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来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz） 作者：胡敬龙1，李孟芸1，李丹茜1， 李玲艳2，赵 寒2，马佩芬3 作者单位：1. 兰州大学第二临床医学院；2. 兰州大学护理学院；3. 兰州大学第二医院 引用本文：胡敬龙，李孟芸，李丹茜，等. 功能性水凝胶敷料促进糖尿病创面愈合研究进展[J]. 中国实用内科杂志, 2022, 42(8): 683-687. Keywords：chronic diabetic wound; hydrogel; wound dressing  糖尿病是临床上常见的疾病，据不完全统计，全世界范围内约有4.63亿糖尿病患者，其中，约6.3%的患者合并糖尿病足部溃疡等糖尿病创面病变，在我国糖尿病足部溃疡的发生率则更高[1-3]。糖尿病创面因受到持续高血糖和长期缺氧的刺激，易引起皮肤溃疡、组织坏死、创面感染等问题，其治疗十分复杂，且花费巨大，是世界范围内的难题，也是糖尿病患者非外伤性截肢的主要因素[4]。 目前糖尿病慢性创面治疗的方案主要包括积极控制血糖和定期换药，根据创面情况选用合适的伤口敷料对于促进糖尿病创面愈合至关重要。水凝胶敷料具备保湿、渗透、柔软及可吸收的特点，能够为伤口提供湿润的愈合环境，加强局部坏死组织的自溶清除，保证新生组织的营养供应，模拟原始愈合过程，被广泛应用于伤口治疗[5]。 目前已有多种水凝胶敷料产品应用于临床，如AQUACEL、TegaGel、Nu Gel等。但对于糖尿病慢性创面来说功能单一的普通水凝胶敷料不能满足需求，近年来多种新型多功能水凝胶敷料得到深入研究[6]。功能性水凝胶敷料是指除了具有水凝胶敷料原有的性质外，通过负载不同物质从而适应不同创面类型的一种新型水凝胶材料，主要包括抗菌水凝胶敷料、抗氧化水凝胶敷料及促血管化水凝胶敷料等，近年来逐渐成为创面修复领域的研究热点，在糖尿病慢性伤口的治疗方面也取得了一定突破[7]。 本文结合糖尿病创面迁延不愈的发病机制，对功能性水凝胶敷料的最新研究进展作一综述，以其为糖尿病伤口的治疗提供新的思路。 伤口愈合是皮肤损伤重建的基本阶段，是一个非常复杂而有规律的过程，正常伤口的愈合包括止血、炎症、增生和重塑四个重叠阶段[8-9]。 在损伤早期，伤口中渗出的血液及纤维蛋白原相互凝结形成血凝块，随后，中性粒细胞渗出和迁移，清除细胞外损伤及失活的基质，实现伤口首次清洁，巨噬细胞也可以产生和释放许多细胞激酶和生长因子，用于溶解碎片和刺激血管生成，恢复组织血管结构，为肉芽组织的生长奠定条件；增殖阶段主要表现为肉芽组织的形成、细胞外基质堆积；在组织重塑阶段，富血管的肉芽组织转变为血管稀疏的瘢痕，伤口愈合[10]。 对于糖尿病创面，由于高血糖的存在，伤口周围常伴随持续的炎症反应、氧化应激损伤、血管生成障碍以及极高的细菌感染风险等情况，导致糖尿病创面真皮及表皮细胞增殖受阻，皮肤再生障碍[11]。 此外，糖尿病为慢性疾病，由于患者缺乏对伤口的自我管理能力，增加了致病菌侵入伤口的可能性，导致伤口微环境遭到破坏，最终导致糖尿病创面迁延不愈，甚至面临着截肢的风险。 2.1 调节局部炎症反应 相较于正常创面的愈合，糖尿病慢性创面在愈合过程中存在着不同程度的炎症反应失调，其中M1到M2巨噬细胞的转换障碍是一个关键因素[12]。在正常伤口愈合过程中，起初伤口周围主要以促炎的M1巨噬细胞为主，发挥抗感染及清除坏死物质的作用，随着时间的推移，M1巨噬细胞逐渐被抗炎的M2巨噬细胞代替，以便帮助组织重塑及修复[13]。但在糖尿病伤口中，由于高血糖微环境刺激巨噬细胞分泌促炎性细胞因子等，促使M1巨噬细胞极化障碍并诱导慢性炎症持续存在，导致糖尿病伤口愈合延迟[14]。 针对于这一机制，Zhao等[15]将绿茶衍生物、3-丙烯酰胺基苯硼酸与丙烯酰胺进行共聚，获得了一种具有足够的机械性能、自愈能力和组织粘附性的智能水凝胶敷料（EACPA水凝胶），体外研究发现该水凝胶敷料能够通过促进M1表型向M2表型的转化来调节巨噬细胞的招募，且在糖尿病小鼠背部创面模型中发现EACPA水凝胶的愈合率远远高于未处理组（P<0.001）。