CK注：脂质代谢紊乱，当前是一类对机体影响不亚于糖尿病的重要代谢性疾病；这也是内分泌或糖尿病医生既熟悉又陌生的内容。
如果甘油三酯超过2000 mg/dL (22.6 mmol/L)，严重的高甘油三酯血症通常会导致胰腺炎。在约500 mg/dL (5.6 mmol/L)浓度下，LPL饱和，饮食不慎时大量脂肪可能无法从血流中清除，从而导致严重的高甘油三酯血症和胰腺炎。甘油三酯指南的重点是预防胰腺炎，而不是心血管疾病，因为迄今为止，尚无1级证据表明降低甘油三酯的定向治疗会影响心血管事件。正在进行的使用贝特类药物和ω-3脂肪酸的试验可能在不远的将来解决这个问题。
空腹高乳糜微粒血症（Fasting Hyperchylomicronemia）
严重高甘油三酯血症最显著的例子是空腹高乳糜微粒血症。这可能由乳糜微粒代谢的原发性缺陷引起，也可能继发于VLDL增加和LPL饱和。当甘油三酯水平超过约500 mg/dL (5.6 mmol/L)时出现LPL饱和；这意味着较高的甘油三酯水平超过酶作用于其底物的能力，因此饮食中的甘油三酯不被代谢并保持在循环中。因此，家族性高甘油三酯血症、家族性混合型高脂血症和异常β脂蛋白血症可能与空腹高乳糜微粒血症有关。此类恶化的一个常见原因是糖尿病控制不佳，导致脂肪细胞内脂解增加、脂肪酸返回肝脏、VLDL甘油三酯分泌增多和LPL饱和。几种饮食和环境因素也会调节甘油三酯的产生。最引人注目的是酒精，甘油三酯生产的主要底物。此外，富含游离碳水化合物，尤其是单糖的饮食会诱导甘油三酯的产生。果糖还会增加肝脏中脂质的从头生成，但对循环甘油三酯的影响较小。甘油三酯水平高于500 mg/dL (5.6 mmol/L)和高甘油三酯血症性胰腺炎相对常见；在0.4%的普通医学人群中发现甘油三酯高于1000 mg/dL (11.3 mmol/L)，其中5.4%在1年内发生胰腺炎发作【J Clin Lipidol. 2016;10(4):880–890】。导致这种情况的遗传缺陷，称为家族性乳糜微粒血症综合征(或FCS/ familial chylomicronemia syndrome)，相对罕见，估计约每250，000人中有1人发生【Curr Opin Lipidol. 2016;27(2):131–140】。因此，大多数患者可能在遗传上易患严重高甘油三酯血症，症状是由于环境因素如饮酒或其他潜在因素引起的。LPL的缺陷最常引起遗传性FCS;正常LPL的缺乏导致乳糜微粒清除障碍。LPL缺乏症通常但不总是表现在儿童期。症状从难以喂养年幼婴儿到单纯胰腺炎(有时被误认为阑尾炎)不等。血浆通常呈乳白色，全血可能有粉红色的“奶油番茄汤（cream of tomato soup）”色调。导致胰腺炎的甘油三酯升高的触发水平是可变的；一些患者的甘油三酯超过10,000 mg/dL (113 mmol/L)而无症状，而另一些患者在甘油三酯水平低得多但通常超过2000mg/dL(22.6mmol/L)时发生胰腺炎。然而，表现为胰腺炎的患者通常避免进食，首次检测的样本可能无法反映甘油三酯峰值。正常LPL作用所需的蛋白质中的几个额外突变也会导致FCS(参见“LPL缺乏症”一节)。目前尚不清楚高乳糜微粒血症与胰腺炎之间关系的病理生理学。富含脂质的血液可能淤积，导致胰腺缺血。正常情况下从腺泡细胞中漏出的少量脂肪酶可能导致旺盛的局部脂肪分解；产生毒性局部浓度的游离脂肪酸和溶血卵磷脂，一种由磷脂酰胆碱产生的毒性脂质；以及对邻近细胞的进一步腺泡细胞损伤。酒精等对腺泡细胞的损伤会加速这一过程。虽然大多数未发展为胰腺炎的严重高乳糜微粒血症患者无症状，但少数极端水平超过10，000 mg/dL (113 mmol/L)的患者会发展为高乳糜微粒综合征（the hyperchylomicronemia syndrome）。这些患者有呼吸困难和意识模糊，可能无法与早期痴呆区分。据推测，这是血流减少或供氧不足的结果。血液甘油三酯浓度显著升高可导致甘油三酯在多种器官中积聚，并可在血液中观察到。后者最好通过直接检查血液，让红细胞沉降，并观察血浆上的乳脂层，或通过在眼底镜检查中注意到血液的粉红色变色，称为视网膜脂血症（lipemia retinalis）(图17B)来了解。发疹性黄色瘤，如图17G所示，为2 - 5mm丘疹，中心黄色，周围有红斑。由富含甘油三酯的皮肤巨噬细胞引起。这些病变有时会与痤疮或毛囊炎混淆。原因不明，发疹性黄瘤最常见于臀部、手臂伸肌表面和背部。肝脾肿大并不少见，被认为是由这些器官中的甘油三酯积聚引起的。(F)掌侧黄色瘤/ Palmar xanthomas.。(G)发疹性黄瘤/ Eruptive xanthomas。除严重高甘油三酯血症外，其他实验室指标有时也异常。血浆钠降低；肝转氨酶有时升高。尽管存在胰腺炎，但由于检测伪影，淀粉酶可能正常；在这种情况下，血清脂肪酶是更可靠的指标。临床实验室通常会注意到严重的血脂血症，并且由于血清浑浊而未能报告常规化学测定结果。如果需要进行这些其他检测，可对血浆进行离心处理，去除乳糜微粒层，并检查剩余血浆。
