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肺癌是全球发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别占全部肿瘤的11.6%和18.4%。其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者约占85%，晚期患者既往5年生存率约为5%。 铂类化学疗法一直是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。但是，化学疗法的毒性和副作用会影响患者的身体健康和生活质量，而且治疗效果有限，在过去十年内没有很大的发展。尽管非小细胞肺癌的治疗随着相应突变患者靶向药物的发展而有所改善，但只有一小部分肿瘤存在这些突变，大多数肿瘤对靶向治疗会产生耐药性。 近两年，免疫检查点抑制剂无疑是最成功的肿瘤免疫疗法之一，已经改变了肺癌的治疗前景。在化疗时代，晚期肺癌患者五年生存率极低，仅5%左右。而已有数据显示，部分类型的肺癌患者采用免疫治疗，其五年生存率可高达31.9%，足足提高了6倍！这无疑给更多的患者带来了“免死金牌”。 但不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效，并且产生的中度至严重副作用高达30%，如何让更多的患者能够获益于免疫治疗，如何进一步提升免疫治疗的有效率是肿瘤学家们现在和未来积极探索的方向。 近两年来，众多肺癌前沿疗法不断涌现。在9月9日~13日期间，2022年欧洲肿瘤内科学会年会（2022ESMO）上公布了关于现货型肿瘤新抗原疫苗的最新进展。 晚期肺癌患者生存期翻倍！现货型肿瘤疫苗让患者活得更长久 在近日召开的2022年ESMO大会上公布了SLATE-KRAS与SLATE v1癌症疫苗项目在治疗晚期实体瘤患者的临床1/2期试验结果。这两个项目均为现货型、靶向共同肿瘤新抗原疫苗。该研究发现，此疗法与免疫检查点抑制剂联用，能够达到积极的治疗效果，并展现良好的安全性。  截图来源于Gritstone bio官网 SLATE项目是通过工程化的方式，递送肿瘤新抗原进入病患体内，以激发T细胞反应（特别是CD8+毒杀T细胞）来攻击肿瘤的一种癌症疫苗免疫疗法。这个项目下开发的SLATE v1能够产生像是KRAS、TP53、β-catenin、BRAF等蛋白中产生的多达20个共同肿瘤新抗原。而开发的SLATE-KRAS项目则专门靶向KRAS相关新抗原，包含在患者肿瘤中常见的G12C、G12D、G12V、Q61H驱动突变。 在临床1/2期临床试验中，选取38例带有特定KRAS突变的转移性实体瘤患者，分别进入SLATE v1（n=26）与SLATE-KRAS（n=12）队列，旨在检验SLATE v1与SLATE-KRAS在与PD-1免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）和CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab）组合使用的早期临床效果及安全性。 值得一提的是，81.6%（31/38）的患者为晚期非小细胞肺癌（n=18）或微卫星稳定型结直肠癌（n=13）。 临床试验显示，这两款疫苗展现出强有力的免疫原性，接受SLATE v1与SLATE-KRAS治疗的患者分别有31%与55%引发具KRAS特异性的CD8+ T细胞。 当以测量患者体内的循环肿瘤DNA（ctDNA）含量来检视治疗效果（分子缓解）时发现，在可进行测试的微卫星稳定型结直肠癌与非小细胞肺癌患者中，有39%（7/18）达成分子缓解（ctDNA含量下降）。 在18例非小细胞肺癌患者中，达成分子缓解与延长的总存活期相关。达成分子缓解的非小细胞肺癌患者的中位总生存期为9.6个月，而未达成分子缓解的为4.5个月。 此疗法的安全性和耐受性良好，大部分的治疗相关不良反应为1、2级，较轻微。 此项肿瘤疫苗的开发项目中，SLATE-KRAS所展现的早期疗效感到鼓舞，主要针对晚期、难治性癌症患者，是靶向多个KRAS突变的产品。有大约40%接受SLATE的患者达成分子缓解，而这与非小细胞肺癌患者中所观察到的延长总存活期相关联，显示了该癌症疫苗具有广泛的治疗潜力。 如何寻求个性化癌症疫苗治疗>> 目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的当属树突状细胞疫苗及个性化新抗原疫苗等，在德国、日本也有树突状细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。 NEO-PV-01疫苗“一箭三雕”连破肺癌、膀胱癌、黑色素瘤，显著延长生存期 Neon公司开发的NEO-PV-01是一种“量身定制”的个体化新抗原疫苗。在早期临床试验中延长了黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者的无进展生存期。