卢毅飞等[16]制备的乳酸乳球菌温敏水凝胶在离体及在体实验中均能够通过原位产生投递乳酸，促使巨噬细胞从M1到M2型转变，加速糖尿病慢性创面的愈合（P<0.05）。Chen等[17]将脂肪间充质干细胞负载到正异丙基丙烯酰胺制备出一种热敏水凝胶材料，通过检测发现，实验组比对照组伤口局部促炎性的M1型巨噬细胞表达降低，M2型的表达升高，并且实验组有着更好的肉芽组织的形成及细胞外基质的分泌（P<0.01）。 2.2 降低细菌感染风险 糖尿病患者由于伤口长期不愈合，大大增加了细菌及真菌感染的风险，在高龄患者中更为常见，是导致老年糖尿病患者死亡的首要原因[18]。其中浅层感染主要以金黄色葡萄球菌为主，而深部感染则以铜绿假单胞菌为主的杆菌感染更为常见[19]。传统的外用及口服抗生素，往往需要患者多次用药，加重了身体负担，甚至导致多重耐药菌感染情况的发生[20]。 研究显示水凝胶材料多空的网状结构，能够控制抗生素的释放速率，产生持久的抗菌作用，部分水凝胶材料还可以根据周围微环境的变化实现对药物的释放，展现出优良的载药性能[21]。为了防止细菌耐药，人们更多地注意到无机金属及非金属材料的抗菌性能。谢间英等[22]对糖尿病足部溃疡的患者进行了一项随机对照研究，试验组使用银离子水凝胶敷料，对照组使用常规方法进行护理，结果显示应用银离子水凝胶敷料患者的伤口愈合率更高（P<0.05）。He等[23]在单一抗菌水凝胶敷料的基础上，利用纳米银、羧甲基壳聚糖及聚丙烯酸钠等物质制备出兼备抗菌及药物释放能力的双阶段水凝胶材料，敷料使用的早期主要由纳米银发挥其抗菌作用，预防创面的感染，而后期包裹在水凝胶材料的细胞因子逐步释放出来，两者相辅相成，更好的促进创面的愈合（P<0.01）。 除了一些金属材料有着媲美抗生素的能力外，一些无机非金属材料也有着良好的抗菌能力。Demirci等[24]将硼酸及硼酸钠分散至水凝胶材料中，制备出含硼的伤口创面敷料，将其应用于糖尿病大鼠损伤创面的修复中，表现出对细菌和真菌显著的抗菌性能。 2.3 促进新生血管形成 新生毛细血管对于创面的愈合起到至关重要的作用，不仅是由于血液的流动可以为新生组织带来更多的养分，还起到协助创面组织改造重塑的作用。在糖尿病创面中，由于高血糖、氧化应激损伤及炎症反应失衡等多种因素，导致多种与血管再生相关细胞因子（如VEGF）的产生受到抑制，糖尿病伤口延迟愈合。 林凯桑等[25]将大鼠源性的脂肪间充质干细胞负载到泊洛沙姆407中，制备出一种新型的温敏水凝胶材料，并通过免疫组织化学和微血管计数、创伤面积测量及VEGF的测量评估新生血管的情况，结果显示实验组相较于对照组有更多的新生毛细血管，且创面愈合的更快（P<0.05）。Thangavel等[26]将L-谷氨酸交联到壳聚糖水凝胶中，研究发现，相较于单一的壳聚糖水凝胶材料，L-谷氨酸-壳聚糖复合水凝胶材料处理过的糖尿病创面有着更高新生血管密度、更多的胶原沉积及更快的创面愈合（P<0.001）。 2.4 对抗氧化应激损伤 正常机体在遭受损伤刺激时，机体的氧化及抗氧系统之间发生失衡，引起各种氧化应激产物例如超氧阴离子、一氧化氮、羟自由基的产生。正常情况下，一定量自由基的产生有利于机体抵抗外部刺激因子对机体的损害[27]。但对于糖尿病患者，由于高血糖的存在，抗氧系统的表达受限，氧化应激产物持续增多，机体终末化糖基产物（AGEs）的生成增多，促使创面周围细胞功能障碍，导致糖尿病创面迁延不愈[28-29]。 目前，针对糖尿病难愈创面的抗氧化水凝胶敷料的研究仍处于探索阶段。Zhu等[30]将经过连续的缩聚反应的柠檬酸盐中引入能够促使血管再生及细胞迁移的SDF-1，制备出可以缓释SDF-1的热膨胀水凝胶材料，在发挥抗氧化作用的同时，加速创面肉芽组织的新生，促使创面快速愈合。