据报道，在LPL，几乎每个种族群体都有遗传缺陷患者，奠基者（founder/创始者）突变使这种缺陷在法裔加拿大人中尤为常见。至少有一半的严重遗传性原发性高甘油三酯血症病例是LPL缺陷所致。大多数LPL酶缺乏症是由无活性LPL蛋白引起的。然而，也曾有蛋白质生成缺乏的报告，并且由于LPL可能具有不需要催化功能的受体功能，因此具有这些缺陷的患者可能具有更严重的表型。尽管已有报告称遗传性LPL缺乏症在成年期表现出来，但大多数成年期严重高乳糜微粒血症病例与部分LPL缺乏症或其他原因有关。在成人中，这些原因中最重要的是2型糖尿病和肥胖，因为胰岛素抵抗与脂蛋白清除缺陷有关。餐后脂血症是糖尿病的一个显著特征。应彻底了解升高甘油三酯的药物史(参见“高甘油三酯血症的继发原因”一节)。LPL调节是复杂的，其作用缺陷与遗传或获得性异常有关，不包括LPL分子的遗传缺陷。有缺陷的apo ii(LPL的强制辅因子)会导致LPL活性不足。最初在小鼠中发现的两种分子缺陷偶尔会导致严重的人高甘油三酯血症。GPIHBP1(之前讨论过)是一种由内皮细胞表达的分子，其缺陷会导致LPL与其在毛细血管腔上的结合位点的结合缺陷以及血管内脂解缺陷。在一份报告中，20%的FCS患者有GPIHBP1突变【J Clin Lipidol. 2014;8(3):287–295】。脂肪酶成熟因子1 (LMF1)是LPL正确胞内折叠和激活所需的胞内蛋白【Nat Genet. 2007;39(12):1483–1487】。LPL、GPIHBP1和LMF1突变均会降低肝素后蛋白LPL活性；突变的apoCII没有，但这些患者的血清未能最大限度地激活LPL。与FCS相关的另一个遗传突变涉及葡萄糖激酶调节蛋白，当功能失调时，允许肝脏内脂肪酸的过量从头合成【Hum Mol Genet. 2014;23(20):5570–5578】。自身免疫性疾病可能与LPL、apoCII或肝素抑制所致的甘油三酯分解代谢缺陷有关。抗肝素抗体被认为可阻止内皮表面的正常LPL关联。针对GPIHBP1的抗体可能是导致自身免疫性乳糜微粒血症的最常见原因，因为该蛋白的三级结构似乎使其具有特别强的免疫原性【N Engl J Med. 2017;376(17):1647–1658】。识别自身免疫性疾病(如伴发系统性狼疮或类风湿性关节炎)尤为重要，因为通常提示使用糖皮质激素治疗，而这在其他高乳糜微粒血症综合征中应避免。此外，血管病患者或对输血或化疗有全身性血管内反应的患者偶尔会出现LPL缺陷。空腹高乳糜微粒血症的短暂发作归因于病毒感染和空腹后脂肪/卡路里摄入过多。
虽然血浆脂质水平通常在隔夜禁食后检测，但在一些动物模型中，乳糜微粒残留与血管疾病以及高脂血症的遗传或饮食原因有关。这导致了一个被广泛接受的假设，即残余脂蛋白是人类血管疾病的一个被忽视的原因。餐后血脂(以甘油三酯升高衡量)与动脉粥样硬化性心血管疾病的更大风险相关【J Am Med Assoc. 2007;298(3):299–308】。然而，餐后甘油三酯升高也与空腹甘油三酯和降低的HDL相关，因此目前不建议在临床实践中使用餐后检测。餐后脂血症是糖尿病的显著特征【Diabetes. 1996;45(suppl 3):S27–S30】，但不损害空腹血糖或糖耐量【Diabetes Res Clin Pract. 2008;80(3):380–385】。
需要评估潜在疾病并考虑发病年龄。如果可能，对LPL及其调节基因进行生化和遗传学评估将完善诊断。饮食、药物或其他疾病(如糖尿病或怀孕)如未控制，则引起空腹高甘油三酯血症的疾病(稍后讨论)可能导致严重的高甘油三酯血症。遗传性LPL是根据临床情况以及肝素后血液中LPL活性的生化缺陷或LPL的遗传缺陷诊断的。LPL更典型地与发病时年龄较小有关，尤其是在儿童期发病。低HDL家族史是杂合子携带者中最常见的脂质异常。LPL变体也是普通人群中HDL水平的决定因素。法裔加拿大人的家族史很有启发性。已描述了100多种LPL基因突变，可通过商业DNA测序进行诊断。在不常见的情况下，可采集肝素后血浆用于检测LPL活性，但在急性胰腺炎的情况下，禁用肝素给药。应与研究实验室协商采用这种方法，因为LPL活性不是在临床实验室检测的。通过将患者血清与LPL的标准人类来源混合，然后评估活性，可以在研究测定中检测到apoCII、LPL激活剂和LPL抑制剂（如抗体）的缺乏。在这些罕见病例中进行诊断可改善临床管理【J Clin Lipidol. 2018;12(4):883–887】。150-500mg/dL(1.7–5.6 mmol/L)的甘油三酯水平被视为异常。除心血管疾病外，这些更中度升高的水平可能会增加胰腺炎的风险。来自哥本哈根的一项针对116，550名个体的研究确定，非空腹甘油三酯超过177 mg/dL (2.0 mmol/L)与急性胰腺炎的风险相关，该风险大于心肌梗死的风险【JAMA Intern Med. 2016;176(12):1834–1842】。