胆汁盐形成获取脂肪酸的胶束，并与肠的非束缚水层相互作用，脂肪酸在肠内被吸收。长链脂肪酸被肠细胞吸收，再酯化为甘油三酯，并作为脂蛋白输出到淋巴中。中链(≤C10)脂肪酸直接进入门静脉进入肝脏。甘油三酯合成的关键步骤对全身代谢有重大影响。大多数甘油三酯是通过一系列酰化作用通过磷酸甘油途径(图3，上部)合成的。另一条途径，单酰基甘油途径，被认为仅在小肠中具有活性。甘油-3-磷酸被甘油-3-磷酸酰基转移酶(GPATs)之一作用生成溶血磷脂酸。一种重要的同工型是GPAT1，它与CPT1竞争细胞内的脂肪酰基CoA分子，其中GPAT1在需要储存能量时占优势，CPT1在需要能量时占优势。下一步酰化由酰基甘油-3-磷酸酰基转移酶(AGPATs)介导，生成磷脂酸。AGPAT2的人类突变导致了这种称为先天性全身性脂肪营养不良的疾病。
甘油-3-磷酸被甘油-3-磷酸酰基转移酶(GPATs)转化为溶血磷脂酸，溶血磷脂酸又被酰基甘油-磷酸酰基转移酶(AGPATs)转化为磷脂酸。磷脂酸可转化为胞苷二磷酸二酰甘油(CDP-DAG)，为磷脂合成的一个分支提供燃料，或转化为二酰甘油(DAG)，后者是磷脂合成的另一个分支以及生成甘油三酯的酰基-CoA:二酰甘油酰基转移酶(DGATs)的底物。图左下方描绘了在最后几个步骤中利用DAG的Kennedy途径。 磷脂酸是脂质代谢的重要分支。它是合成胞苷二磷酸二酰甘油(CDP-DAG，磷脂酰肌醇等分子的前体)或二酰甘油(DAG)的底物。DAG的合成需要脂质提供的磷酸酶活性【Prog Lipid Res. 2013;52(3):305–316】。 DAG可作为信号分子和合成甘油三酯或普通磷脂的底物。酰基辅酶A:二酰基甘油酰基转移酶(DGATs)催化DAG酰化形成甘油三酯。在小鼠中灭活DGAT1可防止饮食诱导的肥胖，但在人类中基因突变可防止正常的脂肪吸收并引起婴儿的脂肪痢【Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(3):482–486； J Clin Invest. 2012;122(12):4680–4684】。如图3左下部分所示，磷脂合成与甘油三酯合成密切相关。最常见的磷脂、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的生成主要通过Kennedy途径进行，该途径利用胆碱作为初始底物，并在最后一步利用DAG。哺乳动物肝脏可通过连续甲基化由磷脂酰乙醇胺生成磷脂酰胆碱。磷脂酰丝氨酸可以转化为磷脂酰乙醇胺，磷脂物种之间的其他转化也是可能的。身体的大部分甘油三酯质量存在于脂肪组织中，脂肪能量储备的转换对脂质代谢、正常生理和人类健康具有重要影响。肥胖患者脂肪组织中脂解作用的增加会导致循环游离脂肪酸的升高，从而可能导致胰腺β细胞、肝脏、骨骼肌和心脏的功能障碍。父母患有2型糖尿病的健康后代的循环脂肪酸的胰岛素介导的抑制作用受损，这表明脂肪组织脂肪酸代谢的早期缺陷有助于糖尿病的发生【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):837–844】。脂肪组织中游离脂肪酸和甘油的释放受多种激素控制，其中许多激素通过G蛋白偶联受体发挥作用。脂肪酸释放的最强介质是儿茶酚胺，它们与β-肾上腺素能受体结合，激活刺激G蛋白(Gs)，促使环磷酸腺苷和蛋白激酶a的活性增加。胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、α-黑素细胞增殖激素和促甲状腺激素也通过Gs蛋白诱导脂肪分解。腺苷通过与激活抑制性G蛋白(Gi)的受体结合来抑制脂解作用。烟酸也可抑制脂肪分解，与G蛋白受体GPR109A结合，但这种相互作用并不能介导这种维生素对脂质代谢的影响【Sci Transl Med. 2012;4(148):148ra15】。胰岛素是一种主要的脂肪分解抑制剂，可激活胰岛素受体信号级联反应，并在许多步骤中抑制脂肪分解，其中一个步骤包括降低蛋白激酶A的活性。脂肪组织中激素诱导的脂肪分解正常过程至少需要三种酶和两种辅助蛋白【EMBO
Mol Med. 2015;7(4):359–362】。储存的甘油三酯受脂肪酶-甘油三酯脂肪酶(由PNPLA2编码)作用，需要辅激活子蛋白比较基因鉴定58 (CGI58)。甘油二酯由激素敏感型脂肪酶水解，生成甘油一酯，再由甘油一酯脂肪酶代谢。除非外磷脂1(一种包被小脂滴的蛋白质)被蛋白激酶A磷酸化，否则这一过程无法发生。编码外磷脂1的基因PLIN1的缺陷与家族性部分脂肪营养不良有关【Diabetes. 2015;64(1):299–310】。脂肪组织脂肪分解如图4所示。脂肪甘油三酯脂肪酶或CGI58的人类突变导致两种中性脂质沉积症变体，特征包括肝脂肪变性、骨骼肌中的脂质积聚、心肌病、神经系统问题；并且在一种变型中存在皮肤缺陷。
储存的甘油三酯被代谢产生脂肪酸，通过三种具有单独底物特异性的不同脂肪酶的作用在血浆中循环。甘油三酯由脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)与共激活蛋白CGI58复合作用产生甘油二酯，再由激素敏感脂肪酶作用产生甘油一酯。甘油单酯反过来又被甘油单酯脂肪酶作用，生成甘油。脂滴蛋白调节这一脂肪分解过程。 大部分脂质通过脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase ，LPL)的活性输送到肌肉和脂肪等外周组织。LPL是血浆甘油三酯清除率的限制因素，对于高密度脂蛋白(HDL)颗粒的产生是必不可少的，并且水解循环的富含甘油三酯的脂蛋白中的甘油三酯(以及在较小程度上的磷脂)，以允许外周部位接近预形成的脂肪酸【J Biol Chem. 1995;270(21):12518–12525】。这种脂质通量的大部分由胰岛素控制，胰岛素增加脂肪中的LPL，减少肌肉中的LPL。锻炼往往会产生相反的效果，以确保适当的能量供应以满足代谢需求【Am J Physiol. 1995;268(2 Pt 1):E229–E236】。LPL活性需要辅酶ApoC-II的存在，apoC-II主要作为极低密度脂蛋白(VLDL)和HDL的组分循环。此外，LPL与内皮细胞管腔表面的相关性要求存在其锚定蛋白，即糖基磷脂酰肌醇锚定的HDL binding蛋白1 (GPIHBP1)。然后，通过与毛细血管内皮细胞腔表面相关的LPL作用，从脂蛋白中释放的游离脂肪酸必须穿过内皮细胞屏障，通过转化为酰基辅酶A类被常驻细胞捕获。低浓度脂肪酸的组织摄取似乎是由细胞表面转运体介导的，而高浓度脂肪酸可能以非调节、非饱和过程(有时称为flip-flop)进入并转运该成员。然后，脂肪酰基辅酶A以甘油三酯的形式储存或进行脂肪酸氧化。LPL不是在内皮细胞中合成的，而是在脂肪细胞、心肌细胞和骨骼肌细胞中产生，然后分泌并靶向内皮的腔表面。LPL和富含甘油三酯的脂蛋白均与内皮GPIHBP1结合，后者是血浆中脂解的平台【Trends Endocrinol Metab. 2016;27(7):455–469】。
饮食中的胆固醇在成年人不是必须的，因为许多组织都能够合成胆固醇。大多数饮食包括动物食品，是胆固醇的来源。植物不含胆固醇，但其膜含有植物甾醇，植物甾醇在结构上与胆固醇相似，可用于高胆固醇血症的饮食治疗，因为其与胆固醇竞争吸收。肝脏和肠道是人类胆固醇代谢的最重要场所，但通过皮肤的正常更新也会损失非常少量的胆固醇。胆固醇是通过一个需要形成胆汁盐胶粒的过程吸收的。人体内的吸收效率差异很大。肠内存在吸收梯度，近端小肠吸收梯度最大，回肠吸收梯度最小。这种梯度与Niemann-Pick C1样蛋白1
(NPC1L1)的表达相似，NPC1L1是一种跨膜蛋白，具有参与胆固醇吸收的甾醇传感结构域【Science. 2004;303(5661):1201–1204】。 NPC1L1是依折麦布的靶点，这是一种降低胆固醇的药物，已显示可降低心脏病。NPC1L1还吸收植物甾醇，如谷甾醇。NPC1L1在胆固醇吸收中的功能需要与LIM结构域和肌动蛋白结合1 (LIMA1)相互作用，此蛋白在人类中发生突变时，与低LDL胆固醇相关【Science. 2018;360:1087–1092.】。甾醇通过两种ATP结合盒(ATP-binding cassette ，ABC)转运体ABCG5和ABCG8被泵出肠细胞并进入肠腔。这些转运体的人类突变会导致罕见的疾病谷甾醇血症，其特征是谷甾醇和胆固醇的吸收和循环水平增加、黄瘤和心脏病(见后面的讨论)【Science.