李磊等[31]发现将具有还原作用的白藜芦醇作为模型药物引入聚乙二醇-壳聚糖水凝胶结构中，水凝胶能够促使白藜芦醇发挥更高的体外释放率以及更强的抗氧化用（P<0.05），这也提示水凝胶材料可以作为一种良好的抗氧化药物模型载体。 2.5 改善局部组织缺氧 氧气在伤口愈合过程中发挥着核心作用，在伤口愈合的早期，伤口局部组织的低氧环境是多种细胞因子分泌及血管生成的重要刺激因素，但在后续阶段，高氧或常氧往往发挥更为重要的作用，而对于糖尿病创面，损伤局部的氧分压往往低至5 mmHg，使得胶原蛋白以及血管生成等愈合的关键步骤不能正常进行，创面经久不愈[32]。临床上的氧气疗法，如高压氧，已用于此类创面的治疗，但因其费用昂贵，且难以操作及维护，甚至可能导致伤口局部高氧，引起表观遗传改变及细胞周期的停滞[33-34]。 近些年来，为了解决伤口周围局部缺氧的问题，Patil团队[35]将具有摄氧能力氟化甲基丙烯酰胺壳聚糖事先用医用级氧饱和制备出一种含氧水凝胶敷料，将其用于糖尿病小鼠背部创面，通过检测伤口的血管再生、胶原形成、愈合程度及伤口周围的含氧程度，结果显示含氧水凝胶敷料能够明显加快伤口的愈合（P<0.05）。Rehman等[36]利用氧化石墨烯采用紫外光交联的方法制备出GelMA水凝胶材料，在伤口愈合划痕实验中有明显的促进角质细胞迁移的能力和促进伤口愈合的潜力。 此外，Lee等[37]在明胶水凝胶体系中诱导生成微网络系统，以克服营养物质和氧气的三维扩散限制，从而诱导缺血、缺氧部位微血管的生成（P<0.05），对糖尿病创面具有潜在的应用价值。 2.6 其他 除了上述机制外，局部使用胰岛素也被证明对改善创面愈合有着很大的帮助。解华团队[38]发现胰岛素联合水凝胶敷料能够有效地促进糖尿病创面的愈合（P<0.05）。但由于胰岛素的半衰期短且容易在富含肽酶的伤口失活，尤其是在糖尿病伤口中，因此胰岛素局部给药仍然面临着很大的挑战[39]。有研究报道水凝胶可以作为胰岛素缓释的载体，从而延长其作用时间[40]。 此外，糖尿病创面迁延不愈还与患者周围神经病变及基质金属蛋白酶-9（MMP-9）过度表达密切相关，针对于此，李锐等[41]将神经营养因子加入到水凝胶材料当中，以达到控释的目的，将其注射到损伤的糖尿病大鼠坐骨神经周围，发现其能够明显改善神经功能障碍，同时促进髓鞘及轴突的再生（P<0.01）。Lan等[42]将针对于人MMP-9的siRNA负载到以甲基纤维素为基质的热敏水凝胶材料中，使得糖尿病大鼠创面MMP-9基因表达沉默，从而达到促进创面愈合的目的。 功能性水凝胶敷料不仅兼备原有水凝胶敷料的优点，还可以在糖尿病创面愈合的不同阶段，通过附加功能性成分从而达到事半功倍的效果。例如在糖尿病创面愈合的初期，易于感染的创面及炎症反应的失调对伤口的慢性化发展起着重要作用，因此该阶段则可以应用抗菌或抗炎水凝胶敷料来改善伤口愈合微环境[43-44]。 而在增殖阶段，由于糖尿病患者的糖代谢障碍使得创面局部代谢产物蓄积，抑制血管内皮细胞及成纤维细胞增殖，在此时期，除常规预防感染外，可在水凝胶敷料中添加相应的功能性组分，以达到加速血管新生及胶原沉积等目的，进一步促进创面愈合。在愈合的终末阶段，皮肤的再上皮化决定着创面物理屏障功能的恢复，在此阶段应用具有角质形成作用的水凝胶敷料则可能会有更好的愈合结局。 糖尿病慢性创面的产生是一个多因素、多环节的过程，不仅与伤口周围的微环境有关，还与患者的自我管理密切相关。水凝胶敷料的出现，不仅是医药高分子材料的一大创举，也给其在糖尿病伤口的应用提供了一个新的思路。目前，功能性水凝胶敷料在糖尿病慢性创面愈合方面已取得了一些进展，但该领域仍存在巨大的空缺。由于糖尿病创面的复杂性，功能性水凝胶敷料具有极其广泛的应用前景。 并且，不同患者对功能性水凝胶敷料的反应性也不尽相同，且个体化的研究仍旧处于空白阶段，相信未来随着医疗技术的发展以及对糖尿病创面的深入研究，水凝胶材料与网络技术的糅合将会变成现实，从而实现真正的个体化管理。 参考文献（略）
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