全基因组关联研究【N Engl J Med. 2016;374(12):1134–1144】以及甘油三酯减少与较低动脉粥样硬化疾病和apoCIII (一种可能抑制LPL作用和减少肝脏摄取富含甘油三酯的脂蛋白的蛋白质)的遗传突变相关的观察结果表明，甘油三酯具有致动脉粥样硬化作用【Science. 2008;322(5908):1702–1705】。此外，杂合LPL突变也增加动脉粥样硬化风险，即使高甘油三酯血症通常仅在存在其他疾病时才表现出来【J Am Med Assoc. 2017;317(9):937–946】。几种不同的临床情况会导致空腹高甘油三酯血症。家族性混合性高脂血症与apoB生成增加有关，在不同时间和不同家庭成员中，会发生高甘油三酯血症(VLDL增加)、胆固醇增加(LDL)或两者兼有。这种疾病与心血管疾病的风险增加有关，但其特定作用因其存在于具有与代谢综合征相关的其他风险因素的患者中而受到影响【Circulation. 2000;101(24):2777–2782】。在许多高甘油三酯血症患者中，伴随的胰岛素抵抗、肥胖和/或明显的糖尿病使得很难分离出这种代谢紊乱的一个特定原因。尽管已描述了具有孤立性甘油三酯升高且无血管疾病的家族，但在存在代谢综合征的情况下，甘油三酯升高可能通过不明确的机制易患血管疾病。某些孤立性高甘油三酯血症病例与胆汁酸肠吸收受损情况下肝脏过度产生胆汁酸有关，类似于使用胆汁酸结合树脂引起的高甘油三酯血症。在这种情况下，大量富含甘油三酯的VLDLs是否是致动脉粥样硬化的，存在不确定性。apoE、apoE2/E2的纯合子突变导致乳糜微粒和小VLDL残留清除缺陷(见前面的讨论)，这是β脂蛋白血症的基础。这些患者的患病率在普通人群中约为每10，000人中有1人，由于残余脂蛋白清除不良，导致甘油三酯和胆固醇升高。异常β脂蛋白血症患者有时有结节性和掌侧黄瘤以及外周血管疾病倾向(见后面的讨论)。遗传性低α脂蛋白血症综合征总是与中度高甘油三酯血症有关。这些综合征包括LCAT缺陷、Tangier病和apoAI Milano变体，诊断如下文所述(参见“卵磷脂:胆固醇酰基转移酶缺乏症、ABCA1病和载脂蛋白AI突变”部分)。HDL上apoCII贮库减少可能是原因之一。糖尿病是高甘油三酯血症最主要的病因；在控制糖尿病心血管风险行动(ACCORD)试验中，平均甘油三酯为162 mg/dL (1.8 mmol/L)，比健康理想值高【N Engl J Med. 2010;362(17):1563–1574】。胰岛素减少脂肪组织中的脂肪酸流量，减少肝脏apoB的产生，抑制从头甘油三酯的合成，并优化LPL生产。人体动力学研究表明，甘油三酯分泌增加和甘油三酯从血流中清除减少通常在糖尿病患者中同时发生【Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31(9):2144–2150】。糖尿病还与餐后血脂升高有关。最常见的糖尿病血脂异常为中度高甘油三酯血症和低HDL。HDL减少是由于VLDL甘油三酯更多地交换为HDL胆固醇酯、富含甘油三酯的HDL被肝脂肪酶水解以及较小的HDL更快地从循环中清除。脂解缺陷也可能减少富含甘油三酯的脂蛋白中对HDL有贡献的胆固醇量。CETP还增强甘油三酯向低密度脂蛋白的转移，使这些脂蛋白转化为更小、更致密的形式，这可能更容易导致动脉粥样硬化。这种脂蛋白表型通常也被称为糖尿病性血脂紊乱（diabetic dyslipidemia），但在患有代谢综合征的非高血糖患者中也发现了这种情况。尽管与年龄和性别匹配的对照组相比，糖尿病患者的低密度脂蛋白没有增加，但糖尿病控制的改善可能与低密度脂蛋白的减少有关。如前所述，糖尿病与严重的空腹乳糜微粒血症有关。一些此类患者还存在潜在的血脂异常(例如，由于杂合LPL缺乏症)，但另一部分患者没有明确的血脂异常。控制不佳的1型糖尿病患者会出现高甘油三酯血症。然而，因为胰岛素刺激HDL的产生，所以控制良好的患者有时会产生高水平的HDL。有限的数据表明，胰岛素诱导的HDL升高并不能预防心血管疾病。肾衰竭与高甘油三酯血症和低HDL水平有关。其原因尚不清楚，但可能反映了潜在的胰岛素抵抗和血浆甘油三酯脂解缺陷。肾病综合征中的高甘油三酯血症与LPL抑制剂促血管生成素样蛋白4（angiopoietin-like protein 4）的循环水平升高有关【Nat Med. 2014;20(1):37–46】。糖尿病、肥胖和肾脏疾病是导致空腹高甘油三酯血症的常见原因，但各种药物也可升高甘油三酯。与高甘油三酯血症相关的最常见药物有雌激素、噻嗪类、β受体阻滞剂、蛋白酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、类视黄醇(异维甲酸、Accutane)、胆汁酸结合树脂和新型抗精神病药物。口服雌激素治疗会由于肝脏产生更多的VLDL而增加血浆甘油三酯水平，但联合雌激素-孕激素治疗不会增加甘油三酯，且有时会伴有LDL降低【J Lipid Res. 2000;41(3):368–375】。在潜在的高甘油三酯血症的情况下，单独服用口服雌激素或含雌激素的避孕药的患者，或在为生育而诱导卵母细胞期间，可能会发生严重的高胆固醇血症和胰腺炎。