2000;290(5497):1771–1775】。图5A是胆固醇合成示意图。醋酸盐转化为HMG-CoA。后者是HMG-CoA还原酶的底物，该酶是胆固醇生物合成的限速酶，受到他汀类药物的抑制。细胞精细地调节胆固醇的获得【Cell. 2015;161(1):161–172】。当水平较低时，转录因子甾醇反应元件结合蛋白(sterol response element–binding protein ，SREBP)转移至细胞核，激活增加胆固醇生物合成和从细胞外环境导入胆固醇的基因。他汀类药物可降低胆固醇和阻止胆固醇生物合成，主要通过增加肝脏通过LDL受体从血浆中摄取胆固醇(见后面的讨论)并促进其排泄来发挥作用。细胞中的游离胆固醇被酯化形成胆固醇酯以备储存。该酯化反应由酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACATs)进行。这些内质网酶以两种形式存在:ACAT1存在于巨噬细胞中并与动脉粥样硬化有关，ACAT2存在于肝和肠中并与胆固醇吸收有关。人的非特异性ACAT抑制不影响血脂，且对动脉粥样硬化无有益影响【N Engl J Med.
2006;354(12):1253–1263】。
(A)胆固醇生物合成。3-羟基-3-甲基戊二酰CoA (HMG-CoA)还原酶是调节胆固醇生物合成的限速酶。该酶被细胞中过量的胆固醇下调。 (B)肠肝循环中的胆固醇和胆汁酸。约50%的胆固醇和97%的胆汁酸从肠中被重新吸收，并再循环至肝脏。 Science.
1986;232:34–47 胆固醇是非营养性的，不能分解代谢为二氧化碳和水；或者作为游离胆固醇(约有一半被重吸收)分泌到胆汁中，或者转化为胆汁酸分泌到胆汁中。大部分胆汁酸在回肠末端被重吸收。胆固醇和胆汁酸的这种肠肝循环如图5B所示。胆汁酸合成的限速酶是胆固醇7α-羟化酶，受胆汁酸的反馈调节。通过使用胆汁酸多价螯合剂中断胆汁酸的肠肝循环可降低法呢样（farnesoid）X受体(FXR)介导的胆汁酸合成抑制作用。随后诱导胆汁酸合成与血浆胆固醇降低和甘油三酯生成增加有关，这解释了胆汁酸螯合剂治疗中出现的甘油三酯升高。至少在小鼠中，有证据表明，胆固醇可以通过一种称为跨肠胆固醇排泄的活跃代谢过程，由肠细胞(独立于胆道系统)直接排泄【Trends
Endo-crinol Metab. 2018;29(2):123–133】。核受体，通常是同时具有连接结构域和DNA结合结构域的转录因子，影响脂质代谢。与核受体相互作用并对脂质有重要影响的经典激素包括甲状腺激素、糖皮质激素、雌激素和睾酮。SREBPs是一个转录因子家族，控制胆固醇和甘油三酯的代谢【Trends Biochem Sci. 2018;43(5):358–368】。在非活性状态下，如细胞胆固醇过多时，它们与内质网膜有关。减少的内质网胆固醇允许SREBP的蛋白水解加工，允许易位到细胞核，在那里它们调节胆固醇和LDL受体(SREBP2)和甘油三酯(SREBP1c)的生物合成基因的产生(二者将在后面更详细地讨论)。甲状腺激素通过调节LDL受体表达，或通过apoB脂蛋白的肝合成减少和胆固醇更多地排泄到胆汁中来降低循环胆固醇浓度【Endocrinology.
2012;153(11):5143–5149】。因此，甲状腺功能减退患者的脂质水平往往较高，而甲状腺功能亢进患者则较低。糖皮质激素对脂质代谢的多个方面具有稳健的作用，诱导HMG-CoA还原酶表达以促进胆固醇合成，增加脂肪酸合酶表达以促进脂肪酸合成，以及降低LPL以损害循环脂质的清除。因此，高脂血症常见于糖皮质激素治疗环境中，糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗会加重高脂血症。雌激素和选择性雌激素受体调节剂如雷洛昔芬通过诱导LDL受体活性降低胆固醇【J Pharmacol Exp Ther.
1997;280(1):146–153】；它们倾向于增加甘油三酯水平，特别是当给予更高的口服剂量时。胆固醇衍生物可作为选择性雌激素受体调节剂影响血管系统【Nat Med. 2007;13(10):1185–1192】。雄激素通过激活雄激素受体降低HDL【Endocr Rev. 2003;24(2):183–217】。与雌激素和雄激素相关的HDL变化与肝甘油三酯脂肪酶的变化有关，该酶与LPL一样，在肝素注射后释放到血流中。除经典激素及其受体外，其他核受体在与几种类型的代谢副产物相互作用后会影响脂质代谢。这些受体包括PPARs、肝脏X受体(lxr)和FXR。这些受体在脂质代谢中的作用示意图见图6。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)在脂肪组织中具有活性，脂肪组织是传输至肝脏的脂肪酸的来源，其中PPARα、肝脏X受体(lxr)和法呢样X受体(FXR)具有活性。肝脏产生的胆汁酸与肠一起参与肠肝循环，肠是LXR和FXR表达的另一个部位。极低密度脂蛋白(VLDL)由肝脏产生，乳糜微粒来自肠道，经代谢后释放脂肪酸，为肌肉(PPAR表达的另一个部位)提供能量物质，并可能由脂肪组织储存。 已知三种类型的PPARs: α、γ和δ。PPARα促进脂肪酸氧化和酮生成，由饥饿诱导。PPARα在肝脏和骨骼肌等适应脂肪代谢的组织中表达最高，但在许多其他部位也存在。在人类中，使用贝特类药物对PPARα进行药理学激活会降低甘油三酯并增加HDL。脂肪酸与受体相互作用，但磷脂酰胆碱物种被鉴定为PPARα的内源性配体【Cell. 2009;138(3):476–488】。虽然PPARα促进能量利用，但PPARγ激活促进能量储存的基因。在脂肪组织中以最高水平表达，在巨噬细胞中也有发现，这可能有助于协调炎症和代谢之间的复杂关系。醚脂/Ether lipids是过氧化物酶体中产生的磷脂，似乎是PPARγ的内源性配体【Cell
Metab. 2014;19(3):380–392】。噻唑烷二酮类药物对人PPARγ的药理学激活导致胰岛素增敏和体重增加(参见公众号内糖尿病相关内容)。体重增加的效应是因为这种核受体通过对肾脏的作用促进脂肪生成和液体潴留。重要的是，噻唑烷二酮类药物会增加心力衰竭的发生率【Lancet. 2007;370(9593):1129–1136】。噻唑烷二酮类药物在人体内的治疗往往会降低甘油三酯并增加HDL，这可能是通过调节胰岛素信号传导实现的。在小鼠中，这些药物可降低动脉粥样硬化，在代谢综合征伴近期卒中或短暂性脑缺血发作的患者中，吡格列酮可降低卒中和心肌梗死的风险【N Engl J Med. 2016;374(14):1321–1331】。 PPARα和PPARγ的双激动剂可降低人的血红蛋白A1c和血脂，但也会增加全因死亡率【J Am Med Assoc.