这一结果，揭示了癌症疫苗这一创新免疫治疗模式的潜力。 该研究发表在2020年的《Cell》杂志上，研究展示了首个开发标签的肿瘤个性化新抗原疫苗NEO-PV-01与PD-1抗体联用治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或膀胱癌患者的 Ib 期临床试验结果。 这项试验针对不可切除或转移性黑色素瘤、吸烟相关的非小细胞肺癌和膀胱尿路上皮癌患者开放，并在美国 9 个主要的癌症中心招募受试者。 据了解，NEO-PV-01疫苗是根据每个患者独特的肿瘤基因突变点个性化定制的。其原理是，将NEO-PV-01输注到人体后，可以激活人体内的T细胞，产生抗肿瘤免疫反应，从而杀伤肿瘤细胞。 在疫苗生产期间，患者先接受 nivolumab 治疗12周；12 周以后，患者开始皮下注射 NEO-PV-01。在三个月内进行 5 次初次免疫和 2 次加强免疫接种，这构成了一个完整的 NEO-PV-01 治疗周期。 临床数据显示 9个临床中心共招募82例至少接受过一剂nivolumab 治疗的受试者，其中60例患者接受疫苗治疗，包括27例黑色素瘤，18例非小细胞肺癌，15 例膀胱癌。 截止到2019年8月，根据至少随访12个月的数据，研究人员分析到： 1.客观缓解率： 黑色素瘤：59％（39％~78％）； 非小细胞肺癌：39％（17％~64％）； 膀胱癌：27％（8％~55％） 2.中位无进展生存期： 黑色素瘤：23.5个月； 非小细胞肺癌：8.5个月； 膀胱癌：5.8个月 3. 1年内的总生存率： 黑色素瘤：96％（76％~99％）； 非小细胞肺癌：96％（76％~99％）； 膀胱癌：67％（38％~85％） 历史数据表明，nivolumab单药治疗，在黑色素瘤患者中达到的PFS为3~7个月，非小细胞肺癌患者为2~4个月，膀胱癌患者为2~3个月。试验结果表明，与nivolumab单药治疗的历史数据相比，组合疗法在这三种癌症患者中均显著延长了生存期。 肺癌疫苗PD-1-Vaxx联合阿替利珠单抗，可减少部分免疫耐药！ 用 PD-1/PD-L1 单抗治疗后产生的原发性或继发性耐药，一直是亟待解决的棘手问题。PD-1嵌合B细胞肽表位疫苗IMU-201 (PD1-Vaxx)，可诱导体内产生能阻断PD-1信号传导的多克隆抗体，从而具有类似免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用。并且诱导记忆T和记忆B细胞反应，减少肿瘤细胞的免疫逃逸和免疫抑制。 IMU-201试验选取单一疗法（I期）或联合阿替利珠单抗（Ib期）治疗有PD-L1表达，既往接受过ICIs治疗，并发生疾病进展的非小细胞肺癌患者作为研究对象。 在I期阶段， IMU-201 10 μg剂量组、50 μg剂量组和 100 μg剂量组各招募4 例患者，全部未观察到剂量限制性毒性。 在 10 μg剂量组中，完全缓解1例，疾病稳定1例。 在 50 μg剂量组中，疾病稳定4例。 在100 μg剂量组中，部分缓解1例，疾病稳定2例。 肺癌疫苗与PD-1抗体联合治疗，理论上可以克服部分免疫检查点抑制剂的临床耐药问题。此项研究I期结果显示了初步的安全性和疗效，目前将进入Ib期，旨在评估IMU-201与阿替利珠单抗联合使用的疗效，让我们拭目以待。 肿瘤新抗原是什么？肿瘤免疫治疗的新突破！ 刚才我们前文提到的临床研究中所制备的就是个性化新抗原疫苗。无癌家园小编这里就要科普一个爆款的免疫治疗新概念：Neoantigen（新抗原）。众所周知，癌细胞是从正常细胞癌变而来，本来就属于人体内的一份子，只是经不起“糖衣炮弹”的诱惑，腐化堕落了，会潜伏在人体内“伪装”成正常细胞，千方百计误导防御机制，如果成功躲过防御机制的追击，癌细胞就会在正常组织上扎根，经过漫长的发展时间后，最终形成癌症。 然而正常细胞要癌变，必须要积累足够多的致癌突变，由这些致癌突变制造产生的癌蛋白，为癌细胞所特有，而并不存在于正常细胞上。而肿瘤新抗原是由癌细胞基因突变产生的特异性抗原，在正常细胞中不表达，可激活CD4+T和CD8+T细胞产生免疫反应，抑制肿瘤生长；其免疫原性高、抗肿瘤免疫持续时间长、不易耐受；其靶点是肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA），只杀伤癌细胞，是一种个体化精准细胞免疫治疗。