因此，在开始雌激素治疗或雌激素诱导治疗前，应检测女性患者的甘油三酯水平。经皮给予雌激素不会导致高肝脏暴露量，也不会增加甘油三酯【Menopause. 2004;11(3):331–336】。选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬可导致严重的高甘油三酯血症和胰腺炎，但另一种选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬不会增加甘油三酯【Ann Oncol. 2000;11(8):1067–1069；Clin Ther. 2001;23(9):1552–1565】。饮食可导致血浆甘油三酯水平发生显著变化。大多数脂蛋白概况采用空腹血液，以避免餐后甘油三酯的增加，甘油三酯代表饮食脂肪和肝脏从头甘油三酯的产生。摄入单糖后，肝脏甘油三酯的生成尤其旺盛，例如甜味食物(尤其是包括高果糖玉米糖浆在内的饮料)和其他碳水化合物(面包、意大利面、米饭和土豆)中的单糖。简单碳水化合物的过量摄入通常会导致中度高甘油三酯血症，但也可能使潜在遗传性高甘油三酯血症加重。脂肪摄入，尤其是在甘油三酯水平高于500 mg/dL (5.6 mmol/L)的情况下，可导致严重的高乳糜微粒血症。酒精是高甘油三酯血症的主要临床原因。对酒精升高甘油三酯作用的敏感性是可变的，但劝阻高甘油三酯血症患者的饮酒通常具有治疗性质。酒精对脂质代谢有多种影响，包括诱导从头脂肪酸合成和抑制肝脏脂肪酸氧化。一个常见的临床难题是决定饮酒患者高甘油三酯血症是否是胰腺炎的单独原因。由于酒精诱导VLDL过度生成，随后在残粒清除率受损的情况下生成残粒，因此β脂蛋白异常血症患者对饮酒的影响尤为敏感。因为酒精也会升高HDL，所以在不降低HDL的情况下出现甘油三酯升高是酒精效应可能导致脂质紊乱的临床线索。
应询问相关疾病、审查药物使用和描述饮食选择。如果甘油三酯和胆固醇都升高，寻找潜在的脂蛋白紊乱有时是有用的。通过超速离心，可将因富含胆固醇的VLDL存在导致的β脂蛋白血症与家族性混合型高脂血症区分开来: VLDL甘油三酯与胆固醇的通常比值约为5，在β脂蛋白血症中降至3或更低。ApoE基因分型将确定患者是否具有apoE2/E2基因型，这可能与侵袭性血管疾病有关。甲状腺功能减退、肾衰竭或肝脂肪酶缺乏的患者中也可发现富含胆固醇的VLDL。
由于所有脂蛋白都含有胆固醇，甘油三酯的急剧增加必然也会导致血液胆固醇值升高。但是，甘油三酯与胆固醇的比率将大于5。此处讨论主要与胆固醇升高相关的疾病。高胆固醇血症的临床表现有限。虽然严重疾病患者偶尔会出现与肌腱黄色瘤相关的皮肤外观问题或需矫形问题，但高胆固醇血症通常在临床上是隐匿性的，在常规评估或血管疾病情况下通过血液检查发现。
大多数低密度脂蛋白胆固醇升高的患者没有FH（家族性高胆固醇血症），即使胆固醇水平高于300 mg/dL (7.8 mmol/L)，通常也与黄色瘤或低密度脂蛋白受体缺陷无关。如果与其他实验室检测值的常规情况一样，将高胆固醇血症定义为胆固醇值超过人群的95百分位数，则25例患者中只有1例应患有FH。虽然饮食和生活方式会影响低密度脂蛋白，但与大多数低密度脂蛋白水平升高相关的遗传和环境因素尚不清楚，因此这类高胆固醇血症被称为多基因性。尽管如此，胆固醇的增加与冠心病的高风险有关。LDL水平升高可能是正常LDL受体的LDL清除率缺陷、受体的更微妙调节，或LDL产量增加的结果。最后一种类型发生在家族性联合高脂蛋白血症的情况下(见后面的讨论)，可表现为原发性LDL升高。由于肠道胆固醇吸收增加导致的LDL产量增加、脂质调节的核转录因子调节异常或胆固醇和apoB脂蛋白组装途径的功能增益异常都是可能的，但定义不明确。
通过Brown和Goldstein对杂合性FH病因的研究(参见“LDL受体”部分)，发现了LDL受体在理解胆固醇代谢中的中心地位。严重高胆固醇血症的相对常见的原因是LDL受体产生的许多缺陷之一，导致LDL受体蛋白功能或产生受损。FH患者(大多数为杂合子型)的胆固醇水平超过300 mg/dL (7.8 mmol/L)。该疾病的纯合子表现包括胆固醇水平约为该值的两倍。在美国的一个医疗保健系统中，检测到杂合型，非选择性参与者中的患病率为1/256，心导管实验室参与者中为1/118【Science. 2016;354(6319)】。FH是早发性冠状动脉疾病的主要原因。此外，纯合子和其他一些严重形式的低密度脂蛋白受体缺乏与主动脉瓣钙化和狭窄有关。人类当有LDL受体缺陷但不伴高胆固醇血症时，这些个体仍有增加的心血管疾病风险【J Am Coll Cardiol. 2016;67(22):2578–2589】。杂合子FH患者的肌腱上可有胆固醇沉积，导致肌腱黄色瘤，如图17C和D所示。它们在跟腱上最常见。检查时，出现通常的肌腱弓形形状缺失，或肌腱明显隆起或全身增厚。肌腱的不规则性也可以通过触诊来检测。这一体检发现有时与肌腱断裂导致的瘢痕形成类似。如果肌腱异常，应查找运动损伤史。