2005;294(20):2581–2586】。PPARδ促进骨骼肌中的脂肪酸氧化，该受体的激活可能类似于运动的某些方面。LXRs和FXR也参与脂质代谢。LXRα和LXRβ被氧固醇(胆固醇的衍生物)激活，增加胆固醇向胆汁酸的转化，增加胆汁酸的排泄，减少胆固醇的吸收。LXR活化通过诱导LDL受体降解来抑制胆固醇摄取。LXRs还诱导脂肪酸和甘油三酯合成。FXR是由胆汁酸激活，以刺激胆汁酸分泌和重吸收。糖尿病患者服用胆汁酸螯合剂考来维仑(colesevelam)可降低血糖，但核受体在该过程的作用尚未明确。其他核受体在脂肪生成中也起着重要作用——脂肪生成是将碳水化合物转化为甘油三酯而非糖原的过程。碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)可控制该过程的50%。它通过反式激活一系列糖酵解和脂肪生成基因对碳水化合物过量作出反应。SREBP1c对这一过程也很关键【Science. 2009;325(5936):100–104； Cell Metab.
2017;26:324–341；Semin Liver Dis. 2013;33(4):301–311】。脂蛋白是在血液中循环的球形颗粒，将重要的非水溶性营养物质、维生素、结构成分和具有特殊功能的蛋白质从肠道经血浆室转运至远端组织。适当浓度的脂蛋白对健康至关重要，但某些脂蛋白的循环浓度增加会增加心血管疾病的风险。其他脂蛋白缺乏或水平低可能导致维生素缺乏综合征。各种脂蛋白的作用将在以下内容中详细讨论。
典型脂蛋白见图7。脂蛋白的基本结构利用其成分的生化特性。表面由与水环境相互作用的带电分子组成，如磷脂和游离胆固醇。表面上也存在两亲性蛋白质(具有亲水和疏水结构域)，称为载脂蛋白(apolipoproteins/
apoproteins)，亲水结构域朝向血浆，疏水结构域朝向颗粒核心。载脂蛋白调节脂蛋白与代谢酶和细胞受体的相互作用。脂蛋白核心由中性(不带电荷)脂质组成，如甘油三酯和胆固醇酯。
脂蛋白通过血浆室的运动是动态的。人类的大部分生命都是在餐后状态下度过的。进食与脂蛋白的生成和代谢这些脂蛋白的酶的诱导有关。在循环中，甘油三酯的脂解导致乳糜微粒的大小迅速减小。随着核心甘油三酯的损失，收缩颗粒的多余表面成分被挤出，非酯化脂肪酸和脂溶性维生素都被输送到组织中。表2列出了主要的脂蛋白类; 是根据在超速离心机中的迁移情况确定的，类别是根据使用含盐溶液评估的密度确定的。另一个不再应用的原始分类方案涉及琼脂糖凝胶中的电泳迁移率。- 乳糜微粒、乳糜微粒残留物和VLDLs富含甘油三酯。
- 中密度脂蛋白(IDL)、LDL和脂蛋白(a) /Lp[a]富含胆固醇。
apo，载脂蛋白；IDL，中密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；Lp(a)，脂蛋白(a)；VLDL，极低密度脂蛋白。 富含甘油三酯的脂蛋白(如乳糜微粒)较大且通常不溶，这解释了在非空腹受试者或患有某些类型高脂血症的空腹受试者中获得血浆时出现混浊的原因。表2提供了颗粒大小的一般范围，这些范围在脂蛋白之间和每一类中有很大差异。蛋白质相对于密度较低的脂质的相对量与脂蛋白的大小和浮力有关——例如，大的VLDLs比小的HDL含有更多的脂质。这些颗粒的亚种在大小和蛋白质/脂质含量上相似但不同。一种脂蛋白亚型，小而密的低密度脂蛋白，与心血管疾病、胰岛素抵抗和高甘油三酯血症有关。乳糜微粒起源于肠道。它们比水轻，能浮到血浆样本的顶部。这些颗粒会在餐后(数分钟内)迅速清除，并且应在隔夜禁食后消失。它们的区别性载脂蛋白是apoB48，这是人类肠道细胞产生的唯一形式的载脂蛋白B。B48之所以如此命名，是因为作为一种剪接变体，它占VLDL和LDL中发现的全B100蛋白的48%。乳糜微粒通过与HDL颗粒相互作用获得apoC和apoE分子，这一过程会促进乳糜微粒的代谢并转化为乳糜微粒残余物。乳糜微粒残留物也以存在apoB48为特征，可从血浆中快速清除。残余颗粒以及低密度脂蛋白会促进动脉粥样硬化。VLDL颗粒来源于肝脏。小于乳糜微粒，其显著的载脂蛋白是apoB100，一种由肝脏产生的apoB形式。VLDLs还携带apoC分子，可调节VLDLs向IDL的转化，IDL是VLDLs的残余物，也是致动脉粥样硬化的物质。IDL颗粒含有apoB100和apoE，它们被转化为LDL，LDL的特征是基本上只携带apoB100作为载脂蛋白。在大多数人类中，LDL是胆固醇的主要载体，其检测构成了冠心病风险分层和治疗目标的基础。对于大多数临床实验室而言，LDL结果同时代表了IDL和LDL颗粒。高密度脂蛋白颗粒具有复杂的生物学特性。它们可由肝脏和肠道产生，或作为其他脂蛋白代谢的结果聚集在血浆中。可人为分为：- HDL2(密度较小，为1.063–1.125g/mL)，通常含有apoAI和apoC；
- HDL3(密度较大，为1.125–1.21g/mL，通常含有apoAI、apoAII和apoc。
- 还有一个称为HDL1的小亚类携带大量血浆apoE。
在人群研究中，高HDL水平与低心血管风险相关，但尚不清楚HDL是否在动脉粥样硬化中起直接作用。HDL可通过其胆固醇含量进行评估，或最近通过胆固醇外排能力的功能性测定进行评估。这种活性反映了标记胆固醇从培养的巨噬细胞株向apoB耗竭血浆的移动，可能与心血管事件呈负相关(见后面内容讨论)【N Engl J Med. 2014;371(25):2383–2393】。在一定程度上，HDL浓度和功能之间的差异可能解释了为什么与HDL水平相关的遗传标记物与心血管疾病风险无关【Circ Res. 2016;118(4):579–585】。由肝脏产生的Lp(a)由LDL颗粒组成，其中载脂蛋白apo(a)已与apoB100共价连接。Apo(a)与内源性溶栓反应所需的纤溶酶原具有显著的蛋白同源性，且以基于Kringle重复序列(以一种糕点命名)的异构体形式存在。具有较少重复的同种型，因此质量较低，倾向于在较高浓度下循环。较高的水平会增加心肌梗死、主动脉瓣钙化和主动脉狭窄的风险【N Engl J Med. 2013;368(6):503–512】。
表3总结了重要载脂蛋白的染色体位置、大小、合成位点和主要功能。