图源《肿瘤新生抗原疫苗研究新进展》 设计肿瘤疫苗最关键的步骤是要找到正确的抗原。肿瘤抗原在传统上分为肿瘤相关抗原 (TAA) 和肿瘤特异性抗原 (TSA) 。肿瘤相关抗原是一类同时表达在肿瘤细胞和正常细胞表面的抗原。由于生长的需要，肿瘤细胞可能会在其表面过度表达某些抗原，这种表达水平的差异就会给患者一定的“治疗空间”。因此通过识别并攻击这类抗原也可以达到“多杀敌，少伤己”的效果。 而肿瘤特异性抗原顾名思义是正常细胞不存在的，肿瘤细胞特有的一些抗原，通过免疫应答可以精准地杀伤肿瘤微环境中的癌细胞而不会产生误伤正常细胞的副作用。因此，这类抗原应该是肿瘤免疫治疗最理想的靶点。 癌症疫苗是一种主动免疫疗法，是肿瘤免疫疗法领域的重要组成部分，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤 。癌症疫苗主要包括细胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA 疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、纳米疫苗等。 除了HPV疫苗是知名的预防性癌症疫苗外，Provenge（sipuleucel-T）是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法，自此开创了肿瘤免疫治疗的新时代。 新抗原疫苗最大优势：根据患者肿瘤组织突变抗原“量身定制” 个体化新抗原疫苗以基因测序为基础，针对每位患者不同突变位点的、包含多个位点的、个体化的“高级定制”疫苗。 与传统疫苗相比，个体化新抗原疫苗最大的优势是，传统疫苗受HLA（人类白细胞抗原）和抗原表达的双重限制，适用疫苗的患者受限；而个体化新抗原疫苗是针对每位患者肿瘤组织突变抗原“量身定制”的疫苗，即使仍受患者HLA限制性的一定影响，但能保证每位患者有其特定疫苗，最大限度纳入肿瘤患者。其能够激发自体免疫系统对肿瘤细胞进行攻击，能够让更多的患者通过个体化的治疗长期获益。 新生抗原癌症疫苗制备的4个基本步骤是获取肿瘤组织和正常细胞、推定新肿瘤抗原、确定新表位和制备疫苗。随着新生抗原筛选技术的日趋成熟，已经有多种新生抗原疫苗进入了临床试验阶段，在已经开展的个体化新生抗原疫苗临床试验中，涉及实体肿瘤的超过40种，包括黑色素瘤、脑胶质瘤、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌等。 除了采用癌症疫苗这种主动免疫治疗预防复发外，另外一种预防复发的方式是采用过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）这种被动免疫方式。它是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。 其实诸如此类预防复发的细胞免疫疗法还有很多类型，如NK细胞疗法、树突细胞疫苗、CTL疗法、复合免疫细胞疗法等。 NK细胞疗法 除了CAR-T疗法外，还有我们熟知的NK细胞（自然杀伤细胞），其在肿瘤免疫治疗方面大有可为。目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗；联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建CAR-NK细胞免疫疗法。 CTL（细胞毒性T淋巴细胞）疗法 对于广大的无法手术的晚期癌症患者，什么细胞疗法可以作为辅助治疗呢？ 近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL（cytotoxic T lymphocytes）技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。 MTCA-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非MHC限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增MHC限制性的CD8＋特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70％。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。
复合免疫细胞 此项技术同时将γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、杀伤性T细胞、树突状细胞和辅助性T细胞等6种细胞进行活性化，把1000万到2000万个的细胞增殖到20~50亿个,然后将其注入患者体内。将如此重要的免疫细胞同时进行培养，与单独治疗相比大大的提高了治疗的效果。 除部分白血病、恶性淋巴瘤以外，可用于多数癌症的治疗，在难以医治的癌症类型及中晚期癌症中有很好的效果。 此外，复合免疫细胞对于提高免疫力、强身健体也起到很大的帮助。 如何寻求CAR-T及TCR-T细胞治疗>> 而对于标准治疗失败的中晚期实体瘤患者，还可以考虑采用CAR-T疗法和TCR-T疗法进行治疗。 小编有话说 所以，当肿瘤患者确诊后，千万不要慌，寻找权威的肿瘤专家或医疗机构，详细了解自己的病情，对症治疗，不能偏信民间偏方，更不能相信保健品可以治疗癌症，正规的肿瘤医院，权威的肿瘤专家才是癌症患者最正确的选择！ |
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