黄色瘤也发生在手的伸肌腱，但不太常见，最好是在握紧拳头的指关节。跟腱黄色瘤可导致跟腱炎反复发作。有些黄色瘤很轻微，相对明显的情况是仅作为肌腱增厚或肌腱肌肉链接处的小肿块。FH患者还伴有睑黄瘤(见图17A)和过早角膜弓(即40岁以下人群)，但这些发现也可发生于无FH的患者。许多受影响的受试者没有体检发现。早发性冠状动脉疾病很常见，但也有可变性。一些FH患者在20-40岁会患冠心病，特别是如果HDL也降低或吸烟导致相关风险的情况下。即使在引入他汀类药物治疗之前，一些FH患者(尤其是女性)从未发生临床血管疾病。不完全外显率或可能由生活方式引起的保护因素，可能有助于他们的正常寿命。FH的纯合子并不常见，但可能比以前认识到的更频繁发生【Eur Heart J. 2014;35(32):2146–2157】。这些受试者在生命早期就受到临床关注，通常因为出现了肌腱和皮肤表面黄色瘤以及结节性黄色瘤(见图17E)，出生时明显的高胆固醇血症、早发冠心病或主动脉瓣疾病。典型的血浆胆固醇浓度范围为600 mg/dL (15.5 mmol/L)-1000 mg/dL (25.9 mmol/L)，低密度脂蛋白浓度范围为500-950 mg/dL (13.0-24.6 mmol/L)。症状性冠心病可在10岁前发生。如果不进行治疗，这些纯合子通常会在20岁前死于心肌梗死。纯合子的主动脉瓣疾病可以是瓣膜疾病或瓣膜上疾病。对于血浆胆固醇极高(通常> 500 mg/dL [13.0 mmol/L])或具有FH特征性黄瘤的儿童，应怀疑诊断为纯合子FH。双亲应均为杂合子（obligate heterozygotes），应表现出杂合FH表型。这些儿童可能接受重复低密度脂蛋白单采术或肝移植治疗。
基于人群的基因分型显示，LDL与正常LDL受体结合的缺陷导致LDL胆固醇升高60-70mg/dL(1.5–1.8 mmol/L)【J Clin Lipidol. 2016;10(6):1297–1302】。家族性缺陷apoB100的表型与FH不可区分，包括对冠心病的易感性增加。氨基酸3500处的精氨酸被谷氨酰胺取代，降低了LDL与LDL受体的结合，这是家族性apoB100缺陷的大多数病例的原因，但也有其他缺陷的报告。LDL升高通常不太严重，如LDL低于200 mg/dL (5.2 mmol/L)，反映了apoE介导脂蛋白摄取的突变或持续能力导致的受体结合部分缺陷。
已报道了几种罕见的、孤立的高胆固醇血症病因。LDLRAP1是一种编码推定衔接蛋白(ARH)的基因，是肝细胞表面LDL受体结合的LDL内化所需。LDLRAP1的突变会导致常染色体隐性高胆固醇血症。常染色体隐性高胆固醇血症相关的ARH突变主要在意大利人(撒丁岛)和黎巴嫩人中报告。常染色体显性高胆固醇血症也报告可由编码胆固醇7α-羟化酶的基因突变引起【J Clin Invest. 2002;110(1):109–117】。此类高胆固醇血症是由胆固醇向胆酸的转化缺陷引起。PCSK9突变(参见“LDL受体”部分)会导致LDL受体表达发生改变，因为这种酶会调节细胞内LDL降解【Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(6):2069–2074】。功能增益突变会减少LDL受体数量，并导致肝脏清除LDL的能力出现缺陷。这种蛋白的抑制剂是治疗高胆固醇血症的有效疗法【Nat Rev Cardiol. 2014;11(10):563–575】。如前所述，PSCK9的功能丧失突变与总胆固醇和LDL较低以及冠状动脉疾病风险降低有关。
Apo(a)，一种与纤溶酶原具有高度序列同源性的功能未知的蛋白质，与apoB结合产生LDL，称为Lp(a)。Lp(a)水平升高会增加心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄的风险，且见于约20%的患者中【J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692–711；Eur Heart J. 2010;31(23):2844–2853】。Lp(a)水平高的患者更可能堵塞旁路移植物和支架。LDL将风险赋予血浆水平的连续函数，但与LDL不同，仅在Lp(a)水平最高的个体中发现风险。血浆Lp(a)水平在很大程度上由遗传决定。Lp(a)颗粒含有数量可变的蛋白质重复序列，称为Kringle。较小的Lp(a)粒子，具有较少的Kringle重复序列，通常以较高的水平产生。因此，有人认为Lp(a)大小而不是血浆水平会增加血管风险。肾衰竭导致Lp(a)升高。烟酸治疗(而非他汀类治疗)可降低Lp(a)，而PCSK9抑制剂通过增加血浆清除率降低Lp(a)【Circulation. 2017;135(4):352–362】。使用反义和沉默RNA方法降低Lp(a)的特定治疗正在开发中。
阻塞性肝病有时会导致血浆胆固醇显著升高。部分原因是LDL增加，推测是由于LDL受体缺陷所致。此外，游离胆固醇与白蛋白(一种称为Lp(X)的颗粒)一起循环。这是由胆固醇酯化酶LCAT的缺乏引起的。临床环境提示诊断。此外，实验室还可测定游离胆固醇与总胆固醇(或胆固醇酯)的异常比率。脂蛋白(X)与血管疾病的关系尚不清楚。