ABCA1，三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A1；apo，载脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；LCAT，卵磷脂:胆固醇酰基转移酶；LDL，低密度脂蛋白；LPL，脂蛋白脂酶；SR-B1，清除剂受体B类1型；VLDL，极低密度脂蛋白。 ApoAI是HDL中含量最高的载脂蛋白。由肝脏和肠道合成，激活酶卵磷脂:胆固醇酰基转移酶(LCAT)，将卵磷脂中的脂肪酸转化为胆固醇上的游离羟基，生成胆固醇酯。HDL颗粒的成熟始于含apoAI的贫脂盘，然后获得游离胆固醇。新生HDL中的胆固醇通过LCAT活性转化为胆固醇酯，导致其膨胀为球形。ApoAI介导外周组织胆固醇的外排，是胆固醇反向转运过程中的一个重要步骤【Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2018;38(3):487–499】。ApoAI的人类基因突变导致低水平的HDL和角膜混浊。apoAI被认为是一种抗动脉粥样硬化蛋白，但导致ApoAI水平低的遗传缺陷并不总是与冠状动脉疾病相关。ApoAII与apoAI一起存在于某些HDL颗粒中。主要在肝脏中合成，与肝脂肪酶(一种参与HDL代谢的酶)的激活和LCAT抑制有关。ApoAII会破坏HDL促进胆固醇反向转运的能力，但该蛋白在人类中的遗传缺失似乎与表型无关【Am J Hum Genet. 1990;46(4):822–827】。ApoAIV起源于肠道，其分泌是通过食用高脂肪餐诱导的。它可能会影响小鼠的食物摄入量，但目前尚无关于人类的信息。ApoAV由11号染色体上apoAI/CIII/AIV/AV基因簇中apoAIV基因附近的一个位点编码。由肝脏产生，在人体内以低浓度与VLDL颗粒一起循环。apoAV参与LPL对富含甘油三酯的脂蛋白的水解，其表达与甘油三酯水平呈负相关，并通过肝蛋白聚糖促进脂蛋白清除【J Clin Invest. 2013;123(6):2742–2751】。在人类中，ApoAV的纯合子突变增加了发生高胆固醇血症和胰腺炎的风险【J Intern Med. 2012;272(2):185–196】。这种载脂蛋白有两种形式，apoB100和apoB48，由一个基因编码。一种涉及RNA编辑的独特机制允许翻译成apoB的这两种形式(图8)。在肝脏和肠细胞中，相同的信使RNA被转录，但是编辑蛋白复合物仅在肠(在人类中)中与该信息相互作用，以将核苷酸位置6666处的胞嘧啶改变为尿嘧啶，从而产生约为apoB100总长度的48%的肠蛋白。
在人肠道中，apoB mRNA中的一种特定胞嘧啶(C)被转化为一种尿嘧啶(U)。这种变化导致终止密码子和apoB48的形成，apob 48仅包含全长apoB100的前2152个氨基酸(4536个氨基酸)。 COOH，羧基末端；Gln，谷氨酰胺；H2N，氨基末端。 ApoB48对乳糜微粒的组装很重要【Curr
Opin Lipidol. 2005;16(3):325–332】。每个乳糜微粒上有一个或两个apoB48分子，它们为微粒提供结构支持。apoB48中缺失的apoB100的COOH末端决定了与LDL受体的相互作用，因此apoB48似乎不参与肠源性脂蛋白的清除。ApoB100起源于肝脏，在肝脏中与脂质共转运，以协调VLDL颗粒的形成。影响循环致动脉粥样硬化脂蛋白水平的VLDL装配和输出不是由apoB基因的转录控制决定的，而是由涉及apoB蛋白通过脂质稳定的机制决定的。VLDL产生见图9。组装被认为涉及两个不同的过程。- 首先，当apoB信息在粗面内质网上翻译时，它与由微粒体甘油三酯转移蛋白提供的脂质结合(MTP；药物靶标，参见后面的讨论)。该蛋白与蛋白二硫键异构酶异二聚体，后者通过重排分子中二硫键的位置来改造apoB蛋白，以适应进入的脂质。这些脂质大多来源于脂肪组织，在那里甘油三酯脂解会释放游离脂肪酸，然后转运到肝脏。这一步骤中磷脂和胆固醇也与apoB相关联。如果肝脏中没有足够的脂质，apoB(组成型产生)会在蛋白酶体中被泛素化和降解。
- 第二，成熟的VLDL颗粒与高尔基体中的其他脂滴融合，这一过程由apoE促进。富含甘油三酯的颗粒随后被分泌到Disse空间。这两种VLDL潜在来源的不同命运可能很复杂，但VLDL颗粒最终进入循环，在循环中，来自其他脂蛋白的载脂蛋白转移改变VLDL结构，促进外周代谢。
由粗面内质网(RER)合成的新生含载脂蛋白B (ApoB)的载脂蛋白被认为与光滑面内质网(SER)中的脂质结合。VLDLs在高尔基体中加工，并在大型分泌囊泡中积累。然后，它们被释放到Disse空间并进入血浆。 J
Cell Biol. 1976;69:241–263 由脂质可用性增加推动的VLDL生成增加，是肥胖和糖尿病血脂异常的主要原因。每个VLDL颗粒上有一个apoB100拷贝，当这些脂蛋白代谢为IDL然后又代谢为LDL时，这种关系得以保留。因此，血浆中apoB100的检测值反映了颗粒数，apoB水平升高与心血管疾病相关。apoB完全缺失(这种情况在罕见的人类疾病无β脂蛋白血症/ abetalipoproteinemia中出现)通常是由MTP突变引起的【Annu Rev Nutr. 2000;20:663–697】。此种疾病的患者可能有严重的神经功能缺损，可能表现出维生素E缺乏，因为富含甘油三酯的脂蛋白转运这种脂溶性维生素。apoB水平极低但并非不存在，可见于人类疾病低β脂蛋白血症中，通常由apoB的截短突变引起。这些人胆固醇和甘油三酯水平较低，看起来很健康。低β脂蛋白血症的另一个原因是促血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)缺陷，导致脂蛋白肝分泌减少和清除率增加，但不引起脂肪肝【N Engl J Med. 2010;363(23):2220–2227】。apoB100蛋白氨基酸残基3500处的突变(位于介导与LDL受体结合的分子的COOH末端区域内)导致家族性apoB 100缺陷。这些个体具有高LDL胆固醇，类似于FH的表现【J Lipid Res. 1990;31(8):1337–1349】。这些小的载脂蛋白由位于基因组两个不同位置的基因座编码。apoI和apoII是从19号染色体上apoE基因附近的一个位点转录的。apoCIII基因是11号染色体上apoAI/CIII/AIV/AV簇的组成部分。可在脂蛋白颗粒间自由交换的apoCs对甘油三酯代谢很重要，因为它们的存在会干扰脂蛋白受体对apoE的识别，或取代脂蛋白中的apoE(这两种情况都会通过削弱其清除率而增加甘油三酯)。apoCII的功能更为复杂。小鼠中的高水平通过取代apoE导致甘油三酯升高，但正常脂质清除需要正常水平的apoCII，因为该载脂蛋白是酶LPL的辅因子。人类的apoCII突变会导致严重的高甘油三酯血症，类似于LPL缺乏症。ApoCIII可能与人类健康特别相关。apoCIII在许多血脂异常的情况下水平升高，大多数降脂药物可降低ApoCIII。apoCIII基因突变导致apoCIII水平降低与血脂谱改善和动脉粥样硬化减少相关，表明针对apoCIII的治疗可能提供临床获益【Science. 2008;322(5908):1702–1705】。家族性乳糜微粒血症综合征(FCS/ familial chylomicronemia syndrome)导致的甘油三酯极高的患者；见后面的讨论)，抑制apoCIII mRNA导致显著的甘油三酯降低【N Engl J Med. 2019;381:531–542】。ApoE生物学也很复杂。ApoE在肝脏中表达最高，其次是大脑。大脑中星形胶质细胞和小胶质细胞合成apoE，apoE也可由损伤的神经元产生。许多其他细胞类型合成该蛋白，包括巨噬细胞。ApoE在所有脂蛋白(LDL可能除外)的血浆中循环。其主要功能涉及与介导血浆脂蛋白清除的两种主要受体的相互作用:LDL受体和LDL受体相关蛋白(LRP1，也称为乳糜微粒残留受体)。因此，apoE主要负责餐后肠源性脂蛋白的清除，以及VLDL和IDL颗粒转化为LDL前的清除。主要有三种apoE亚型:E2、E3和E4。它们分别由称为ε2、ε3和ε4的等位基因编码，电荷差异由蛋白质中残基112和158处氨基酸的变化引起。ApoE3被视为正常同工型；它在残基112具有半胱氨酸，在残基158具有精氨酸。ApoE2在112和158位都有半胱氨酸，apoE4在112和158位都有精氨酸。这些变化具有结构和功能后果(图10)。该蛋白有两个结构域:一个氨基(NH2)末端与脂蛋白受体相互作用，一个COOH末端与脂质相互作用(见图10A)。在apoE4(与疾病相关的同工型)中，这些结构域相互作用，这不会与apoE3一起发生(见图10B)。
(A)载脂蛋白E的氨基(NH2)-末端结构域由一个四螺旋束组成。包含残基165-200的随机结构区域形成与羧基(CO2H)-末端结构域连接的接头或铰链区域。有两个主要的功能区域。残基136-150
(yel-low螺旋)包含受体结合区；羧基末端结构域中的残基240至260包含脂质结合区。(B) ApoE4显示出区别于apoE3的独特结构域相互作用特性(氨基末端结构域中的Arg-61与羧基末端结构域中的Glu-255相互作用)。 Arg，精氨酸；Cys，半胱氨酸；Glu, 谷氨酸。 综合数据(超过86，000人有血脂异常，超过37，000人有冠状动脉事件)将apoE等位基因和基因型频率、血脂水平和冠状动脉风险联系起来【J Am Med Assoc. 2007;298(11):1300–1311】。健康成人中ε2的等位基因频率为7%，ε3为82%，ε4为11%。ε2/ε2基因型频率为0.7%，ε2/ε3为11.6%，ε2/ε4为2.2%，ε3/ε3(最丰富的基因型)为62.3%，ε3/ε4为21.3%，ε4/ε4为1.9%。基因型与LDL水平及冠状动脉风险均呈线性关系，由小到大依次为:ε2/ε2 <ε2/ε3 <ε2/ε4 <ε3/ε3 <ε3/ε4 <ε4/ε4。与参考组(ε3/ε3)相比，ε2等位基因的存在将冠状动脉风险降低约20%，ε4等位基因的存在略微增加风险。这些观察之所以有趣，有两个原因。首先，尽管ε2/ε2个体在人群基础上可免受冠心病的影响，但仍存在β脂蛋白异常血症的风险，约5%的ε2/ε2个体存在β脂蛋白异常血症，且与侵袭性血管疾病相关。第二，E2蛋白与LDL受体的结合不如E3和E4。这表明E2蛋白患者的LDL胆固醇应该更高(因为它不太可能被该受体清除)，但观察到的情况正好相反。这些数据表明，其他受体介导的过程，如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)介导的过程，可能对含apoE脂蛋白的清除至关重要【J Clin Invest.
2008;118(10):3247–3259】。ApoE是阿尔茨海默病的特征明确的遗传标记。具有一个ε4等位基因的人风险增加约3倍，具有两个ε4等位基因的人增加12倍【Neuron. 2009;63(3):287–303】。ε2等位基因的存在具有保护作用。这些关系适用于早发型和晚发型阿尔茨海默病。中枢神经系统中存在HDL样脂蛋白，apoE介导的胆固醇转运对突触功能的正常发挥至关重要。脂质代谢与阿尔茨海默病之间的关系尚不完全清楚，但有证据表明，淀粉样蛋白-β(表征该疾病的斑块的主要成分)的沉积在E4蛋白患者的大脑中开始得更早。因为携带ε4等位基因的人也更可能患动脉粥样硬化，所以中枢神经系统血管疾病可能有助于解释为什么这种apoE变体参与神经变性。
LDL受体家族至少有10个成员；LDL受体和LRP1是全身脂代谢最重要的两种受体。LDL受体识别apoB100和apoE，而LRP1仅识别apoE。其他核心家族成员(具有显著结构同源性的成员)包括VLDL受体、载脂蛋白E受体2(apo
2或LRP8)、LRP4、LRP1B和巨蛋白(LRP2，也称为gp330，是主要的Heymann肾炎抗原)。三名家庭成员缺乏其他成员的一些结构特征。它们是sortilin相关受体L1 (LR11/SORL1)、LRP5和LRP6。sortilin受体与LDL受体和LRP1一起参与大脑发育、突触功能和神经保护，使其与阿尔茨海默病相关【Neuron. 2014;83(4):771–787】。 LRP5和LRP6都是G蛋白偶联受体家族(称为frizzled受体)的核心受体。卷曲受体与Wnt分子结合，在转录因子β-catenin上游诱导一个重要的信号级联。LRP5的遗传变异与肥胖有关【J Med Genet. 2006;43(10):798–803】， LRP6的人类突变导致代谢综合征和冠状动脉疾病【Science.
2007;315(5816):1278–1282】。 LRP5或LRP 6的功能丧失突变导致人类骨质疏松症，而LRP 5的功能增益导致骨硬化症。这些观察结果表明，胰岛素抵抗、冠心病和骨质疏松症是患者常见的合并症，可能与Wnt信号异常有关。LDL受体是一种在大多数细胞上表达的大(160 kDa)糖蛋白。由于其可识别apoB100和apoE，因此参与了LDL、乳糜微粒残留、VLDL和IDL的摄取。大多数HDL颗粒不含apoE，因此不与该受体或LRP受体相互作用。Brown和Goldstein在20世纪70年代发现这种受体，这解释了一种人类疾病(FH/家族性高胆固醇血症)，以及降低胆固醇药物的作用机制，并将受体介导的内吞作用定义为向细胞提供来自外部环境的关键成分的范式【Science. 1986;232(4746):34–47】。LDL受体与该受体家族其他成员共享功能域，包括配体结合域、表皮生长因子(EGF)前体域、细胞表面O-连接糖域、跨膜域、COOH末端胞质域(图11)。配体结合结构域包括约40个氨基酸的7个重复序列，每个重复序列含有6个半胱氨酸，在重复序列中形成3个二硫键以稳定结构。重复序列还包括带负电荷的氨基酸，它们与配体apoB和apoE上的带正电荷的残基以及钙离子相互作用。EGF前体结构域由3个EGF样重复序列组成(见图11)，其结构被称为位于重复序列B和C之间的β-螺旋桨。O-连接糖结构域是碳水化合物部分与分子连接的位点，之后是短膜序列。胞质结构域由50个残基组成，包括衔接蛋白停靠的NPXY(天冬酰胺、脯氨酸、任何氨基酸、酪氨酸)靶向序列，这导致受体聚集在包被小凹中（coated pits）。
数字1-7表示配体结合结构域中的重复序列。A、B和C是EGF前体结构域中的表皮生长因子(EGF)样重复序列。完整描述见正文。COOH，羧基末端。 包被小凹（coated pits）是特化的细胞表面区域，其特征是存在蛋白复合物网格蛋白（clathrin）。当LDL受体与脂蛋白结合时，它们向包被的小凹迁移，网格蛋白将复合物导向向内折叠的细胞膜区域，形成细胞内囊泡或内体(图12)。内体变成酸性，导致脂蛋白被EGF前体结构域的β-螺旋从LDL受体中置换出来【Science.
2002;298(5602):2353–2358】。未被占据的受体循环回到细胞表面。在存在PCSK9的情况下(见后面的讨论，图18)，LDL受体构象发生改变，促进降解并阻止再循环至细胞表面【Atherosclerosis.