在这种罕见的疾病中，饮食中的谷甾醇和其他植物甾醇(在肠道中通常不能大量吸收)会被大量吸收，从而导致它们在血浆和外周组织中积聚，并引起过早的动脉粥样硬化【Ann Med. 2003;35(7):502–511】。分子原因是编码ABCG8和ABCG5的基因发生突变，这两种基因负责重新分泌吸收的植物甾醇。患者在儿童期发生肌腱黄色瘤，血浆LDL水平正常至偏高；鉴别诊断包括FH和脑白质黄瘤病(cerebrotendinous xanthomatosis)。可通过血浆脂质的气液色谱分析(显示高水平的植物甾醇)确诊。治疗包括限制饮食中的植物甾醇和使用依折麦布(见后面的讨论)进行治疗，以抑制饮食中甾醇的吸收【Circulation. 2004;109(8):966–971】。
脑白质黄瘤病(Cerebrotendinous Xanthomatosis)
脑白质黄瘤病是一种罕见的甾醇代谢紊乱，与神经系统疾病、腱黄瘤和青年白内障有关。神经系统表现包括小脑共济失调、痴呆、脊髓麻痹和智力低下。早发性动脉粥样硬化很常见。已有骨质疏松症报告，推测是由维生素D代谢变化引起的。该疾病由导致27-羟化酶(胆固醇氧化和胆汁酸合成的关键酶)缺乏的突变引起，导致胆固醇和胆甾烷醇的血浆水平升高，随后这些甾醇在肌腱和神经系统组织中积聚。鹅去氧胆酸适用于治疗。
所有有显著高脂血症的患者都应进行甲状腺功能减退筛查，因为甲状腺激素缺乏会导致高胆固醇血症，而甲状腺激素低易导致他汀类药物诱导的肌炎【J Am Med Assoc. 2003;289(13):1681–1690】。尽管甲状腺功能减退通常会增加LDL，但也可能与血浆甘油三酯偏高有关。甲状腺功能减退时，HDL水平通常不变或略低，甲状腺功能亢进时，HDL水平可能降低。亚临床甲状腺功能减退是高胆固醇血症的原因之一，有时对甲状腺激素替代有反应【Arch Intern Med. 1995;155(14):1490–1495】。
所有成人(可能还有儿童)都应至少每5年评估一次胆固醇水平。在成人中，胆固醇水平高于300 mg/dL (7.8 mmol/L)且低密度脂蛋白高于190 mg/dL (4.9 mmol/L)表明为FH。任何患有早发性动脉粥样硬化性心血管疾病的人都应怀疑为杂合性FH。杂合子FH的诊断可通过肌腱黄色瘤的存在和早发冠心病家族史在临床上得到证实。FH的诊断主要是临床诊断，但也可进行基因检测，但费用昂贵，但可能有助于评估家庭成员的风险和进行基因咨询。这一点很重要，因为许多FH患者最初不会出现LDL升高，但心血管疾病风险增加，这可能是由于终生LDL高于理想水平所致。
偶尔，高胆固醇血症患者主要表现为HDL升高，LDL正常。通常，这种模式见于心血管疾病较少的家庭。然而，遗传关联研究未能将升高HDL的遗传因素与减少的血管疾病联系起来【Lancet. 2012;380(9841):572–580】，在他汀类药物时代，升高HDL的药理学干预似乎没有提供获益。存在HDL升高且HDL不能提供心血管疾病保护的患者分组。从患有心血管疾病伴高水平HDL的患者中分离出HDL后，观察到这些HDL不具有抗炎特性【Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006;3(10):540–547】。已在系统性红斑狼疮患者中检测到致动脉粥样硬化性HDL【Arthritis Rheum. 2006;54(8):2541–2549】。因此，在某些临床情况下，HDL可能存在功能障碍(参见“胆固醇反向转运与HDL功能障碍”部分)。CETP缺陷是一种遗传性综合征，由于血浆CETP活性降低，血浆HDL水平升高。这种疾病在日本人群中并不少见。其特征包括纯合子血浆HDL显著升高(通常> 100 mg/dL [2.6 mmol/L])。尽管HDL水平升高，但CETP基因突变对冠心病风险的影响尚不清楚。杂合子的HDL中度升高。CETP活性降低导致胆固醇酯从HDL向含apoB脂蛋白的转移减少。结果，在HDL中发现了更多的胆固醇酯，并且总胆固醇与HDL的比率显著降低。CETP在高甘油三酯血症的背景下最活跃，因此，除了降低HDL，它还提供了通过HDL代谢降低甘油三酯的机制。或许出于这一原因，在通常不具有显著血浆CETP活性的小鼠中进行的研究显示，添加CETP转基因后，含apoB的脂蛋白减少，动脉粥样硬化减少。如前所述，CETP抑制剂似乎没有可归因于HDL升高的获益【N Engl J Med. 2017;377(13):1217–1227】。其他几种药物与血浆HDL升高有关。在这些情况下产生的HDL的抗动脉粥样硬化能力尚不清楚。在一些1型糖尿病患者中，通过使用口服雌激素、酒精摄入、苯妥英钠(地尔安定)、苯巴比妥和胰岛素治疗诱导HDL。内皮脂肪酶缺乏（Endothelial lipase deficiency）是由脂肪酶基因家族第三成员——内皮脂肪酶的缺陷引起的。如前所述，这种脂肪酶的功能丧失突变与HDL水平升高有关，但与冠心病风险降低无关。