2014;237(1):76–81】。脂蛋白在溶酶体中被降解。胆固醇通过Niemann-Pick C1和C2 (NPC1和NPC2)两种蛋白的作用从溶酶体中转运出来，这两种蛋白在人类疾病Niemann-Pick C型中发生突变，其特征是胆固醇在细胞内积聚。鞘内注射环糊精（cyclodextrin）可产生临床获益【Lancet. 2017; 390(10104): 1758–1768】。 NPC2是可溶性的，在溶酶体中脂蛋白水解后与胆固醇结合，并将该甾醇转移至膜缔合的NPC1，随后释放至细胞，在细胞中发挥结构和调节功能。
低密度脂蛋白与细胞表面的受体相互作用。复合物进入包被小凹并内化。包被的囊泡失去其网格蛋白包被，成为内体，即脂蛋白和受体解离的位点。受体循环到细胞表面，脂蛋白被降解。或者，新的受体在粗面内质网中合成并转运到细胞表面。 Science 1986;232:34–47 胆固醇的一个关键调节功能是控制低密度脂蛋白受体的表达。细胞内甾醇浓度由SREBP切割激活蛋白(SCAP)检测感知，该蛋白与内质网中的SREBP结合。SREBP2对LDL受体转录最重要；其NH2末端含有亮氨酸拉链型转录因子结构，与LDL受体基因启动子中的甾醇调节元件结合。当细胞中甾醇耗尽时(图13，左侧)，SCAP迁移至高尔基体，与蛋白质连接的糖部分在此被修饰。这使得SCAP能够将SREBPs转运至位点1蛋白酶(S1P/ site-1 protease)室。在此，两种蛋白酶，S1P和位点2蛋白酶(S2P)，依次作用于SREBPs，释放其NH2-末端，NH2-末端迁移至细胞核，并与脂质基因(如LDL受体和HMGCoA还原酶)启动子区中的甾醇调节元件结合，增加转录和随后的功能蛋白水平。在胆固醇存在的情况下(见图13，右侧)，SCAP不循环至高尔基结构，它不能将SREBPs移动至S1P隔室，并且SREBPs未被裂解以允许其转录因子迁移至细胞核。在胆固醇存在的情况下，SREBP活化的这种破坏保护细胞免于胆固醇的过度积累。
COOH，羧基末端；S1P，位点-1蛋白酶；S2P，位点-2蛋白酶；SCAP，SREBP切割激活蛋白；SRE，甾醇调节元件；SREBP，甾醇调节元件-结合蛋白；TATA，TATA盒或核心启动子序列。 LRP1也被称为apoE受体或乳糜微粒残粒受体。LRP1较大，包含四种LDL受体的组分，具有多个配体结合结构域。LRP1(但不是LDL受体)的胚胎失活在小鼠中是致命的。表达LRP1的主要细胞类型包括肝细胞、神经元和胎盘合体滋养层细胞。多个不同的配体与LRP1结合，参与营养流和信号传导。这些配体包括淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，加工后形成阿尔茨海默病淀粉样β斑块)、细菌副产物、组织纤溶酶原激活剂(与LRP1相互作用，在脑缺血情况下促进炎症)、纤溶酶原激活剂抑制剂和α2-巨球蛋白(部分通过使基质金属蛋白酶失活导致炎症)。LRP1与受体相关蛋白相关，受体相关蛋白是一种小蛋白，与LRP1的几个区域结合，在细胞内加工过程中陪伴这种大蛋白。LRP1结合apoE，但不结合apoB100。因此，它介导主要含apoE脂蛋白的代谢，包括乳糜微粒残留和IDL (VLDL残粒)，但不参与LDL代谢。LRP1与脂蛋白之间的相互作用比LDL与LDL受体之间的相互作用更为复杂。LRP1结合需要多个apoE分子，这种相互作用需要脂蛋白与细胞表面蛋白聚糖的初始结合。含apoE脂蛋白上的其他部分也促进了结合过程。代谢乳糜微粒和VLDL微粒的LPL在介导内皮处脂肪酸和其他成分的释放后粘附到微粒上。脂蛋白结合的LPL分子(以及肝脂肪酶)被认为与LRP1相互作用，并促进肝脏对残留物的吸收。模式识别受体（Pattern Recognition Receptors）过多的脂质输送到血管导致动脉粥样硬化。先天性免疫系统和至少两大类受体——清道夫受体和toll样受体(TLR)（为优先识别配体模式如，与碳水化合物、脂质或核酸相关的配体模式，而非离散特征，如，特定氨基酸序列)，参与动脉粥样硬化过程，并被认为由脂质激活。观察到巨噬细胞可以结合并内化LDL的修饰形式，但不能结合和内化天然LDL，这促使清道夫受体的发现。这些受体有多种类型，可与改变的(如氧化、乙酰化)LDL或其他多阴离子配体结合。A类和B类受体可能尤为重要【J Immunol. 2014;192(5):1997–2006】。A类受体包括清道夫受体A(SR-A
1型和2型，由交替剪接变体组成)、具有胶原结构的巨噬细胞受体(MARCO)、清道夫受体A 5 (SCARA5)和具有C型凝集素结构域的清道夫受体(SRCL-I/II，也称为CL-P1)。首次发现的SR-A与多种配体(包括细菌副产物)结合，激活包括丝裂原活化蛋白激酶在内的应激信号通路，被认为参与动脉粥样硬化、凋亡细胞清除和阿尔茨海默病。B类受体包括CD36和B类清道夫受体(SR-BI[在人类称为CLA1)。这些受体结合修饰的低密度脂蛋白，但与其他清道夫受体不同，它们也会结合VLDL、天然低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。CD36在多种细胞类型上表达，包括单核细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、血小板、内皮细胞、肝细胞、小胶质细胞和舌，在舌部可探测饮食脂肪。除脂蛋白外，长链脂肪酸也是CD36的配体【Physiol Rev.
2012;92(3):1061–1085】。SR-BI的组织分布更为有限，在肝细胞、单核细胞/巨噬细胞和类固醇生成组织中均有表达。人类SR-BI的遗传缺陷会导致循环HDL增加，但也会增加冠心病风险【Science.
2016;351(6278):1166–1171】。Toll样受体(Toll-Like Receptor，TLRs）TLR家族包含针对病原体的宿主防御机制所需的先天免疫系统的关键效应子。它们的激活与许多慢性炎性疾病有关，包括动脉粥样硬化，其途径是通过增加活化B细胞(NF-κB)、激活蛋白1
(AP1)和其他控制炎症的转录因子的核因子κ-轻链增强子的信号通路。一些清道夫受体，如CD36，可能是TLR的共受体。在单核细胞/巨噬细胞等髓系细胞和肠上皮上发现TLR。TRL配体包括细菌中发现的脂多糖(TLR4)和糖脂(TLR2)。TLR2通过富含甘油三酯的脂蛋白上的apoCIII介导单核细胞活化【Circ Res.
2008;103(12):1402–1409】。
肝素脂酶主要是一种磷脂酶，具有一定的甘油三酯脂酶活性。在肝细胞中合成，但主要发现于肝脏中的内皮细胞和Disse间隙中的HSPG上。它也存在于类固醇生成组织中，但不会在这些部位合成。与LPL(主要存在于远离肝脏的组织中，从而确保脂质和维生素的外周递送)不同，肝脂肪酶集中协调脂蛋白代谢。功能包括将IDL转化为LDL，将HDL2转化为HDL3，以及可能是糜微粒残余物的最终代谢，以促进其被LRP1摄取。与LPL不同的是，肝脂肪酶不需要辅因子，如apoCII，但通过注射肝素可将两种酶从其内皮活性位点置换(肝素后脂肪酶活性)。高水平的肝脂肪酶会降低HDL浓度，而高水平的LPL会增加HDL。与肝脂肪酶和LPL酶在进化上相关，内皮脂肪酶是一种磷脂酶，几乎没有甘油三酯脂肪酶活性。在胚胎内皮细胞中高水平表达，成熟时表达下降。在成人中，内皮细胞、甲状腺、肺、肝、胎盘和性腺中的表达最高。在小鼠中，过表达降低HDL，失活增加HDL。内皮脂肪酶在主动脉中表达，并可能随着动脉粥样硬化而增加。人功能丧失突变与HDL升高相关【J Clin Invest. 2009;119(4):1042–1050】。内皮脂肪酶似乎不影响动脉粥样硬化风险。PCSK9是一种分泌型蛋白酶，通过与LDL受体相互作用将其靶向溶酶体，从而促进LDL受体的降解。受体降解不需要PCSK9催化活性。肝、肠和肾的表达水平最高。当基因内的错义突变(随后确定为功能增益突变)与高胆固醇血症和冠状动脉疾病相关时，发现了PCSK9在脂质代谢中的重要性【Nat Genet.