甘油三酯和胆固醇水平升高可由VLDL和LDL升高、混合高脂血症或循环残余脂蛋白增加(异常β脂蛋白血症)引起。除非患者患有早发性血管疾病或掌跖黄色瘤（palmar xanthomas），否则诊断异常β脂蛋白血症的方法通常无价值。
混合性高脂血症是一种常见疾病，与血浆胆固醇伴甘油三酯水平升高以及冠心病易感性增加有关。脂蛋白分离显示LDL和VLDL增加。动力学分析已将这种模式主要与apoB脂蛋白的过度生产而非清除缺陷相关联。当发生于家族内时，称为家族性混合性高脂血症（familial combined hyperlipidemia）。这些人不一定有引起脂质异常的其他原因，其特征性地来自患有各种高脂血症的家庭，包括孤立甘油三酯增加或孤立低密度脂蛋白增加。此外，个体中异常脂蛋白模式(甘油三酯、胆固醇或两者都增加)可能随时间变化。apoB产生的调节涉及几个步骤(参见载脂蛋白B部分)，理解这一生理学解释了混合高脂血症与其他疾病之间的一些联系。返回肝脏的脂肪酸增加和胰岛素作用减弱会阻止新合成的apoB降解。因此，代谢综合征和2型糖尿病合并高脂血症并不奇怪。尽管已对这种疾病的遗传学进行了研究，但这种脂蛋白模式与胰岛素抵抗和肥胖综合征的共存是一个令人困惑的问题。因此，尽管已观察到一些与脂质代谢相关的基因发生改变，如LPL和apoCIII，但目前尚无可靠的遗传标记。
家族性β脂蛋白血症是一种罕见的脂蛋白代谢障碍，其特征为血浆中富含胆固醇的残余颗粒积聚导致中度至重度高甘油三酯血症和高胆固醇血症。早发性周围血管疾病和冠心病较为常见。原因是apoE基因突变导致apoE与脂蛋白受体结合缺陷。该疾病与apoE2亚型有关，在大多数情况下是作为常染色体隐性性状遗传的。由于该疾病的表型表达仅限于apoE2/E2表型患者的约5%，因此其他遗传或环境因素也必须起作用。高脂血症是由于肝脏摄取需要apoE与LDL受体LRP1和HSPG相互作用的残余脂蛋白清除缺陷所致(参见载脂蛋白E部分)。积聚的残留物通过LPL介导的甘油三酯水解失去了大部分甘油三酯，因此富含胆固醇。主要的残留颗粒称为β-VLDL，可通过凝胶电泳上的异常迁移或异常脂质含量来识别。异常β脂蛋白血症通常在成人中诊断，在20岁以下的人群中很少检测到。这种疾病在男性中比女性更常见。血浆甘油三酯和胆固醇水平通常在300-400mg/dL(3.4–45.2 mmol/L)之间。HDL浓度正常。超过一半的受试者出现黄瘤。掌侧黄色瘤（Palmar xanthomas）是掌侧皱襞中的平面黄色瘤(见图17F)，是这种疾病的病理特征。结节性或结节-丘疹性黄瘤(见图17E)也很常见，但对这种疾病的特异性较低。可能出现肌腱黄色瘤和黄斑瘤（xanthelasma）。FH外周血管疾病并不常见，而在伴有异常β脂蛋白血症的患者中，除发生早发性冠状动脉疾病外，还会发生早发性外周血管疾病。通常存在加剧异常β脂蛋白血症表型的共存代谢疾病，如肥胖、饮酒、糖尿病和甲状腺功能减退。除apoE2亚型的纯合性外，apoE基因中的一些突变已知会以常染色体显性方式导致异常β脂蛋白血症表型。该表型在无恶化因素时，年龄较小即表现。
肝脂肪酶缺乏是一种与血浆中肝素可释放性肝脂肪酶活性缺乏相关的罕见疾病。由于这种酶介导IDL向LDL转化的最后一步，并参与乳糜微粒残余物清除，其缺乏会导致类似于异常β脂蛋白血症的表型——即血浆胆固醇(250-1500mg/dL[6.5-38.9 mmol/L])和甘油三酯(395-8200mg/dL[4.5-92.7 mmol/L])升高。患者还会出现掌侧和结节-丘疹性黄色瘤、角膜弓过早出现和冠状动脉疾病早发。由于肝脂肪酶还介导HDL代谢，因此HDL水平未降低。肝脂肪酶缺乏的证明需要在体外测定肝素后血浆中的肝脂肪酶活性或进行DNA分析以鉴定突变。
肾病综合征几乎总是伴有高脂血症。总胆固醇、VLDL、LDL、总甘油三酯和血浆apoB均可能升高。肾病综合征会增加肝脏含apoB脂蛋白的生成，从而导致血浆LDL和/或VLDL升高。这可能是对低白蛋白血症和相关的肝脏蛋白分泌普遍增加的反应。
人类免疫缺陷病毒感染的治疗常导致高脂血症、脂肪营养不良和胰岛素抵抗。高甘油三酯血症是最常见的脂质异常，但也可发现LDL升高。最初认为这些影响是使用蛋白酶抑制剂所致，但逆转录酶抑制剂等其他药物也可导致血脂异常。代谢综合征并非所有药物都能一致诱发；较老的药物诸如利托那韦（ritonavir）更可能具有代谢副作用。该综合征的病因尚不清楚，但可能与肝脏产生更多apoB脂蛋白和甘油三酯有关。
需要几种药物治疗的移植患者，通常伴有高甘油三酯血症伴或不伴高胆固醇血症。糖皮质激素通常会升高甘油三酯，环孢霉素会升高胆固醇，雷帕霉素会同时升高胆固醇和甘油三酯。