2003;34(2):154–156】。 PCSK9在小鼠中的过度表达会降低LDL受体蛋白。PCSK9中的人功能丧失突变与低LDL浓度和血管疾病风险降低有关【N Engl J Med.
2006;354(12):1264–1272； N Engl J Med.
2008;358(21):2299–2300】。一些PCSK9与循环LDL有关，这可能有助于将该蛋白靶向LDL受体。PCSK9抗体可用于人类治疗【Circ Res.
2013;113(12):1290–1295】。磷脂酶水解磷脂sn2位的酯键，通常导致脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱的释放，从而诱发炎症。磷脂酶最初被鉴定为蛇毒的一种成分，此后已鉴定出许多不同的类别。膜磷脂是大多数磷脂酶的底物。脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2)是一个例外，因为它可以水解水相中的底物。Lp-PLA2与LDL和HDL脂蛋白结合，是冠状动脉疾病的生物标志物【N Engl J Med. 2000;343(16):1148–1155】。在人类中，对这种酶的抑制会减少动脉粥样硬化斑块脂质核心的扩张，但不会减少心血管终点【Circulation. 2008;118(11):1172–1182； J Am
Med Assoc. 2014;312(10):1006–1015】。胆固醇酯转移蛋白(Cholesteryl ester
transfer protein ，CETP)促进两类中性脂质:胆固醇酯和甘油三酯的脂蛋白之间的交换。HDL胆固醇酯会转移到VLDL、IDL和乳糜微粒残留物中；反过来，来自VLDL、IDL和残留物的甘油三酯被转移到HDL。人类和其他灵长类动物都有CETP活动；胆固醇酯从HDL向含apoB脂蛋白的转移最终导致它们的大部分胆固醇负荷由LDL携带，这被认为导致动脉粥样硬化。啮齿动物和狗没有CETP。他们的大部分胆固醇是由高密度脂蛋白携带的；LDL较低，这些动物对动脉粥样硬化有抵抗力。这些观察结果引出了抑制CETP活性作为人类动脉粥样硬化治疗的概念。在临床试验中，不同的抑制剂增加了HDL胆固醇和降低了LDL胆固醇，但也增加了死亡率，选择性地增加HDL而对心血管事件没有影响，而减少了可能是由于降低了LDL胆固醇引起的事件【N Engl J Med. 2007;357(21):2109–2122； N Engl
J Med. 2012;367(22):2089–2099； N Engl J Med.
2017;377(13):1217–1227】。LCAT（Lecithin:Cholesterol Acyltransferase）是一种主要在肝脏合成的酶；它在血浆中循环，与高密度脂蛋白颗粒结合，并在较小程度上与低密度脂蛋白颗粒结合。LCAT被几种载脂蛋白(apoAI和其他)激活，并使用磷脂卵磷脂(磷脂酰胆碱)和游离胆固醇作为底物生成溶血卵磷脂(溶血磷脂酰胆碱)和胆固醇酯。脂蛋白中的胆固醇酯大多来源于LCAT活性。LCAT罕见的人类突变导致低HDL水平。LCAT在动脉粥样硬化中的作用尚不确定，一些报告表明，LCAT突变功能丧失的人似乎没有增加动脉粥样硬化的风险【Circulation.
2009;120(7):628–635】，这可能是因为他们的残余高密度脂蛋白在胆固醇反向转运试验中具有功能。LCAT病的其他临床表现参见“卵磷脂:胆固醇酰基转移酶缺乏症”一节。
脂质代谢的特征是多种脂质物质从外部环境向肝脏、从肝脏向外周组织、从外周组织返回肝脏并最终通过胆汁酸的排泄返回外部环境的动态通量。图14和15显示所涉及的主要途径的综合视图。
ApoB，载脂蛋白B；ApoE,，载脂蛋白E；FFA，游离脂肪酸；HL，肝脂肪酶；IDL，中密度脂蛋白；LPL，脂蛋白脂酶；VLDL，极低密度脂蛋白。
十二指肠和近端空肠吸收的膳食脂肪和胆固醇(见图14，左上)用于产生乳糜微粒，乳糜微粒在肠细胞的侧缘分泌并进入肠系膜淋巴管；通过胸导管进入血浆，并被LPL快速代谢，产生乳糜微粒残留；被肝脏中的残余受体(LRP1/ HSPG)和LDL受体摄取。通过LPL作用释放的游离脂肪酸可用于脂肪组织储存和其它组织(如骨骼肌、心脏)用作能量底物。
来自残余物和脂肪组织脂解的脂质在肝脏中以VLDL颗粒形式重新组装(见图14，左下)，并分泌到血浆中。胰岛素抵抗中的异常脂质代谢在很大程度上是由VLDL的过度产生介导的，VLDL是一种通过中断胰岛素受体和胰岛素受体底物(IRS)衔接蛋白下游的信号传导而发生的事件。VLDL颗粒经LPL代谢生成IDL颗粒，再经LPL和肝脂肪酶代谢生成LDL颗粒。因此，LDL源自VLDL，这有助于解释为什么增加LPL效应以降低甘油三酯(由VLDL携带)的治疗通常至少与LDL的瞬时增加相关。IDL可通过apoE依赖过程被肝脏摄取，而LDL则通过apoB100与LDL受体的结合被肝脏摄取。外周组织可能会吸收小的VLDL颗粒、IDL颗粒和LDL颗粒，以输送营养物质、胆固醇和脂溶性维生素。当过量存在时，这些脂蛋白中的每一种都可能是致动脉粥样硬化的。
胆固醇不能被外周组织代谢，必须返回肝脏排泄。这一过程被称为胆固醇反向转运（reverse
cholesterol transport），依赖于HDL及其前体，如图15所示。组织中过量的胆固醇可外排至由蛋白质转运体ABCA1 (ATP结合盒转运体1)介导的贫脂apoAI，或外排至由ABCG1介导的新生HDL颗粒。作为心血管风险的生物标志物，从培养细胞向人血浆的外排被认为主要反映了ABCA1的活性。还有证据表明，在没有转运蛋白帮助的情况下，通过遵循细胞表面的浓度梯度，HDL可以获得胆固醇。LCAT酯化HDL相关胆固醇形成胆固醇酯，并诱导HDL成熟。
胆固醇反向转运途径如箭头所示(胆固醇从细胞向HDL，然后向LDL和肝脏的净转移)。 ApoE，载脂蛋白E；CE，胆固醇酯；CETP，胆固醇酯转移蛋白；HDL，高密度脂蛋白；IDL，中密度脂蛋白；LCAT，卵磷脂:胆固醇酰基转移酶；LDLR，低密度脂蛋白受体；SR-BI，清除剂受体B类，1型；Tg，甘油三酯；VLDL，极低密度脂蛋白。 - 首先，它们可以直接与肝脏中的SR-BI (CLA1)结合，从而通过涉及侧向脂质转移而非受体内化的机制诱导胆固醇酯递送。
- 其次，胆固醇酯可以通过CETP转移到含apoB的脂蛋白中，这些颗粒可以通过LDL受体将胆固醇输送到肝脏。
- 第三，一小部分HDL可获得apoE并与肝脏LDL受体结合。
一旦进入肝脏，胆固醇就会转化为胆汁酸进行排泄。胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分，因此动脉粥样硬化可以通过促进胆固醇从病变中流出来治疗。HDL参与这一过程，但HDL的静态水平是胆固醇反向转运的不良预测因素。不能介导胆固醇外排的功能紊乱的HDL颗粒可以解释为什么一些HDL升高干预措施与心血管疾病的减少无关。检测胆固醇从外周到肝脏的流动速率(可能在人类中进行)将是有益治疗的更好预测因素。体外胆固醇外排能力可能有助于评估风险【N Engl J Med. 2014;371(25):2383–2393】，但似乎并不普遍与疾病呈负相关【Circulation. 2017;135(25):2494–2504； J Lipid
Res. 2018;59(4):714–721】。除参与胆固醇的反向转运，HDL还具有其他一些特性，这些特性可能会被导致颗粒功能失调的各种过程削弱；包括诱导内皮型一氧化氮合酶、转运参与急性期反应和炎症的蛋白，以及通过诱导前列环素(通过蛋白C途径减少凝血酶产生并减少血小板活化)抑制血栓形成。
异常脂质可表现为甘油三酯升高、胆固醇升高、甘油三酯及胆固醇升高，以及低HDL。各种疾病的原发和继发原因总结见表4。
ABCA1，三磷酸腺苷结合盒转运体1；apo，载脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；HIV，人类免疫缺陷病毒；LCAT，卵磷脂:胆固醇酰基转移酶；LPL，脂蛋白脂酶。 血脂水平高度取决于生活方式。例如，西方社会的高脂肪、高胆固醇饮食会提高血浆胆固醇，而剧烈运动会降低致动脉粥样硬化颗粒和甘油三酯。因此，正常血液浓度(平均值的2个标准差以内的浓度)会因国家和时间而异。饮食和生活方式对血浆胆固醇的压倒性影响，通过对日本裔人群的研究得到了说明，该研究表明，在食用西化饮食的日裔美国人中胆固醇显著增加【Am J Epidemiol. 1973;97(6):372–385】。因为总胆固醇水平与冠心病风险在很大范围内相关(图16)，所以正常水平优选定义为与最小心血管风险相关的水平，而不是人群平均值，这表明发达国家的大多数人具有使其处于动脉粥样硬化性心血管疾病风险中的脂质水平。流行病学研究支持总胆固醇低于150 mg/dL (3.9 mmol/L)与心血管疾病的低风险相关(见图16)。此外，在已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，当LDL低于70-80 mg/dL (<2.0 mmol/L)时，可以看到动脉粥样硬化消退，例如已确定病变的大小和推测炎症状态的减少【N Engl J Med. 2011;365(22):2078–2087】。
JAMA.
1986;256:2823–2828; 人群、遗传和治疗数据支持动脉粥样硬化常由动脉壁内胆固醇沉积引起。如前所述，一些遗传性高脂血症与过早动脉粥样硬化有关。通过饮食、他汀类药物和其他降胆固醇疗法，甚至手术回肠旁路术降低血液胆固醇，已令人信服地表明，降低胆固醇可降低主要心血管事件的发生率，尤其是心肌梗死、血管重建需要和中风。最引人注目的是观察到大多数冠心病患者使用他汀类药物治疗后疾病减少(即消退)【N Engl J Med.
2011;365(22):2078–2087】。大量动物数据进一步支持了胆固醇假说:通过饮食或基因修饰改变血脂水平会导致无动脉粥样硬化的动物发生疾病，胆固醇减少会导致消退。动脉粥样硬化及其作为冠状动脉疾病、中风和外周血管疾病的临床表现可能是几种病理生理变化的产物。根据患者和背景，动脉疾病是由对脂质浸润、动脉损伤和巨噬细胞炎症的不同反应引起的。100多年前，病理学家将胆固醇确定为动脉粥样硬化的主要成分。发现这种代谢不良的脂质与胶原蛋白和蛋白聚糖(结缔组织的关键成分，由附着在碳水化合物上的蛋白质组成)以及动脉细胞内均相关。巨噬细胞和平滑肌细胞转化为泡沫细胞，因其胞内泡沫脂质而得名。此外，通常存在无细胞的富含脂质区域、数量可变的覆盖的富含胶原的结缔组织以及动脉粥样硬化斑块破裂的区域。该过程始于脂质浸润动脉壁【J Cell Biol. 2015;209(1):13–22】。脂蛋白穿过动脉屏障并浸润动脉壁。较大的颗粒，如乳糜微粒，可能被内皮屏障排除。LDL可通过细胞间的通道、无细胞血浆的持续跨内皮运动或通过与特定受体的相互作用而离开循环。一旦进入内膜下间隙，脂蛋白必须积聚才能导致疾病。理论上，apoB上的正电荷与带负电荷的蛋白聚糖相互作用，促进脂蛋白潴留。LDL和VLDL中的apoB100、乳糜微粒残余物中的apoB48以及几种脂蛋白中的apoE都具有蛋白聚糖结合序列【Curr Opin Lipidol. 2000;11(3):235–241】。另一种可能性是，在动脉内，脂蛋白融合形成大的聚集体，无法解离并重新进入循环。由于过量的细胞胆固醇会下调LDL受体，因此细胞对脂蛋白的摄取通常得到很好的控制。因此，脂蛋白受体调节异常可能是一个因素，或者LDL(和残余物)可能通过非胆固醇调节的模式识别受体进入细胞(见前面的讨论)。含胆固醇的脂蛋白会引起炎症。动脉内的酶可能导致LDL的蛋白质和脂质含量发生变化，从而将这些颗粒转化为更具炎性的氧化型LDL。尽管低剂量阿司匹林具有一些抗炎特性，但其减少心血管事件最有可能继发于对血小板聚集的影响，而不是对动脉粥样硬化的直接影响。最近的一项临床试验表明，阻断白细胞介素1β受体可减少C反应蛋白高和已知血管疾病患者的主要冠状动脉事件【N Engl J Med. 2017;377(12):1119–1131】。这一发现支持至少一些针对炎症的治疗将有助于预防和治疗动脉粥样硬化的残余风险，即使存在降脂治疗。尽管巨噬细胞的积聚、平滑肌细胞的增殖和胆固醇的沉积可使动脉管腔逐渐变窄，但真正危险的病变(罪魁祸首病变)可能不会导致显著的管腔变窄【Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(5):1262–1275】。随着动脉粥样硬化的进展，管腔会出现代偿性扩张，维持几乎恒定的管腔大小。随着病变在内膜内发展，上覆内膜破裂或内皮侵蚀的并发症导致病变内容物暴露于血小板，引发血栓形成。大多数患者的梗死是由急性血栓形成引起的。当覆盖底层血栓形成脂质的纤维帽较薄时，会发生破裂或侵蚀。随着内皮细胞丢失或纤维帽破裂以及内皮下空间暴露，复杂病变的表面可能会形成血栓。血小板可以粘附在暴露的表面，促进血栓形成。在这些不稳定的斑块中，血液实际上会切入动脉壁，导致形成一个大血栓。钙化也是晚期病变的一个特征。晚期病变会削弱动脉壁的弹性和完整性，有可能形成血管动脉瘤。消除或减少致动脉粥样硬化刺激可导致斑块消退和稳定，留下无脂质的残余物，类似于伤口瘢痕，不太可能作为血栓形成的病灶。最初在动物中进行的观察结果现在已在人类中得到证实，这些结果表明，如果血浆胆固醇的降低非常强烈，动脉粥样硬化过程可以逆转【J Am Med Assoc. 2006;295(13):1556–1565】。通过血管内超声研究的约三分之二的受试者中，LDL降低至低于70 mg/dL (1.8 mmol/L)的水平时，病变大小减小【N Engl J Med. 2011;365(22):2078–2087】。使用PCSK9抑制剂达到较低的LDL时，发现甚至更大程度的消退【J Am Med Assoc.
2016;316(22):2373–2384】。在人类中，血管疾病并不普遍，即使在具有显著高胆固醇血症的个体中也是如此。同样，低胆固醇患者也不能保证得到疾病的保护。也许动脉粥样硬化的一半可归因于高脂血症和其他已知的心脏危险因素【Circulation. 1998;97(18):1837–1847】。尽管脂质在动脉粥样硬化中具有重要意义，但在降脂时代仍存在未满足的医学需求，即寻找其他方法来降低残余风险。针对非脂质原因的动脉粥样硬化治疗的几种方法尚未成功。使用维生素E和抗生素并未改变心血管事件发生率。与心脏事件相关的其他炎性疾病(如胶原血管疾病)尚未显示出可通过降胆固醇治疗获得较低的心脏事件发生率。他汀类药物介导的胆固醇降低在终末期肾病中似乎无效，尽管这些患者通常没有LDL水平升高。相比之下，使用他汀类药物/依折麦布治疗时，严重程度较轻的肾病患者的心血管事件会减少【Lancet. 2011;377(9784):2181–2192】。全文约24000字
陈康 2022-09-10
|