甘油三酯伴胆固醇混合升高很常见。适当的评估通常要求临床医生确定高脂血症主要是遗传性疾病，还是继发于全身性疾病或药物治疗。药物治疗可能是最常见的原因。表4提供了诊断考虑事项的概述。就脂质紊乱而言，家族性混合性高脂血症需要家族成员的病史和空腹血脂检查。这种疾病很常见，并且与过早的血管疾病有关。在某些情况下，评估异常β脂蛋白血症(一种罕见疾病)是有用的。在其他情况下，经验性治疗是合理的(参见“其他高脂血症的联合治疗”部分)。
导致含apoB脂蛋白水平极低和胆固醇水平低的继发原因包括吸收不良、脓毒症、肝衰竭、恶病质综合征和营养不良。也有导致低胆固醇的遗传条件。
家族性低β脂蛋白血症定义为apoB和LDL水平低于第5百分位。低β脂蛋白血症与表型无关，可降低心血管疾病的风险。这种综合征的可能原因包括导致apoB截短的突变和推测导致LDL受体数量增加的PCSK9突变。多达2%的非洲裔美国人发生PCSK9功能丧失突变，但欧洲裔美国人罕见。其他患者也可能存在促血管生成素样蛋白3缺陷（angiopoietin-like protein 3）【N Engl J Med. 2010;363(23):2220–2227】。除促血管生成素样蛋白3缺陷所致患者外，低β脂蛋白血症患者的肝脂肪变性风险增加。
无β脂蛋白血症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由MTP缺陷(见载脂蛋白B部分)引起，导致血浆中实际上没有含载脂蛋白B的脂蛋白。无β脂蛋白血症的发病率不到百万分之一，其表型与纯合子低β脂蛋白血症相同，包括肠道对脂肪和脂溶性维生素的吸收不良，可导致与维生素E缺乏相关的神经系统疾病。这种疾病通常在婴儿期发现，因脂肪吸收不良与血浆胆固醇和甘油三酯水平显著下降有关。
Anderson病(或称乳糜微粒潴留综合征/ chylomicron retention syndrome)是一种罕见疾病，其表型类似于无β脂蛋白血症。患有Anderson病的受试者不能从肠中分泌乳糜微粒。SAR1B基因(原为SARA2)的突变与Anderson病有关。该基因编码SAR1B，这是一种在肠细胞中通过分泌途径转运乳糜微粒的重要蛋白质。
尽管普通人群中低HDL与更严重的冠状动脉疾病相关，但导致血浆HDL非常低的遗传性疾病具有可变且有时不确定的冠状动脉风险。部分原因可能是其中一些疾病的罕见性。因此，治疗这些疾病的方法通常不清楚。apoAI基因突变可减少HDL形成，导致血浆HDL水平降低。apoAI缺陷可由ApoAI基因的点突变或apoAI/CIII/AIV/AV基因位点的缺失或基因重排引起。ApoAI缺乏通常会导致血浆HDL低于10 mg/dL (0.26 mmol/L)。一些apoAI变体激活LCAT(见下一节)很差。通过显示apoAI大小改变的蛋白质分析或通过基因测序进行分子诊断。一些apoAI变体与淀粉样变性有关，但这些变体没有明确的特定临床作用。apoAI Milano变体(apoAIMilano)是由氨基酸173处的精氨酸被半胱氨酸取代而引起的。这将导致低血浆HDL水平，而不会导致早发冠心病。推测该HDL具有抗动脉粥样硬化作用，但在当代他汀类药物治疗的情况下，给予重组apoAIMilano似乎不会诱导急性冠状动脉综合征中的斑块消退【JAMA Cardiol. 2018 [Epub ahead of print]】。卵磷脂:胆固醇酰基转移酶（Lecithin: Cholesterol Acyltransferase）缺乏LCAT缺乏症由于胆固醇向胆固醇酯的缺陷转化而导致低HDL【Clin Biochem. 2015;48(7–8):472–475】。LCAT缺乏会导致青壮年出现显著的角膜弓/环表现(有时会导致明显的视力损害)、正常色素性贫血以及偶尔出现的肾衰竭。肾活检显示特征性泡沫细胞。在表型恰当的患者中，检测游离胆固醇与胆固醇酯的比率是诊断性的；正常情况下，游离胆固醇约占总量的30%，但在LCAT缺乏症中这一百分比增加到90%以上。还可以进行LCAT活性检测和测序。尽管HDL水平很低，但LCAT缺陷患者的冠心病风险并不显著，这可能反映其中许多患者的LDL水平也很低。一种罕见的LCAT缺陷变体，称为鱼眼病（fish-eye disease），也是由LCAT基因突变引起的。该表型的严重程度低于完全LCAT缺乏症。鱼眼疾病以低血浆HDL和角膜混浊为特征；不发生贫血和肾脏疾病。LCAT缺陷和鱼眼病之间的表型差异被归因于LCAT基因突变是否编码不能酯化HDL和含apoB脂蛋白(LCAT病)或仅HDL(鱼眼疾病)胆固醇的变体。ABCA1转运体对于肝脏和小肠完成成熟HDL的合成至关重要。该受体的一些突变与低α脂蛋白血症有关。因为遗传突变的数量很多，所以检测经常研究成纤维细胞将胆固醇“卸载”到apoAI以显示缺陷。Tangier病是ABCA1最明显的缺陷。这些患者最初来自Chesapeake湾的Tangier岛，因血浆HDL显著降低而致低胆固醇血症，同时伴LDL较低以及明显的橙色扁桃体体征。橙色扁桃腺可能是由网状内皮系统巨噬细胞的胆固醇逆向转运缺陷所致，颜色来自类胡萝卜素。伴有该综合征的心血管疾病风险不确定。
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